Microsoft Word - SK clean

Prepis

1 PRÍLOHA I SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU 1

2 1. NÁZOV LIEKU Pradaxa 75 mg tvrdé kapsuly 2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE Každá tvrdá kapsula obsahuje 75 mg dabigatranetexilátu (ako mesilát). Pomocné látky: Každá tvrdá kapsula obsahuje 2 mikrogramy žlti oranžovej (E110). Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť LIEKOVÁ FORMA Tvrdá kapsula Potlačená kapsula s bledo-modrou nepriehľadnou špičkou a krémovo sfarbeným nepriehľadným telom veľkosti 2 naplnená žltkastými guľôčkami. Špička kapsuly je označená symbolom spoločnosti Boehringer Ingelheim, telo kapsuly je označené R KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikácie Primárna prevencia žilových tromboembolických príhod u dospelých pacientov, ktorí podstúpili elektívnu totálnu chirurgickú náhradu bedrového kĺbu alebo totálnu chirurgickú náhradu kolena. 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania Prevencia žilového tromboembolizmu (VTE) u pacientov po elektívnej chirurgickej náhrade kolena: Odporúčaná dávka Pradaxy je 220 mg jedenkrát denne podaním 2 kapsúl po 110 mg. Liečba sa má začať perorálne 1-4 hodiny po skončení chirurgického zákroku jednou kapsulou a pokračuje sa 2 kapsulami jedenkrát denne celkovo 10 dní. Prevencia žilového tromboembolizmu (VTE) u pacientov po elektívnej chirurgickej náhrade bedrového kĺbu: Odporúčaná dávka Pradaxy je 220 mg jedenkrát denne podaním 2 kapsúl po 110 mg. Liečba sa má začať perorálne 1-4 hodiny po skončení chirurgického zákroku jednou kapsulou a pokračuje 2 kapsulami jedenkrát denne celkovo dní. Pri oboch chirurgických výkonoch, ak nie je zabezpečená hemostáza, sa má začiatok liečby oddialiť. Pokiaľ sa s liečbou nezačne v deň chirurgického zákroku, potom sa má liečba začať 2 kapsulami jedenkrát denne. Špeciálne skupiny pacientov: Poškodenie funkcie obličiek: Liečba Pradaxou u pacientov so závažným poškodením obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min)je kontraindikovaná (pozri časť 4.3). 2

3 U pacientov so stredne ťažkým poškodením obličiek (klírens kreatinínu ml/min) je obmedzená klinická skúsenosť. Títo pacienti sa majú liečiť s opatrnosťou. Odporúčaná dávka je 150 mg podaním 2 kapsúl po 75 mg jedenkrát denne (pozri časť 4.4 a 5.1). Liečba sa má začať perorálne 1-4 hodiny po skončení chirurgického zákroku náhrady kolena jednou kapsulou a pokračuje 2 kapsulami jedenkrát denne celkovo 10 dní. Liečba sa má začať perorálne 1-4 hodiny po skončení chirurgického zákroku náhrady bedrového kĺbu jednou kapsulou a pokračuje 2 kapsulami jedenkrát denne celkovo dní. Starší ľudia: U starších pacientov ( > 75 rokov) je obmedzená klinická skúsenosť. Títo pacienti sa majú liečiť s opatrnosťou. Odporúčaná dávka je 150 mg podaním 2 kapsúl po 75 mg jedenkrát denne (pozri časť 4.4 a 5.1). Liečba sa má začať perorálne 1-4 hodiny po skončení chirurgického zákroku náhrady kolena jednou kapsulou a pokračuje 2 kapsulami jedenkrát denne celkovo 10 dní. Liečba sa má začať perorálne 1-4 hodiny po skončení chirurgického zákroku bedrového kĺbu jednou kapsulou a pokračuje 2 kapsulami jedenkrát denne celkovo dní. Poškodenie funkcie pečene: Pacienti so zvýšenými pečeňovými enzýmami >2-násobok hornej hranice normy (ULN) boli vylúčení z klinických štúdií. Preto sa použitie Pradaxy v tejto populácii neodporúča (pozri časť 4.4 a 5.2). Súčasťou štandardných predoperačných vyšetrení má byť stanovenie ALT (pozri časť 4.4). Hmotnosť: Existuje veľmi obmedzená klinická skúsenosť pri odporúčanom dávkovaní u pacientov s telesnou hmotnosťou < 50 kg alebo > 110 kg. Podľa dostupných klinických a kinetických údajov úprava dávky nie je potrebná (pozri časť 5.2), ale odporúča sa dôsledné klinické sledovanie (pozri časť 4.4). Pacienti po chirurgickom zákroku so zvýšeným rizikom krvácania: Pacienti s rizikom krvácania alebo pacienti s rizikom preexpozície, najmä pacienti so stredne ťažkým poškodením obličiek (klírens kreatinínu ml/min) majú byť liečení s opatrnosťou (pozri časť 4.4 a 5.1). Deti a mladiství Nie sú žiadne skúsenosti s použitím u detí a mladistvých. Pradaxa sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti. Súčasné podávanie Pradaxy s Amiodaronom Dávkovanie sa má znížiť na 150 mg Pradaxy denne u pacientov, ktorí užívajú súčasne dabigatranetexilát a amiodaron (pozri časť 4.5). Prechod z liečby Pradaxou na liečbu parenterálnymi antikoagulanciami: Odporúča sa počkať 24 hodín po poslednej dávke pred prechodom z liečby Pradaxou na liečbu parenterálnymi antikoagulanciami (pozri časť 4.5). 3

4 Prechod z liečby parenterálnymi antikoagulanciami na liečbu Pradaxou: Nie sú dostupné žiadne údaje, preto sa neodporúča začať s podávaním Pradaxy pred podaním nasledujúcej plánovanej dávky parenterálnych antikoagulancií (pozri časť 4.5). Pradaxa sa má prehltnúť vcelku, zapiť vodou, s jedlom alebo bez jedla. 4.3 Kontraindikácie Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok Pacienti s ťažkým poškodením funkcie obličiek (CrCl < 30 ml/min) Aktívne klinicky signifikantné krvácanie Orgánové lézie s rizikom krvácania Spontánna alebo farmakologická porucha hemostázy Poškodenie pečene alebo ochorenia pečene s očakávaným vplyvom na prežitie Súčasná liečba s chinidínom (pozri časť 4.5) 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní Poškodenie funkcie pečene: Pacienti so zvýšenými pečeňovými enzýmami > 2 ULN boli vylúčení z kontrolovaných klinických štúdií. Preto sa použitie Pradaxy v tejto populácii neodporúča. Súčasťou štandardných predoperačných vyšetrení má byť stanovenie ALT. Riziko hemorágie: Počas liečby sa odporúča dôsledné klinické sledovanie (pátranie po príznakoch krvácania alebo anémie), najmä pri nasledovných situáciách, ktoré môžu zvyšovať riziko krvácania: ochorenia spojené so zvýšeným rizikom krvácania, ako sú vrodené alebo získané poruchy zrážanlivosti, trombocytopénia alebo funkčné poruchy trombocytov, aktívne gastrointestinálne ulcerózne ochorenia, recentná biopsia alebo veľká trauma, recentné intrakraniálne alebo mozgové krvácanie, spinálna alebo očná chirurgia, bakteriálna endokarditída. Pacienti so stredne ťažkým poškodením obličiek majú zvýšenú expozíciu na dabigatran. Existujú obmedzené údaje u pacientov < 50 kg a starších pacientov (pozri časť 4.2 a 5.2). V týchto situáciach sa má Pradaxa počas celej liečby užívať s opatrnosťou a s dôsledným klinickým sledovaním (pátrajte po príznakoch krvácania alebo anémie) (pozri časť 4.2). Ak sa vyskytne závažné krvácanie, liečba sa musí prerušiť a treba zistiť príčinu krvácania (pozri časť 4.9). Látky, ktoré môžu zvyšovať riziko krvácania, sa nemajú podávať súčasne alebo sa majú podávať s Pradaxou opatrne (pozri časť 4.5). Pacienti s vysokým rizikom mortality a s vnútornými rizikovými faktormi na tromboembolické príhody: Existujú obmedzené údaje o účinnosti a bezpečnosti pre dabigatran u týchto pacientov, preto sa majú liečiť s opatrnosťou. Spinálna anestézia/epidurálna anestézia/lumbálna punkcia: 4

