Farmako-ekonomický rozbor lieku (na účely kategorizácie liekov) Časť A Údaje o žiadateľovi 1. Žiadateľ (držiteľ registrácie alebo zdravotná poisťovňa)

Prepis

1 Farmako-ekonomický rozbor lieku (na účely kategorizácie liekov) Časť A Údaje o žiadateľovi 1. Žiadateľ (držiteľ registrácie alebo zdravotná poisťovňa): Meno a priezvisko alebo obchodné meno: Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): 2. Splnomocnený zástupca (ak je určený): Allergan Pharmaceuticals Ireland Castlebar Road Westport, County Mayo Írsko Meno a priezvisko alebo obchodné meno: Allergan SK s.r.o. Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): Staromestská Bratislava Slovenská republika 3. Osoba oprávnená konať za žiadateľa: Meno a priezvisko: Mgr. Adriana Stará ová adresa: adriana.stara@allergan.com Telefónne číslo (pevná linka, mobil): Časť B Údaje o lieku 1. Kód ŠÚKL-u, názov lieku, lieková forma, cesta podania, veľkosť balenia a sila: 21707, OZURDEX 700 mikrogramov intravitreálny implantát s aplikátorom, intravitreálne použitie, imp ivt 1x700 µg (vrecko s aplik.syst.) 2. ATC kód liečiva: S01BA01 3. Liečivo obsiahnuté v lieku: dexametazón Jeden implantát obsahuje 700 mikrogramov dexametazónu. Časť C Farmako-ekonomický rozbor lieku 1. Indikácie lieku podľa platného rozhodnutia o registrácii lieku: OZURDEX je indikovaný na liečbu dospelých pacientov: s poruchou zraku z dôvodu diabetického makulárneho edému (DME), ktorí sú pseudofakickí alebo nie sú vhodní na nekortikosteroidnú liečbu, alebo sa ich reakcia na túto liečbu považuje za nedostatočnú, s makulárnym edémom po oklúzii prítokovej žily sietnice (Branch Retinal Vein Occlusion, BRVO) alebo oklúzii stredovej žily sietnice (Central Retinal Vein Occlusion, CRVO), so zápalom zadného očného segmentu prejavujúcim sa ako neinfekčná uveitída. (1) 2. Indikácie lieku, ktoré sú predmetom tohto farmako-ekonomického rozboru: 1

2 - V prípade potreby sa uvedie aj návrh preskripčného obmedzenia. Hradená liečba sa môže indikovať u dospelých pacientov a) s makulárnym edémom po oklúzii vetvovej žily sietnice (BRVO) alebo oklúzii stredovej žily sietnice (CRVO). Podmienkou hradenej liečby je vstupná zraková ostrosť v rozmedzí 20/32-20/200. Na základe verejného zdravotného poistenia sa uhrádzajú najviac dve dávky lieku. b) pri poškodení zraku v dôsledku diabetického makulárneho edému u diabetikov s HbA1c pod 8,5 %, pričom vyšetrenie nemá byť staršie ako tri mesiace, s hrúbkou sietnice v makulárnej krajine 400 μm alebo ak diabetický edém makuly nereaguje na liečbu laserom a hrúbka sietnice v makulárnej krajine je 250μm, ktorí: - sú pseudofakickí, alebo - v dôsledku kardiovaskulárnej choroby (ako napríklad prechodná ischemická príhoda, infarkt myokardu, náhla cievna mozgová príhoda) alebo tehotenstva respektíve laktácie, sú nevhodní na liečbu liekmi zo skupiny anti-vegf, alebo - sú čiastočne refraktérni na liečbu liekmi zo skupiny anti-vegf, u ktorých aj pri použití druhého anti-vegf lieku po zlepšení po troch dávkach došlo len k dočasnému krátkodobému zlepšeniu (a následne zhoršeniu) alebo nedošlo k ďalšiemu zlepšeniu, alebo - sú úplne refraktérni na liečbu liekmi zo skupiny anti-vegf, keď pri použití tretej dávky u druhého anti-vegf lieku nedošlo k zlepšeniu. Počet hradených dávok v rámci jedného preliečenia je maximálne 7 dávok. Opakované preliečenie môže prebehnúť približne po 6 mesiacoch. Podmienkou hradenej liečby u pacientov s poškodeným zrakom v dôsledku diabetického makulárneho edému je vstupná zraková ostrosť v rozmedzí 20/25-20/200. Ak po dvoch aplikáciách nedôjde k resorpcii edému makuly minimálne o 50μm alebo zlepšeniu zrakovej ostrosti o päť písmen, ďalšia liečba nie je hradenou liečbou. Interval medzi aplikáciou dvoch dávok nesmie byť kratší ako 3 mesiace. Hradená liečba sa môže indikovať na I. Očnej klinike Univerzitnej nemocnice Bratislava - Ružinov, na Očnej klinike Univerzitnej nemocnice Bratislava - nemocnica svätého Cyrila a Metoda, na Očnej klinike Fakultnej nemocnice s poliklinikou F.D. Roosevelta, Banská Bystrica, na Očnom oddelení Nemocnice s poliklinikou Žilina, na Očnej klinike Univerzitnej nemocnice L. Pasteura Košice, na Očnom oddelení Fakultnej nemocnice s poliklinikou J. A. Reimana Prešov, na Očnej klinike Fakultnej nemocnice Trenčín, v OFTAL, s r.o. Očné centrum Zvolen, na Očnom oddelení Ústrednej vojenskej nemocnice SNP Ružomberok, na Očnom oddelení Univerzitnej nemocnice L. Pasteura Košice - pracovisko Rastislavova 43, na Očnej klinike Univerzitnej nemocnice, Martin, na Očnom oddelení JZS, Nemocnica Poprad a.s., na Očnej klinike Fakultnej nemocnice Nitra a na Očnom oddelení JAS Nemocnice s poliklinikou Trebišov. Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súhlasu zdravotnej poisťovne. Zdôvodnenie návrhu indikačného obmedzenia: Existujúce indikačné obmedzenie žiadateľ navrhuje rozšíriť o možnosť hradenia liečby diabetického makulárneho edému u pacientov, pre ktorých je nekortikosteridná liečba nevhodná, ktorá je ako jedniná dnes hradená na podklade verejného zdravotného poistenia, resp. kde je kortikostreoidná liečba vhodnejšou alternatívou. Indikačné obmedzenie bolo upravené podľa návrhu Ministerstva, použijúc existujúci koncept aplikovaný obdobne v liečbe diabetického edému makuly liekmi zo skupiny anti-vegf. Preskripčné obmedzenie: OPH 2