5 Pacienti podstupujúci veľké ortopedické operácie, u ktorých epidurálne alebo spinálne hematómy môžu viesť k dlhodobému alebo trvalému ochrnutiu, nemôžu byť vylúčení zo súbežného použitia dabigatranu a spinálnej/epidurálnej anestéze alebo spinálnej punkcie. Riziko týchto zriedkavých príhod môže byť vyššie pri postoperačnom vnútornom zavedení epidurálneho katétra alebo pri súbežnom použití ďalších liekov ovplyvňujúcich hemostázu. Preto sa použitie Pradaxy neodporúča u pacientov, ktorí sa podrobujú anestéze s postoperačným zavedením epidurálneho katétra. Podanie prvej dávky Pradaxy má byť minimálne dve hodiny po odstránení katétra. Títo pacienti vyžadujú časté pozorovanie na neurologické znaky a príznaky. Operácia fraktúry bedrového kĺbu: Nie sú dostupné údaje o použití Pradaxy u pacientov, ktorí sa podrobujú operácii fraktúry bedrového kĺbu. Farbivá: Pradaxa tvrdé kapsuly obsahujú ako farbivo žlť oranžovú (E110), ktorá može spôsobiť alergické reakcie. 4.5 Liekové a iné interakcie Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých. Antikoagulanciá a antiagreganciá: Nasledovná liečba sa neodporúča súčasne s Pradaxou: nefrakcionované heparíny a deriváty heparínu, nízkomolekulárne heparíny (LMWH), fondaparinux, desirudin, trombolytiká, antagonisti receptorov GPIIb/IIIa, klopidogrel, tiklopidín, dextrán, sulfinpyrazón a antagonisti vitamínu K. Treba uviesť, že nefrakcionovaný heparín možno podať v dávkach potrebných na udržanie priechodnosti centrálneho venózneho katétra alebo artériového katétra (pozri časť 4.2 a 4.4). Interakcie súvisiace s dabigatranetexilátom a metabolickým profilom dabigatranu: a dabigatran sa nemetabolizujú cez systém cytochrómu P450 a nemajú in vitro účinok na enzýmy cytochrómu P450 u ľudí. Preto sa v súvislosti s dabigatranom neočakávajú interakcie s inými liekmi. NSAID: Pri súčasnom podávaní Pradaxy s diklofenakom sa plazmatická expozícia oboch liekov nezmenila, čo poukazuje na absenciu farmakokinetickej interakcie medzi dabigatranetexilátom a diklofenakom. Vzhľadom na riziko krvácania najmä pri NSAID s eliminačným polčasom > 12 hodín sa odporúča dôsledné sledovanie príznakov krvácania (pozri časť 4.4). Interakcie s transportérmi: Amiodaron: Amiodaron je inhibítorom efluxného transportéra glykoproteínu P a dabigatranetexilát je substrát tohto transportéra. Pri súčasnom podávaní Pradaxy s amiodaronom neboli rozsah a rýchlosť vstrebávania amiodaronu a jeho aktívneho metabolitu DEA esenciálne zmenené. AUC a C max dabigatranu sa zvýšili o asi 60%, resp. 50%. Mechanizmus interakcie nebol úpne objasnený. Z hľadiska dlhého polčasu amiodaronu môže existovať potenciál pre liekovú interakciu aj týždne po vysadení amiodaronu. 5

6 Dávkovanie Pradaxy sa má znížiť na 150 mg denne u pacientov, ktorí sú súčasne liečení dabigatranetexilátom a amiodaronom (pozri časť 4.2). Inhibítory glykoproteínu P: Opatrnosť treba pri silných inhibítoroch glykoproteínu P, ako sú verapamil, klaritromycín a iné. Inhibítor glykoproteínu P, chinidín je kontraindikovaný (pozri časť 4.3). Induktory glykoproteínu P: Silné induktory glykoproteínu P, ako sú rifampicín alebo ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) môžu znížiť systémovú expozíciu dabigatranu. Pri súčasnom podávaní týchto liekov sa odporúča opatrnosť. Digoxín: V štúdii vykonanej na 24 zdravých osobách pri súčasnom podávaní Pradaxy s digoxínom sa nepozorovali zmeny na digoxíne a žiadne klinicky významné zmeny vplyvu na dabigatran. Žalúdočné ph: Pantoprazol: Pri súčasnom podávaní Pradaxy s pantoprazolom sa pozoroval pokles plochy dabigatranu pod plazmatickú koncentráciu krivka času približne o 30%. Pantoprazol a iné inhibítory protónovej pumpy sa podávali s Pradaxou v klinických štúdiách a nepozorovali sa žiadne vplyvy na krvácanie alebo účinnosť. Ranitidín: Súčasné podávanie ranitidínu spolu s Pradaxou nemalo klinicky významný účinok na rozsah absorpcie dabigatranu. 4.6 Gravidita a laktácia Gravidita: Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití Pradaxy u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Ženy v reprodukčnom veku sa majú vyhnúť gravidite počas liečby dabigatranetexilátom. Pradaxa sa má podávať počas gravidity, len ak je to naozaj nevyhnutné. Laktácia: Neexistujú klinické údaje týkajúce sa vplyvu dabigatranu na deti počas laktácie. Počas liečby Pradaxou sa má laktácia prerušiť. 4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. 4.8 Nežiaduce účinky V 4 aktívne kontrolovaných VTE prevenčných štúdiách sa liečilo spolu pacientov aspoň jednou dávkou lieku. Z nich bolo liečených 150 mg alebo 220 mg Pradaxy denne, kým 389 pacientov dostávalo dávky nižšie ako 150 mg denne a 1168 pacientov dostávalo dávky vyššie ako 220 mg denne. Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky sú krvácania vyskytujúce sa celkovo u približne 14 % pacientov: frekvencia veľkých krvácaní (vrátane krvácaní z rany) je nižšia ako 2 %. 6

7 Tabuľka 1 ukazuje počet (%) pacientov, u ktorých sa vyskytli príhody krvácania počas liečebnej periódy pri VTE prevencii v dvoch pilotných klinických štúdiách vo vzťahu k dávke. Tabuľka 1: Príhody krvácania rozdelené na veľké a všetky krvácania v pilotnej štúdii bedrového a kolenného kĺbu 150 mg N (%) 220mg N (%) Enoxaparín N (%) Liečení 1866 (100,0) 1825 (100,0) 1848 (100,0) Veľké krvácanie 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5) Ostatné krvácanie 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4) V tabuľke 2 sa uvádzajú nežiaduce reakcie klasifikované podľa SOC a podľa konvencie o frekvencii výskytu: veľmi časté ( 1/10); časté ( 1/100, <1/10); menej časté ( 1/1 000, <1/100); zriedkavé ( 1/10 000, <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000). SOC / Preferovaný termín 150 mg N (%) 220 mg N (%) Enoxaparín N (%) Počet liečených pacientov 2737 (100) 2682 (100) 3108 (100) Ochorenia krvi a lymfatického systému časté Anémia 110 (4,0) 117 (4,4) 141 (4,5) menej časté Trombocytopénia 5 (0,2) 2 (0,1) 5 (0,2) Cievne poruchy časté Hematómy 38 (1,4) 37 (1,4) 55 (1,8) Traumatický hematóm 37 (1,4) 41 (1,5) 51 (1,6) Krvácanie z rán 35 (1,3) 28 (1,0) 31 (1,0) menej časté Hemorágia 5 (0,2) 18 (0,7) 21 (0,7) Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína menej časté Epistaxa 19 (0,7) 15 (0,6) 13 (0,4) Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu časté Gastrointestinálne krvácanie 33 (1,2) 17 (0,6) 20 (0,6) menej časté Rektálne krvácanie 12 (0,4) 15 (0,6) 5 (0,2) Hemoroidálne krvácanie 4 (0,2) 8 (0,3) 2 (0,1) Ochorenia pečene a žlčových ciest menej časté Vzostup alanínaminotransferázy Vzostup aspartátaminotransferázy Abnormálna funkcia pečene/abnormálne pečeňové funkčné testy Vzostup pečeňových enzýmov 18 (0,7) 7 (0,3) 28 (0,9) 9 (0,3) 5 (0,2) 15 (0,5) 6 (0,2) 10 (0,4) 7 (0,2) 4 (0,2) 5 (0,2) 11 (0,4) 7

8 SOC/Preferovaný termín 150 mg N (%) 220 mg N (%) Enoxaparín N (%) Hyperbilirubinémia 4 (0,1) 3 (0,1) 4 (0,1) Vzostup transamináz 0 (0,0) 2 (0,1) 1 (0,0) Poruchy kože a podkožného tkaniva časté Kožné hemorágie 45 (1,6) 57 (2,1) 61 (2,0) Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva menej časté Hemartróza 9 (0,3) 7 (0,3) 17 (0,6) Poruchy obličiek a močovej sústavy časté Hematúria 38 (1,4) 33 (1,4) 25 (0,8) Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania menej časté Krvácanie z miesta 21 (0,8) 19 (0,7) 27 (0,9) vpichu Krvavý výtok 2 (0,1) 6 (0,2) 6 (0,2) Krvácanie z miesta zavedenia katétra 2 (0,1) 1 (0,0) 7 (0,2) Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia časté Pokles hemoglobínu 45 (1,6) 35 (1,3) 74 (2,4) menej časté Pokles hematokritu 0 (0,0) 6 (0,2) 4 (0,1) Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu časté Sekrécia z rany 130 (4,8) 130 (4,9) 93 (3,0) Pooperačná anémia 99 (3,6) 87 (3,2) 120 (3,7) Poprocedurálny 66 (2,4) 45 (1,7) 78 (2,5) hematóm Poprocedurálne 37 (1,4) 54 (2,0) 56 (1,8) krvácanie Poprocedurálny výtok 31 (1,1) 34 (1,3) 31 (1,0) Chirurgické a liečebné postupy menej časté Poprocedurálna drenáž 11 (0,4) 13 (0,5) 16 (0,5) Drenáž rany 1 (0,0) 4 (0,2) 2 (0,1) Mimo hlásených ALT nálezov sa v štúdiách fázy 3 hodnotili nasledovné laboratórne chemické údaje, ako je uvedené v tabuľke 3. Tabuľka 3: Nálezy ALT podľa laboratórnej biochémie Celkové hodnoty alanínaminotransferázy zvýšené 3 x ULN 150 mg N (%) 68 (2,5) 220 mg N (%) 58 (2,2) Enoxaparín N (%) 95 (3,5) 8

9 4.9 Predávkovanie Pre dabigatran neexistuje žiadne antidotum. Dávky dabigatranetexilátu mimo odporúčaných vystavujú pacienta zvýšenému riziku krvácania. V prípade hemoragických komplikácií sa musí liečba prerušiť a zistiť zdroj krvácania. Keďže dabigatran sa vylučuje predominantne renálnou cestou, musí sa udržovať adekvátna diuréza. Má sa zvážiť začatie príslušnej liečby, napr. chirurgická hemostáza alebo transfúzia čerstvej mrazenej plazmy. Dabigatran môže byť dialyzovaný; nie sú žiadne klinické skúsenosti z klinických štúdií, ktoré by demonštrovali prínos tohto prístupu. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: priame inhibítory trombínu, ATC kód: B01AE07 je nízkomolekulárna prodrug látka, ktorá neprejavuje žiadnu farmakologickú aktivitu. Po perorálnom podaní sa dabigatranetexilát rýchlo absorbuje a konvertuje na dabigatran esterázou katalyzovanou hydrolýzou v plazme a v pečeni. Dabigatran je silný kompetitívne reverzibilný priamy inhibítor trombínu a je hlavnou aktívnou látkou v plazme. Keďže trombín (serínová proteáza) umožňuje konverziu fibrinogénu na fibrín počas koagulačnej kaskády, jeho inhibícia zabraňuje tvorbe trombu. Dabigatran tiež inhibuje voľný trombín, trombín viazaný na fibrín a trombínom indukovanú agregáciu trombocytov. In-vivo a ex-vivo štúdie na zvieratách dokázali antitrombotickú účinnosť a antikoagulačnú aktivitu dabigatranu po intravenóznom podaní a dabigatranetexilátu po perorálnom podaní na rôznych zvieracích modeloch trombózy. Existuje jasná korelácia medzi plazmatickou koncentráciou dabigatranu a stupňom antikoagulačného efektu vychádzajúca z II. fázy štúdií. Rovnovážny stav (po 3 dni) vrcholových plazmatických koncentrácií dabigatranu meraných 2-4 hodiny po podaní 220 mg dabigatranetexilátu sa predpokladajú okolo 270 ng/ml s očakávaným rozsahom ng/ml. AUC koncentrácia dabigatranu meraná na konci dávkovacieho intervalu (24 hodín po poslednej dávke 220 mg dabigatranu) sa predpokladá okolo 40 ng/ml, s očakávaným rozsahom ng/ml. Etnický pôvod: Viac ako 99% údajov o bezpečnosti a účinnosti sa získalo sledovaním u belochov. Klinické štúdie v profylaxii žilového tromboembolizmu (VTE) po operácii náhrad veľkých kĺbov: V 2 veľkých randomizovaných paralelných dvojito slepých štúdiach stanovujúcich dávku dostávali pacienti, ktorí podstúpili elektívnu veľkú ortopedickú operáciu (jeden s operačnou náhradou kolena, jeden s operačnou náhradou bedrového kĺbu) Pradaxu 75 mg alebo 110 mg do 1-4 hodín po operácii s následnou dennou dávkou 150 alebo 220 mg pri zaistenej hemostáze alebo enoxaparín 40 mg v deň pred operáciou a následne denne. V štúdii RE-MODEL (náhrada kolena) trvala liečba 6-10 dní a v štúdii RE-NOVATE (náhrada bedrového kĺbu) trvala dní. Celkovo bolo liečených 2076 pacientov (koleno) a 3494 pacientov (bedrový kĺb). Kompozit celkového VTE (vrátane pľúcnej embólie, proximálnej a distálnej hlbokej žilovej trombózy, 9