3 3. Epidemiologické údaje: Diabetický makulárny edém vzniká pri základnom ochorení, ktoré je Diabetes mellitus (DM). DM je ochorenie s celosvetovo sa zvyšujúcou prevalenciou. Existujú odhady, že v roku 2025 bude na svete 333 miliónov diabetikov. V roku 2003 bolo v Európe 48,4 milióna diabetikov a na Slovensku bolo v roku 2004 liečených diabetikov. Vo vyspelých krajinách sú diabetická retinopatia (DR) a jej závažné komplikácie najčastejšou príčinou novovzniknutej straty zraku u osôb vo veku rokov. Pri trvaní DM dlhšie ako 20 rokov postihuje DR % diabetikov 1. typu a viac ako 60 % diabetikov 2. typu. Z toho asi v polovici prípadov ide o pokročilú diabetickú retinopatiu s komplikáciami (2). DR je v Európe a v severnej Amerike treťou hlavnou príčinou praktickej slepoty. Odhaduje sa, že 8 % pacientov s praktickou slepotou stratilo zrak v dôsledku komplikácií diabetu. Diabetes sa podieľa v 12 % na novovzniknutých prípadoch praktickej slepoty. Diabetologická retinopatia je druhou najčastejšou mikrovaskulárnou komplikáciou diabetu a najčastejšou príčinou slepoty u jedincov s DM. Je spôsobená poškodením drobných ciev sietnice v dôsledku metabolických zmien zapríčinených DM. Diabetická retinopatia môže byť v ktoromkoľvek štádiu komplikovaná diabetickým edémom makuly (DME), kedy presakuje tekutina cez hematookulárnu bariéru do oblasti makuly a vzniká edém. DME môže vzniknúť v ktoromkoľvek štádiu diabetickej retinopatie. (3) Diabetický makulárny edém (DME) je hlavnou komplikáciou ohrozujúcou zrak u diabetických pacientov. Prevalencia DME sa neustále zvyšuje na celom svete a stala sa jednou z hlavných príčin straty zraku v populácii v produktívnom veku. Wisconsinská epidemiologická štúdia diabetickej retinopatie zistila, že 20% pacientov s DM 1. typu a 25% pacientov s DM 2. typu vyvinie DME po 10 rokoch sledovania (viď. Tabuľka 1) (4). Z 2240 mladých ľudí s DM typu 1 a 1768 mladistvých s DM typu 2 sa 20,1% a 7,2% vyvinula diabetická retinopatia (DR) počas mediánu sledovania 3,2 a 3,1 rokov. Krivky prežitia preukázali, že mladí ľudia s T1DM vyvinuli DR rýchlejšie ako mladí ľudia s T2DM (P <0,0001). Kaplan-Meierova analýza prežitia odhadla, že po 6 rokoch sledovania bolo s DR (Obrázok 1) diagnostikovaných 27,6% a 8,6% pacientov s T1DM a T2DM. Po 8 rokoch sledovania malo diagnózu DR, 31,2% a 10,3%. (5) Tabuľka 1 Prehľad epidemiologických štúdií mapujúcich incidenciu diabetickej retinopatie v USA. Štúdia Incidencia DME Lokalita Analyzovaná populácia s DM Varma et al, Prevalence of and Risk Factors for Diabetic Macular Edema in the United States, 2014 (6) 55 (3,8%) USA 1038 DM pacientov s vekom 40 rokov Klein et al, The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy, IV: diabetic macular edema, 1984 (4) Klein et al, The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy, IX: The incidence of macular edema. Ophthalmology, 1989 (7) Wang et al, Incidence and Risk Factors for Developing Diabetic Retinopathy among Youths with Type 1 or Type 2 Diabetes throughout the United States (5) 0 29% (5 20 rokov s DM) 3% - 28% (5 20 rokov s DM) 8,2% (50/610) 2,9% (11/379) 20,1% a 7,2% (3 roky sledovania) 31,2% a 10,3%. (6 rokov sledovania) USA USA 919 DM pacientov s vekom <30 rokov 1121 DM pacientov s vekom 30 rokov 610 DM pacientov s vekom <30 rokov 652 DM pacientov s vekom 30 rokov USA 2240 pacientov s DM typu 1 a 1768 pacientov s DM typu 2 3