10 či už symptomatickej alebo asymptomatickej, detekovanej rutinnou flebografiou) a celkovej mortality tvoril primárny koncový ukazovateľ oboch štúdii. Kompozit veľkého VTE (vrátane pľúcej embólie a proximálnej hlbokej žilovej trombózy, či už symptomatickej alebo asymptomatickej, detekovanej rutinnou flebografiou) a mortality súvisiacej s VTE tvoril sekundárny koncový ukazovateľ a považuje sa za klinicky relevantnejší. Výsledky oboch štúdii dokázali, že antitrombotický efekt Pradaxy 220 mg a 150 mg bol štatisticky noninferiórny oproti enoxaparínu na celkovú mortalitu zo všetkých príčín a celkovú mortalitu spôsobenú VTE. Bodový odhad incidencie veľkého VTE a mortality spôsobenej VTE bol pri dávke 150 mg mierne zhoršený v porovnaní s enoxaparínom (tabuľka 4). Lepšie výsleky sa pozorovali pri dávke 220 mg, pri ktorej bol bodový odhad veľkého VTE mierne zlepšený ako pri enoxaparíne (tabuľka 4). Klinické štúdie sa robili na populácii pacientov s priemerným vekom > 65 rokov. V tretej fáze klinických štúdii sa nezistili rozdiely v dátach o účinnosti a bezpečnosti medzi mužmi a ženami. V študovanej populácii pacientov v štúdiách RE-MODEL a RE-NOVATE (5539 liečených pacientov) 51 % malo sprievodnú hypertenziu, 9 % sprievodný diabetes, 9 % sprievodnú ischemickú chorobu srdca a 20 % malo anamnézu venóznej insuficiencie. Žiadna z týchto chorôb nemala vplyv na účinky dabigatranu na prevenciu VTE alebo výskyt krvácania. Údaje pre koncový ukazovateľ veľkého VTE a mortalitu súvisiacu s VTE boli homogénne z hľadiska primárneho koncového ukazovateľa účinnosti a sú zobrazené v tabuľke 4. Údaje pre koncový ukazovateľ celkového VTE a všetky príčiny mortality sú zobrazené v tabuľke 5. Údaje na posudzovanie veľkého krvácania sú zobrazené v tabuľke 6 nižšie. Tabuľka 4: Štúdia Analýza veľkého VTE a mortality súvisiacej s VTE počas obdobia liečby v ortopedických chirurgických štúdiách RE-MODEL a RE-NOVATE 220 mg 150 mg Enoxaparín 40 mg RE-NOVATE (bedrový kĺb) N Incidencia (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9) Pomer rizika oproti enoxaparínu 0,78 1,09 95% CI 0,48, 1,27 0,70, 1,70 RE-MODEL (koleno) N Incidencia (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5) Pomer rizika oproti enoxaparínu 0,73 1,08 95% CI 0,36, 1,47 0,58, 2,01 Tabuľka 5: Analýza celkového VTE a všetkých príčin mortality počas liečby v ortopedických chirurgických štúdiách RE-NOVATE a RE-MODEL Štúdia 220 mg 150 mg Enoxaparín 40 mg RE-NOVATE (bedrový kĺb) N

11 Incidencia (%) 53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7) Pomer rizika oproti enoxaparínu 0,9 1,28 95% CI (0,63, 1,29) (0,93, 1,78) RE-MODEL (koleno) N Incidencia (%) 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7) Pomer rizika oproti Enoxaparínu 0,97 1,07 95% CI (0,82, 1,13) (0,92, 1,25) Tabuľka 6: Veľké príhody krvácania podľa liečby v individuálnych RE-MODEL a RE-NOVATE štúdiach Štúdia 220 mg 150 mg Enoxaparín 40 mg RE-NOVATE (bedrový kĺb) Liečení pacienti N Počet MBE N(%) 23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,8) RE-MODEL (koleno) Liečení pacienti N Počet MBE N(%) 10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3) 5.2 Farmakokinetické vlastnosti sa po perorálnom podaní rýchlo a kompletne konvertuje na dabigatran, ktorý je aktívny v plazme. Štiepenie prodrug dabigatranetexilátu hydrolýzou katalyzovanou esterázou na aktívny dabigatran je predominantnou metabolickou reakciou. Absolútna biologická dostupnosť dabigatranu po perorálnom podaní Pradaxy bola približne 6,5 %. Farmakokinetický profil dabigatranu v plazme po perorálnom podaní Pradaxy u zdravých dobrovoľníkov je charakterizovaný rýchlym vzostupom plazmatických koncentrácií s C max dosiahnutým medzi 0,5 a 2,0 hodinami po podaní. Absorpcia: Štúdia hodnotiaca pooperačnú absorpciu dabigatranetexilátu 1-3 hodiny po operácii demonštrovala relatívne pomalú absorpciu v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi znázornenú plochým profilom plazmatickej koncentrácie-čas bez vysokých vrcholov plazmatických koncentrácií. Vrchol plazmatických koncentrácií sa dosiahol 6 hodín po podaní v pooperačnom období vzhľadom na spolupôsobiace faktory ako sú anestézia, gastrointestinálna paréza a vplyvy operácie nezávisle od perorálnej liekovej formy. Ďalšia štúdia demonštrovala, že pomalá a oneskorená absorpcia je obvykle prítomná len v deň operácie. V nasledujúcich dňoch je absorpcia dabigatranu rýchla, s vrcholmi plazmatických koncentrácií dosiahnutými 2 hodiny po podaní lieku. Potrava neovplyvňuje biologickú dostupnosť dabigatranetexilátu, ale oneskoruje čas dosiahnutia vrcholov plazmatických koncentrácií o 2 hodiny. Distribúcia: Pozorovali sa nízke koncentrácie (34-35 %) nezávisle viazaného dabigatranu na ľudské plazmatické bielkoviny. Distribučný objem dabigatranu l presiahol objem celkovej telesnej vody, čo poukazuje na strednú tkanivovú distribúciu dabigatranu. C max a plocha pod krivkou plazmatická koncentrácia-čas boli dávkovo proporcionálne. Plazmatické koncentrácie dabigatranu vykazujú bioexponenciálny pokles s priemerným terminálnym polčasom hodín u zdravých dobrovoľníkov a hodín u pacientov podstupujúcich veľký ortopedický chirurgický zákrok. Polčas bol nezávislý od dávky. 11

12 Metabolizmus a eliminácia: Metabolizmus a vylučovanie dabigatranu sa sledovali po podaní jednorázovej intravenóznej dávky radioaktívne značeného dabigatranu zdravým mužom. Po intravenóznej dávke sa rádioaktívne značený dabigatran vylučoval primárne močom (85 %). Fekálne vylučovanie zodpovedalo 6 % podanej dávky. Eliminácia celkovej rádioaktivity bola 168 hodín po podaní v rozsahu % podanej dávky. Dabigatran podlieha konjugácii, čím vznikajú farmakologicky aktívne acylglukuronidy. Existujú štyri polohové izoméry, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O -acylglukuronid, z ktorých každý predstavuje menej ako 10 % celkového dabigatranu v plazme. Stopy iných metabolitov boli detekovateľné len vysoko senzitívnymi analytickými metódami. Dabigatran sa vylučuje primárne v nezmenenej podobe močom rýchlosťou pribižne 100 ml/min, čo zodpovedá rýchlosti glomerulárnej filtrácie. Špeciálne populácie: Obličková nedostatočnosť: Expozícia (AUC) dabigatranu po perorálnom podaní Pradaxy je približne 2,7-krát vyššia u dobrovoľníkov so stredne ťažkou obličkovou nedostatočnosťou (CrCl medzi ml/min) ako u osôb bez obličkovej nedostatočnosti. U malého počtu dobrovoľníkov s ťažkou obličkovou nedostatočnosťou (CrCl medzi ml/min) bola expozícia (AUC) dabigatranu približne 6-krát vyššia a polčas približne 2-krát dlhší ako v populácii bez obličkovej nedostatočnosti (pozri časti 4.2, 4.3 a 4.4). Starší pacienti: Špecifické farmakokinetické štúdie u starších osôb dokázali 40 až 60 % vzostup AUC a viac než 25 % vzostup C max v porovnaní s mladými osobami. Populačné farmakokinetické štúdie hodnotili farmakokinetiku dabigatranu po opakovaných dávkach u pacientov (do 88 rokov). Pozorovaný vzostup expozície dabigatranu koreloval s redukciou klírensu kreatinínu úmernou veku (pozri časť 4.2 a 4.4). Pečeňová nedostatočnosť: Nezistila sa žiadna zmena expozície dabigatranu u 12 osôb zo stredne ťažkou pečeňovou nedostatočnosťou (Child Pugh B) v porovnaní s 12 kontrolnými osobami (pozri časti 4.2 a 4.4). Telesná hmotnosť: Populačné farmakokinetické štúdie hodnotili farmakokinetiku dabigatranu u pacientov s telesnou hmotnosťou 48 až 120 kg. Telesná hmotnosť mala malý vplyv na plazmatický klírens dabigatranu čo sa prejavilo vyššou expozíciou u pacientov s nízkou telesnou hmotnosťou (pozri časť 4.2 a 4.4 ). Pohlavie: Expozícia pacientok liečivu je asi 40 až 50 % vyššia ako u pacientov mužského pohlavia a úprava dávky sa neodporúča. Etnický pôvod: Farmakokinetika dabigatranu sa skúmala na belochoch a Japoncoch po jednorazovej a viacnásobnej dávke. Etnický pôvod neovplyvňuje farmakokinetiku dabigatranu v klinicky relevantnej miere. Nie sú dostupné farmakokinetické údaje u černochov. Farmakokinetické interakcie: In vitro interakčné štúdie nepreukázali žiadnu inhibíciu alebo indukciu hlavných izoenzýmov cytochrómu P450. Potvrdilo sa to v in vivo štúdiách na zdravých dobrovoľníkoch, u ktorých sa nepreukázala žiadna interakcia medzi touto liečbou a nasledovnými liekmi: atorvastatín (CYP3A4), 12