4 Obrázok 1 Čas do vývoja diabetickej retinopatie (DR) u mladistvých s diabetes mellitus (DM) typu 1 (T1DM) a diabetes mellitus typu 2 (T2DM) (5) Incidencia a prevalencia choroby v Slovenskej republike INCIDENCIA Národné centrum zdravotníckych informácií pravidelne publikuje štatistiku o činnosti diabetologických ambulancií, pričom posledné dostupné údaje o počet dispenzarizovaných osôb (Tabuľka 2) ako aj o vývoji zmien v počte dispenzarizovaných osôb (Tabuľka 3) boli publikované za rok (8) Tabuľka 2 Vývoj počtu dispenzarizovaných osôb na diabetes mellitus podľa diagnózy a pohlavia na obyvateľov (8) Dispenzarizované osoby Rok spolu diagnóza DM typ 1 DM typ 2 gestačný DM iné typy DM 2007 spolu 6.015,9 481, ,3 41,8 93, muži 5.409,5.. x ženy 6.588,5.. 81, spolu 5.586,6 452, ,7 36,4 78, muži 5.065,0.. x ženy 6.079,6.. 70, spolu 6.215,5 520, ,2 34,1 70, muži 5.896,0 533, ,4 x 75, ženy 6.517,7 507, ,6 66,3 66, spolu 6.266,9 568, ,3 36,1 56, muži 5.981,7 572, ,1 x 57, ženy 6.536,7 564, ,7 70,3 54, spolu 6.227,5 551, ,8 39,7 52, muži 5.937,8 562, ,7 x 55, ženy 6.502,4 541, ,5 77,4 49, spolu 6.322,9 523, ,1 41,3 48, muži 6.034,8 532, ,6 x 51, ženy 6.596,6 514, ,6 80,5 45,1 4