13 digoxín (interakcia s transportérom glykoproteínu P) a diklofenak (CYP2C9). Expozícia dabigatranu u zdravých osôb sa zvýšila o 60 % pri podávaní amiodaronu. 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Účinky, ktoré sa pozorovali v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní, boli spôsobené vystupňovaným farmakodynamickým účinkom dabigatranu. Vplyv na ženskú fertilitu sa pozoroval vo forme redukcie implantácii a vzostupu preimplantačných strát pri dávke 70 mg/kg (5-násobok plazmatickej expozičnej hladiny u pacientov). Pri dávkach, ktoré boli toxické pre matky (5 až 10-násobok plazmatickej expozičnej hladiny u pacientov), sa pozoroval na potkanoch a králikoch pokles hmotnosti plodu a menšia životaschopnosť spolu so vzostupom zmien na plodoch. V pre- a postnatálnej štúdii sa pozoroval vzostup fetálnej mortality pri dávkach, ktoré boli toxické pre samice (dávka korešpondujúca s plazmatickou expozičnou hladinou 4-násobne vyššou ako sa pozoruje u pacientov). Štúdie karcinogenity dabigatranu ešte nie sú ukončené. 6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE 6.1 Zoznam pomocných látok Obsah kapsuly Kyselina vínna Arabská guma Hypromelóza Dimetikón 350 Mastenec Hydroxypropylcelulóza Obal kapsuly Karagénan Chlorid draselný Oxid titaničitý Indigokarmín (E132) Žlť oranžová (E110) Hypromelóza Čistená voda 13

14 Tlačiarenská čerň Šelak N-butyl alkohol Izopropylalkohol Priemyselný metylovaný lieh Čierny oxid železitý (E172) Čistená voda Propylénglykol 6.2 Inkompatibility Neaplikovateľné. 6.3 Čas použiteľnosti Blister a fľaška: 2 roky Po prvom otvorení fľašky sa liek musí spotrebovať do 30 dní. 6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie Blister: Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou. Fľaška: Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou. Fľašku udržiavajte dôkladne uzatvorenú. 6.5 Druh obalu a obsah balenia Škatuľka obsahuje 1, 3, alebo 6 pretlačovacích pásov (10 x 1, 30 x 1, alebo 60 x 1 tvrdých kapsúl) v alumíniom potiahnutom perforovanom jednodávkovom blistri. Jednodávkový alumíniový blister je potiahnutý kopolymérom akrylátu polyvinylchloridvinylacetátu (PVACAC) a polyvinylchloridom (PVC). Polypropylénová fľaška so skrutkovacím uzáverom obsahuje 60 tvrdých kapsúl Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh. 6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom Pri vyberaní kapsúl Pradaxy z blistra treba venovať pozornosť nasledovným inštrukciám: Tvrdé kapsuly treba vyberať z blistra pretlačením cez alumíniovú kryciu fóliu. Tvrdé kapsuly nepretláčať cez fóliu blistra. Krycia fólia blistra sa má oddeliťaž pred vybratím tvrdej kapsuly. Pri vyberaní kapsuly z fľašky treba venovať pozornosť nasledovným inštrukciám: Uzáver sa otvára stlačením a otočením uzáveru. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami. 14

15 7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII Boehringer Ingelheim International GmbH D Ingelheim am Rhein Nemecko 8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA 9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE {DD month YYYY} 10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU {MM/YYYY} Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry (EMEA) 15

16 1. NÁZOV LIEKU Pradaxa 110 mg tvrdé kapsuly 2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE Každá tvrdá kapsula obsahuje 110 mg dabigatranetexilátu (ako mesilát). Pomocné látky: Každá tvrdá kapsula obsahuje 3 mikrogramy žlti oranžovej (E110) Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť LIEKOVÁ FORMA Tvrdá kapsula Potlačená kapsula s bledo-modrou nepriehľadnou špičkou a krémovo sfarbeným nepriehľadným telom veľkosti 1 naplnená žltkastými guľôčkami. Špička kapsuly je označená symbolom spoločnosti Boehringer Ingelheim, telo kapsuly je označené R KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikácie Primárna prevencia žilových tromboembolických príhod u dospelých pacientov, ktorí podstúpili elektívnu totálnu chirurgickú náhradu bedrového kĺbu alebo totálnu chirurgickú náhradu kolena. 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania Prevencia žilového tromboembolizmu (VTE) u pacientov po elektívnej chirurgickej náhrade kolena: Odporúčaná dávka Pradaxy je 220 mg jedenkrát denne podaním 2 kapsúl po 110 mg. Liečba sa má začať perorálne 1-4 hodiny po skončení chirurgického zákroku jednou kapsulou a pokračuje sa 2 kapsulami jedenkrát denne celkovo 10 dní. Prevencia žilového tromboembolizmu (VTE) u pacientov po elektívnej chirurgickej náhrade bedrového kĺbu: Odporúčaná dávka Pradaxy je 220 mg jedenkrát denne podaním 2 kapsúl po 110 mg. Liečba sa má začať perorálne 1-4 hodiny po skončení chirurgického zákroku jednou kapsulou a pokračuje 2 kapsulami jedenkrát denne celkovo dní. Pri oboch chirurgických výkonoch, ak nie je zabezpečená hemostáza, sa má začiatok liečby oddialiť. Pokiaľ sa s liečbou nezačne v deň chirurgického zákroku, potom sa má liečba začať 2 kapsulami jedenkrát denne. Špeciálne skupiny pacientov: Poškodenie funkcie obličiek: Liečba Pradaxou u pacientov so závažným poškodením obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min)je kontraindikovaná (pozri časť 4.3). 16

17 U pacientov so stredne ťažkým poškodením obličiek (klírens kreatinínu ml/min) je obmedzená klinická skúsenosť. Títo pacienti sa majú liečiť s opatrnosťou. Odporúčaná dávka je 150 mg podaním 2 kapsúl po 75 mg jedenkrát denne (pozri časť 4.4 a 5.1). Liečba sa má začať perorálne 1-4 hodiny po skončení chirurgického zákroku náhrady kolena jednou kapsulou a pokračuje 2 kapsulami jedenkrát denne celkovo 10 dní. Liečba sa má začať perorálne 1-4 hodiny po skončení chirurgického zákroku náhrady bedrového kĺbu jednou kapsulou a pokračuje 2 kapsulami jedenkrát denne celkovo dní. Starší ľudia: U starších pacientov ( > 75 rokov) je obmedzená klinická skúsenosť. Títo pacienti sa majú liečiť s opatrnosťou. Odporúčaná dávka je 150 mg podaním 2 kapsúl po 75 mg jedenkrát denne (pozri časť 4.4 a 5.1). Liečba sa má začať perorálne 1-4 hodiny po skončení chirurgického zákroku náhrady kolena jednou kapsulou a pokračuje 2 kapsulami jedenkrát denne celkovo 10 dní. Liečba sa má začať perorálne 1-4 hodiny po skončení chirurgického zákroku bedrového kĺbu jednou kapsulou a pokračuje 2 kapsulami jedenkrát denne celkovo dní. Poškodenie funkcie pečene: Pacienti so zvýšenými pečeňovými enzýmami >2-násobok hornej hranice normy (ULN) boli vylúčení z klinických štúdií. Preto sa použitie Pradaxy v tejto populácii neodporúča (pozri časť 4.4 a 5.2). Súčasťou štandardných predoperačných vyšetrení má byť stanovenie ALT (pozri časť 4.4). Hmotnosť: Existuje veľmi obmedzená klinická skúsenosť pri odporúčanom dávkovaní u pacientov s telesnou hmotnosťou < 50 kg alebo > 110 kg. Podľa dostupných klinických a kinetických údajov úprava dávky nie je potrebná (pozri časť 5.2), ale odporúča sa dôsledné klinické sledovanie (pozri časť 4.4). Pacienti po chirurgickom zákroku so zvýšeným rizikom krvácania: Pacienti s rizikom krvácania alebo pacienti s rizikom preexpozície, najmä pacienti so stredne ťažkým poškodením obličiek (klírens kreatinínu ml/min) majú byť liečení s opatrnosťou (pozri časť 4.4 a 5.1). Deti a mladiství Nie sú žiadne skúsenosti s použitím u detí a mladistvých. Pradaxa sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti. Súčasné podávanie Pradaxy s Amiodaronom Dávkovanie sa má znížiť na 150 mg Pradaxy denne u pacientov, ktorí užívajú súčasne dabigatranetexilát a amiodaron (pozri časť 4.5). Prechod z liečby Pradaxou na liečbu parenterálnymi antikoagulanciami: Odporúča sa počkať 24 hodín po poslednej dávke pred prechodom z liečby Pradaxou na liečbu parenterálnymi antikoagulanciami (pozri časť 4.5). 17

18 Prechod z liečby parenterálnymi antikoagulanciami na liečbu Pradaxou: Nie sú dostupné žiadne údaje, preto sa neodporúča začať s podávaním Pradaxy pred podaním nasledujúcej plánovanej dávky parenterálnych antikoagulancií (pozri časť 4.5). Pradaxa sa má prehltnúť vcelku, zapiť vodou, s jedlom alebo bez jedla. 4.3 Kontraindikácie Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok Pacienti s ťažkým poškodením funkcie obličiek (CrCl < 30 ml/min) Aktívne klinicky signifikantné krvácanie Orgánové lézie s rizikom krvácania Spontánna alebo farmakologická porucha hemostázy Poškodenie pečene alebo ochorenia pečene s očakávaným vplyvom na prežitie Súčasná liečba s chinidínom (pozri časť 4.5) 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní Poškodenie funkcie pečene: Pacienti so zvýšenými pečeňovými enzýmami > 2 ULN boli vylúčení z kontrolovaných klinických štúdií. Preto sa použitie Pradaxy v tejto populácii neodporúča. Súčasťou štandardných predoperačných vyšetrení má byť stanovenie ALT. Riziko hemorágie: Počas liečby sa odporúča dôsledné klinické sledovanie (pátranie po príznakoch krvácania alebo anémie), najmä pri nasledovných situáciách, ktoré môžu zvyšovať riziko krvácania: ochorenia spojené so zvýšeným rizikom krvácania, ako sú vrodené alebo získané poruchy zrážanlivosti, trombocytopénia alebo funkčné poruchy trombocytov, aktívne gastrointestinálne ulcerózne ochorenia, recentná biopsia alebo veľká trauma, recentné intrakraniálne alebo mozgové krvácanie, spinálna alebo očná chirurgia, bakteriálna endokarditída. Pacienti so stredne ťažkým poškodením obličiek majú zvýšenú expozíciu na dabigatran. Existujú obmedzené údaje u pacientov < 50 kg a starších pacientov (pozri časť 4.2 a 5.2) V týchto situáciach sa má Pradaxa počas celej liečby užívať s opatrnosťou a s dôsledným klinickým sledovaním (pátrajte po príznakoch krvácania alebo anémie) (pozri časť 4.2). Ak sa vyskytne závažné krvácanie, liečba sa musí prerušiť a treba zistiť príčinu krvácania (pozri časť 4.9). Látky, ktoré môžu zvyšovať riziko krvácania, sa nemajú podávať súčasne alebo sa majú podávať s Pradaxou opatrne (pozri časť 4.5). Pacienti s vysokým rizikom mortality a s vnútornými rizikovými faktormi na tromboembolické príhody: Existujú obmedzené údaje o účinnosti a bezpečnosti pre dabigatran u týchto pacientov, preto sa majú liečiť s opatrnosťou. Spinálna anestézia/epidurálna anestézia/lumbálna punkcia: 18

19 Pacienti podstupujúci veľké ortopedické operácie, u ktorých epidurálne alebo spinálne hematómy môžu viesť k dlhodobému alebo trvalému ochrnutiu, nemôžu byť vylúčení zo súbežného použitia dabigatranu a spinálnej/epidurálnej anestéze alebo spinálnej punkcie. Riziko týchto zriedkavých príhod môže byť vyššie pri postoperačnom vnútornom zavedení epidurálneho katétra alebo pri súbežnom použití ďalších liekov ovplyvňujúcich hemostázu. Preto sa použitie Pradaxy neodporúča u pacientov, ktorí sa podrobujú anestéze s postoperačným zavedením epidurálneho katétra. Podanie prvej dávky Pradaxy má byť minimálne dve hodiny po odstránení katétra. Títo pacienti vyžadujú časté pozorovanie na neurologické znaky a príznaky. Operácia fraktúry bedrového kĺbu: Nie sú dostupné údaje o použití Pradaxy u pacientov, ktorí sa podrobujú operácii fraktúry bedrového kĺbu. Farbivá: Pradaxa tvrdé kapsule obsahujú ako farbivo žlť oranžovú (E 110), ktorá môže spôsobiť alergické reakcie. 4.5 Liekové a iné interakcie Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých. Antikoagulanciá a antiagreganciá: Nasledovná liečba sa neodporúča súčasne s Pradaxou: nefrakcionované heparíny a deriváty heparínu, nízkomolekulárne heparíny (LMWH), fondaparinux, desirudin, trombolytiká, antagonisti receptorov GPIIb/IIIa, klopidogrel, tiklopidín, dextrán, sulfinpyrazón a antagonisti vitamínu K. Treba uviesť, že nefrakcionovaný heparín možno podať v dávkach potrebných na udržanie priechodnosti centrálneho venózneho katétra alebo artériového katétra (pozri časť 4.2 a 4.4). Interakcie súvisiace s dabigatranetexilátom a metabolickým profilom dabigatranu: a dabigatran sa nemetabolizujú cez systém cytochrómu P450 a nemajú in vitro účinok na enzýmy cytochrómu P450 u ľudí. Preto sa v súvislosti s dabigatranom neočakávajú interakcie s inými liekmi.. NSAID: Pri súčasnom podávaní Pradaxy s diklofenakom sa plazmatická expozícia oboch liekov nezmenila, čo poukazuje na absenciu farmakokinetickej interakcie medzi dabigatranetexilátom a diklofenakom. Vzhľadom na riziko krvácania najmä pri NSAID s eliminačným polčasom > 12 hodín sa odporúča dôsledné sledovanie príznakov krvácania (pozri časť 4.4). Interakcie s transportérmi: Amiodaron: Amiodaron je inhibítorom efluxného transportéra glykoproteínu P a dabigatranetexilát je substrát tohto transportéra. Pri súčasnom podávaní Pradaxy s amiodaronom neboli rozsah a rýchlosť vstrebávania amiodaronu a jeho aktívneho metabolitu DEA esenciálne zmenené. AUC a C max dabigatranu sa zvýšili o asi 60%, resp. 50%. Mechanizmus interakcie nebol úpne objasnený. Z hľadiska dlhého polčasu amiodaronu môže existovať potenciál pre liekovú interakciu aj týždne po vysadení amiodaronu. 19