5 2013 spolu 6.286,0 508, ,9 40,0 49, muži 5.991,3 518, ,5 x 52, ženy 6.566,0 497, ,1 78,1 47, spolu 6.260,8 474, ,6 42,9 62, muži 5.993,5 486, ,0 x 63, ženy 6.514,9 462, ,4 83,6 61, spolu 6.366,7 466, ,2 48,8 65, muži 6.089,5 480, ,9 x 64, ženy 6.630,6 452, ,9 95,2 66, spolu 6.772,0 494, ,4 44,7 71, muži 6.466,3 508, ,4 x 68, ženy 7.063,3 480, ,5 87,3 74,6 Tabuľka 3 Vývoj zmien v počte dispenzarizovaných osôb na diabetes mellitus (8) Počet dispenzarizovaných osôb ROK prijatí spolu z toho diagnostikova ní v posledných 12 mesiacoch vyrade ní na konci sledované ho obdobia Z týchto údajov bola za použitia extrapolácie údajmi o incidencii DME v najrozsiahlejšej epidemiologickej Wisconsinskej štúdii, vypočítaná očakávaná ročná incidencia DME na Slovensku (4; 9). Na výpočet boli použité údaje o incidencii DM I a II typu na Slovensku v rokoch (Tabuľka 2). Výpočet udáva očakávaný počet pacientov s DME v rokoch za predpokladu, že po 10 rokoch od stanovenia diagnózy DM vznikne DME u 20% pacientov s DM typu I a u 25% pacientov s DM typu II. (4; 7) Zároveň podľa slovenského Zoznamu kategorizovaných liekov je na liečbu indikovaný iba pacient s hrúbkou >400µm, preto do incidencie sme dopočítali len podskupinu pacientov u ktorých je splnená táto podmienka (Tabuľka 4). Tabuľka 4 Očakávaná incidencia pacientov s DME Sub-populácia /DME % Počet DME u DM I 20% Počet DME u DM II 25% Spolu pacienti s DME Počet >400µm (DRCRN, 2007) (10) 26% PREVALENCIA Z celkového počtu liečených diabetikov na Slovensku v roku 2016 bola DR u 873 detí do 18 rokov a u dospelých nevyžadujúcich liečbu (z nich 58 s trvalou stratou zraku), o zákroku laserom (z nich 125 s trvalou stratou zraku a po vitrektómii dospelých (z nich 174 5

6 s trvalou stratou zraku) (11). Nakoľko sa prístup k zisťovaniu prevalencie v jednotlivých projektoch, ktoré sa venovali epidemiológii diabetickej retinopatie (DR) odlišovali a výsledky štúdií sa veľmi rôznili (od 12,3% až do 66,9%) na Slovensku vznikla štúdia DIARET SK, ktorá bola dizajnovaná ako najväčšia epidemiologická štúdia na určenie prevalencie diabetickej retinopatie na Slovensku. Podľa publikovaných informácií jej primárnym cieľom bolo zistiť prevalenciu DR u pacientov s DM 1.a 2. typu, v závislosti na trvaní ochorenia. Sekundárnym cieľom bolo zistiť prevalenciu jednotlivých štádií DR, DME a analýzy vplyvu rizikových faktorov. Nábor pacientov prebiehal od februára 2015 a ukončenie náboru bolo plánované na koniec roka Celkovo malo byť zaradených 5000 pacientov a analýza výsledkov sa očakávala v roku Ku dňu podania žiadosti o zmenu charakteristík lieku OZURDEX, nebola táto publikácia identifikovaná ako verejne dostupná. (3) Podľa údajov z NCZI v roku 2016 (8) bolo na Slovensku celkovo evidovaných diabetikov s výskytom očných komplikácii čo oproti výskytu v roku 2015 ( diabetikov s očnými komplikáciami) znamená 5% nárast. V roku 2016 bolo 1034 diabetologických pacientov postihnutých slepotou, z toho 108 pacientov osleplo za posledných 12 mesiacov. Najväčší výskyt pacientov s očnými komplikáciami u diabetu bol v roku 2016 v Bratislavskom kraji, za ním nasledoval Košický kraj a tretí bol Nitriansky kraj. (Obrázok 2) Obrázok 2 Komplikácie diabetes mellitus a sprievodné choroby (8) Za posledných 12 mesiacov bolo diagnostikovaných diabetikov s očnými komplikáciami (Obrázok 3). Obrázok 3 Komplikácie diabetes mellitus a sprievodné choroby diagnostikované v posledných 12 mesiacoch (8) Presná prevalencia DME nie je dostupná, je však dostupná relatívne presná prevalencia DM (Tabuľka 5). 6

7 Tabuľka 5 Vývoj počtu dispenzarizovaných osôb na diabetes mellitus podľa diagnózy a pohlavia (8) Dispenzarizované osoby Rok diagnóza spolu DM typ DM typ gestačný DM iné typy DM spolu muži x ženy spolu muži x ženy spolu muži x ženy spolu muži x ženy spolu muži x ženy spolu muži x ženy spolu muži x ženy spolu muži x ženy spolu muži x ženy spolu muži x ženy Z týchto údajov bola, za použitia extrapolácie údajov o prevalencii DME zo systematického prehľadu publikovaných epidemiologických údajov, vypočítaná očakávaná ročná prevalencia DME na Slovensku (12). Na výpočet boli použité údaje o prevalencii DM I a II typu na Slovensku v rokoch (8) a použitím lineárneho modelu (pokles pacientov s DMI a nárast pacientov s DM II) boli dopočítané očakávané počty v rokoch Výpočet udáva očakávaný počet pacientov s DME v rokoch za predpokladu, že DME je u 4,4% pacientov s DM typu I a u 1,5% pacientov s DM typu II. Z tohto počtu sme extrahovali populáciu pacientov potencionálne vhodných na liečbu DME kortikosteroidnou liečbou. 7