20 Dávkovanie Pradaxy sa má znížiť na 150 mg denne u pacientov, ktorí sú súčasne liečení dabigatranetexilátom a amiodaronom (pozri časť 4.2). Inhibítory glykoproteínu P: Opatrnosť treba pri silných inhibítoroch glykoproteínu P, ako sú verapamil, klaritromycín a iné. Inhibítor glykoproteínu P, chinidín je kontraindikovaný (pozri časť 4.3). Induktory glykoproteínu P: Silné induktory glykoproteínu P, ako sú rifampicín alebo ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum), môžu znížiť systémovú expozíciu dabigatranu. Pri súčasnom podávaní týchto liekov sa odporúča opatrnosť. Digoxín: V štúdii vykonanej na 24 zdravých osobách pri súčasnom podávaní Pradaxy s digoxínom sa nepozorovali zmeny na digoxíne a žiadne klinicky významné zmeny vplyvu na dabigatran. Žalúdočné ph: Pantoprazol: Pri súčasnom podávaní Pradaxy s pantoprazolom sa pozoroval pokles plochy dabigatranu pod plazmatickú koncentráciu krivka času približne o 30%. Pantoprazol a iné inhibítory protónovej pumpy sa podávali s Pradaxou v klinických štúdiách a nepozorovali sa žiadne vplyvy na krvácanie alebo účinnosť. Ranitidín: Súčasné podávanie ranitidínu spolu s Pradaxou nemalo klinicky významný účinok na rozsah absorpcie dabigatranu. 4.6 Gravidita a laktácia Gravidita: Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití Pradaxy u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Ženy v reprodukčnom veku sa majú vyhnúť gravidite počas liečby dabigatranetexilátom. Pradaxa sa má podávať počas gravidity, len ak je to naozaj nevyhnutné. Laktácia: Neexistujú klinické údaje týkajúce sa vplyvu dabigatranu na deti počas laktácie. Počas liečby Pradaxou sa má laktácia prerušiť. 4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. 4.8 Nežiaduce účinky V 4 aktívne kontrolovaných VTE prevenčných štúdiách sa liečilo spolu pacientov aspoň jednou dávkou lieku. Z nich bolo liečených 150 mg alebo 220 mg Pradaxy denne, kým 389 pacientov dostávalo dávky nižšie ako 150 mg denne a 1168 pacientov dostávalo dávky vyššie ako 220 mg denne. Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky sú krvácania, vyskytujúce sa celkovo u približne 14 % pacientov: frekvencia veľkých krvácaní (vrátane krvácaní z rany) je nižšia ako 2 %. 20

21 Tabuľka 1 ukazuje počet (%) pacientov, u ktorých sa vyskytli príhody krvácania počas liečebnej periódy pri VTE prevencii v dvoch pilotných klinických štúdiách vo vzťahu k dávke. Tabuľka 1: Príhody krvácania rozdelené na veľké a všetky krvácania v pilotnej štúdii bedrového a kolenného kĺbu 150 mg N (%) 220mg N (%) Enoxaparín N (%) Liečení 1866 (100,0) 1825 (100,0) 1848 (100,0) Veľké krvácanie 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5) Ostatné krvácanie 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4) V tabuľke 2 sa uvádzajú nežiaduce reakcie klasifikované podľa SOC a podľa konvencie o frekvencii výskytu: veľmi časté ( 1/10); časté ( 1/100, <1/10); menej časté ( 1/1 000, <1/100); zriedkavé ( 1/10 000, <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000). SOC/Preferovaný termín 150 mg N (%) 220 mg N (%) Enoxaparín N (%) Počet liečených pacientov 2737 (100) 2682 (100) 3108 (100) Ochorenia krvi a lymfatického systému časté Anémia 110 (4,0) 117 (4,4) 141 (4,5) menej časté Trombocytopénia 5 (0,2) 2 (0,1) 5 (0,2) Cievne poruchy časté Hematómy 38 (1,4) 37 (1,4) 55 (1,8) Traumatický hematóm 37 (1,4) 41 (1,5) 51 (1,6) Krvácanie z rán 35 (1,3) 28 (1,0) 31 (1,0) menej časté Hemorágia 5 (0,2) 18 (0,7) 21 (0,7) Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína menej časté Epistaxa 19 (0,7) 15 (0,6) 13 (0,4) Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu časté Gastrointestinálne krvácanie 33 (1,2) 17 (0,6) 20 (0,6) menej časté Rektálne krvácanie 12 (0,4) 15 (0,6) 5 (0,2) Hemoroidálne krvácanie 4 (0,2) 8 (0,3) 2 (0,1) Ochorenia pečene a žlčových ciest menej časté Vzostup alanínaminotransferázy Vzostup aspartátaminotransferázy Abnormálna funkcia pečene / Abnormálne pečeňové funkčné testy Vzostup pečeňových enzýmov 18 (0,7) 7 (0,3) 28 (0,9) 9 (0,3) 5 (0,2) 15 (0,5) 6 (0,2) 10 (0,4) 7 (0,2) 4 (0,2) 5 (0,2) 11 (0,4) 21

22 SOC/Preferovaný termín 150 mg N (%) 220 mg N (%) Enoxaparín N (%) Hyperbilirubinémia 4 (0,1) 3 (0,1) 4 (0,1) Vzostup transamináz 0 (0,0) 2 (0,1) 1 (0,0) Poruchy kože a podkožného tkaniva časté Kožné hemorágie 45 (1,6) 57 (2,1) 61 (2,0) Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva menej časté Hemartróza 9 (0,3) 7 (0,3) 17 (0,6) Poruchy obličiek a močovej sústavy časté Hematúria 38 (1,4) 33 (1,4) 25 (0,8) Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania menej časté Krvácanie z miesta 21 (0,8) 19 (0,7) 27 (0,9) vpichu Krvavý výtok 2 (0,1) 6 (0,2) 6 (0,2) Krvácanie z miesta zavedenia katétra 2 (0,1) 1 (0,0) 7 (0,2) Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia časté Pokles hemoglobínu 45 (1,6) 35 (1,3) 74 (2,4) menej časté Pokles hematokritu 0 (0,0) 6 (0,2) 4 (0,1) Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu časté Sekrécia z rany 130 (4,8) 130 (4,9) 93 (3,0) Pooperačná anémia 99 (3,6) 87 (3,2) 120 (3,7) Poprocedurálny 66 (2,4) 45 (1,7) 78 (2,5) hematóm Poprocedurálne 37 (1,4) 54 (2,0) 56 (1,8) krvácanie Poprocedurálny výtok 31 (1,1) 34 (1,3) 31 (1,0) Chirurgické a liečebné postupy menej časté Poprocedurálna drenáž 11 (0,4) 13 (0,5) 16 (0,5) Drenáž rany 1 (0,0) 4 (0,2) 2 (0,1) Mimo hlásených ALT nálezov sa v štúdiách fázy 3 hodnotili nasledovné laboratórne chemické údaje, ako je uvedené v tabuľke 3. Tabuľka 3: Nálezy ALT podľa laboratórnej biochémie Celkové hodnoty alanínaminotransferázy zvýšené 3 x ULN 150 mg N (%) 68 (2,5) 220 mg N (%) 58 (2,2) Enoxaparín N (%) 95 (3,5) 22

23 4.9 Predávkovanie Pre dabigatran neexistuje žiadne antidotum. Dávky dabigatranetexilátu mimo odporúčaných vystavujú pacienta zvýšenému riziku krvácania. V prípade hemoragických komplikácií sa musí liečba prerušiť a zistiť zdroj krvácania. Keďže dabigatran sa vylučuje predominantne renálnou cestou, musí sa udržovať adekvátna diuréza. Má sa zvážiť začatie príslušnej liečby, napr. chirurgická hemostáza alebo transfúzia čerstvej mrazenej plazmy. Dabigatran môže byť dialyzovaný; nie sú žiadne klinické skúsenosti z klinických štúdií, ktoré by demonštrovali prínos tohto prístupu. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: priame inhibítory trombínu, ATC kód: B01AE07 je nízkomolekulárna prodrug látka, ktorá neprejavuje žiadnu farmakologickú aktivitu. Po perorálnom podaní sa dabigatranetexilát rýchlo absorbuje a konvertuje na dabigatran esterázou katalyzovanou hydrolýzou v plazme a v pečeni. Dabigatran je silný kompetitívne reverzibilný priamy inhibítor trombínu a je hlavnou aktívnou látkou v plazme. Keďže trombín (serínová proteáza) umožňuje konverziu fibrinogénu na fibrín počas koagulačnej kaskády, jeho inhibícia zabraňuje tvorbe trombu. Dabigatran tiež inhibuje voľný trombín, trombín viazaný na fibrín a trombínom indukovanú agregáciu trombocytov. In-vivo a ex-vivo štúdie na zvieratách dokázali antitrombotickú účinnosť a antikoagulačnú aktivitu dabigatranu po intravenóznom podaní a dabigatranetexilátu po perorálnom podaní na rôznych zvieracích modeloch trombózy. Existuje jasná korelácia medzi plazmatickou koncentráciou dabigatranu a stupňom antikoagulačného efektu vychádzajúca z II. fázy štúdií. Rovnovážny stav (po 3 dni) vrcholových plazmatických koncentrácií dabigatranu meraných 2-4 hodiny po podaní 220 mg dabigatranetexilátu sa predpokladajú okolo 270 ng/ml s očakávaným rozsahom ng/ml. AUC koncentrácia dabigatranu meraná na konci dávkovacieho intervalu (24 hodín po poslednej dávke 220 mg dabigatranu) sa predpokladá okolo 40 ng/ml s očakávaným rozsahom ng/ml. Etnický pôvod: Viac ako 99% údajov o bezpečnosti a účinnosti sa získalo sledovaním u belochov. Klinické štúdie v profylaxii žilového tromboembolizmu (VTE) po operácii náhrad veľkých kĺbov: V 2 veľkých randomizovaných paralelných dvojito slepých štúdiach stanovujúcich dávku dostávali pacienti, ktorí podstúpili elektívnu veľkú ortopedickú operáciu (jeden s operačnou náhradou kolena, jeden s operačnou náhradou bedrového kĺbu) Pradaxu 75 mg alebo 110 mg do 1-4 hodín po operácii s následnou dennou dávkou 150 alebo 220 mg pri zaistenej hemostáze alebo enoxaparín 40 mg v deň pred operáciou a následne denne. V štúdii RE-MODEL (náhrada kolena) trvala liečba 6-10 dní a v štúdii RE-NOVATE (náhrada bedrového kĺbu) trvala dní. Celkovo bolo liečených 2076 pacientov (koleno) a 3494 pacientov (bedrový kĺb). Kompozit celkového VTE (vrátane pľúcnej embólie, proximálnej a distálnej hlbokej žilovej trombózy, 23

24 či už symptomatickej alebo asymptomatickej, detekovanej rutinnou flebografiou) a celkovej mortality tvoril primárny koncový ukazovateľ oboch štúdii. Kompozit veľkého VTE (vrátane pľúcej embólie a proximálnej hlbokej žilovej trombózy, či už symptomatickej alebo asymptomatickej, detekovanej rutinnou flebografiou) a mortality súvisiacej s VTE, tvoril sekundárny koncový ukazovateľ a považuje sa za klinicky relevantnejší. Výsledky oboch štúdii dokázali, že antitrombotický efekt Pradaxy 220 mg a 150 mg bol štatisticky noninferiórny oproti enoxaparínu na celkovú mortalitu zo všetkých príčín a celkovú mortalitu spôsobenú VTE. Bodový odhad incidencie veľkého VTE a mortality súvisiacej s VTE bol pri dávke 150 mg mierne zhoršený v porovnaní s enoxaparínom (tabuľka 4). Lepšie výsleky sa pozorovali pri dávke 220 mg, pri ktorej bol bodový odhad veľkého VTE mierne zlepšený ako pri enoxaparíne (tabuľka 4). Klinické štúdie sa robili na populácii pacientov s priemerným vekom > 65 rokov. V tretej fáze klinických štúdii sa nezistili rozdiely v dátach o účinnosti a bezpečnosti medzi mužmi a ženami. V študovanej populácii pacientov v štúdiách RE-MODEL a RE-NOVATE (5539 liečených pacientov) 51 % malo sprievodnú hypertenziu, 9 % sprievodný diabetes, 9 % sprievodnú ischemickú chorobu srdca a 20 % malo anamnézu venóznej insuficiencie. Žiadna z týchto chorôb nemala vplyv na účinky dabigatranu na prevenciu VTE alebo výskyt krvácania. Údaje pre koncový ukazovateľ veľkého VTE a mortalitu súvisiacu s VTE boli homogénne z hľadiska primárneho koncového ukazovateľa účinnosti a sú zobrazené v tabuľke 4. Údaje pre koncový ukazovateľ celkového VTE a všetky príčiny mortality sú zobrazené v tabuľke 5. Údaje na posudzovanie veľkého krvácania sú zobrazené v tabuľke 6 nižšie. Tabuľka 4: Analýza veľkého VTE a mortality súvisiacej s VTE počas obdobia liečby v ortopedických chirurgických štúdiách RE-MODEL a RE-NOVATE Štúdia 220 mg 150 mg Enoxaparín 40 mg RE-NOVATE (bedrový kĺb) N Incidencia (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9) Pomer rizika oproti enoxaparínu 0,78 1,09 95% CI 0,48, 1,27 0,70, 1,70 RE-MODEL (koleno) N Incidencia (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5) Pomer rizika oproti enoxaparínu 0,73 1,08 95% CI 0,36, 1,47 0,58, 2,01 Tabuľka 5: Analýza celkového VTE a všetkých príčin mortality počas liečby v ortopedických chirurgických štúdiách RE-NOVATE a RE-MODEL Štúdia 220 mg 150 mg Enoxaparín 40 mg RE-NOVATE (bedrový kĺb) N