8 Tabuľka 6 Počet pacientov vhodných na liečbu OZURDEXom (výpočet) ROK Počet DM I typu Počet DM II typu Počet DME u DM I (12) Počet DME u DM II (12) Spolu DME Počet >400um (DRCRN, 2007) (10) 26% Nevhodní na laser (Demirel, 2016) (13) 50% Pseudofakickí (Congdon, 2004) (14) 5,1% IM (Khoa, 2012) (15) 1,97% NCMP (Khoa, 2012) (15) 1,38% Refraktérni (čiastočne alebo úplne ) na liečbu anti VEGF (Tabakci, 2017) 41% z prvotne vhodných na anti VEGF (16) 37,54% Spolu vhodní na kortikosteroidnú liečbu Inštitút zdravotnej politiky MZ SR publikoval na webovom sídle MZ SR údaje o počte ošetrených pacientov s diagnózou H 36.0 (Diabetická retinopatia). (Tabuľka 7) Samotný diabetický makulárny edém nemá samostatnú klasifikáciu v MKCH aj keď je častou manifestáciou Diabetickej retinopatie. (17) Tabuľka 7 Počet ošetrených pacientov v ambulancii, počet hospitalizácií a počet pacientov s predpísanými liekmi alebo ZP za roky (18) so zaznamenanou diagnózou H36.0 ROK Počet pacientov v AMB Počet pacientov HOSP Počet pacientov ZP/Lieky MORTALITA DME nie je primárnym život ohrozujúcim ochorením, pacienti s dlhotrvajúcim DM, ktorého najčastejšou zrakovou komplikáciou je DME, majú iné život ohrozujúce komorbidity. Opis cieľovej skupiny pacientov, prípadných podskupín pacientov a ich charakteristika: Popis ochorenia: Diabetes mellitus je chronické metabolické ochorenie vyvolané poruchou metabolizmu sacharidov, ktoré je charakterizované hyperglykémiou. Pretrvávajúci DM spôsobuje viaceré zdravotné komplikácie (Obrázok 4) vrátane poškodenia zraku až oslepnutia. (3) 8

9 Obrázok 4 Hlavné komplikácie spojené s DM. Diabetická retinopatia je jednou z najzávažnejších komplikácií diabetu, ktorá môže viesť až k úplnej strate zraku pacienta. Diabetická retinopatia vzniká na podklade špecifických morfologických zmien, ktoré sú dôsledkom metabolické poruchy u chorých s DM. Na základe dynamiky sietnicových zmien rozlišujeme nasledujúce klinické štádia a formy diabetického postihnutie oka: neproliferatívnu diabetickú retinopatiu proliferatívnu diabetickú retinopatiu diabetický makulárny edém. Podľa toho, či makulárny edém postihuje jedno oko alebo obe oči rozlišujeme dva typy diabetického makulárneho edému: unilaterálny makulárny edém bilaterálny makulárny edém. O klinicky signifikantnom edéme makuly (KSEM) hovoríme vtedy, ak je postihnuté centrum makuly podľa presne definovaných kritérií a je splnené aspoň jedno kritérium (3): 1) edém sietnice do 500 μm od centra foveálnej avaskulárnej zóny (FAZ), 2) tvrdé exsudáty v rozsahu do 500 μm od centra foveálnej avaskulárnej zóny (FAZ) s priľahlým edémom makuly, 3) edém veľkosti jedného papilárneho diametru, alebo väčší, ktorý čiastočne zasahuje do oblasti 1PD od centra foveálnej avaskulárnej zóny (FAZ). Súčasná liečba Diabetická retinopatia (DR) a diabetický makulárny edém (DME) sú častými príčinami poškodenia zraku u ľudí s diabetom. Pacienti s DR a DME často vykazujú komplexné, vysoko komorbidné profily. V súčasnosti je k dispozícii niekoľko spôsobov liečby DME (9; 19) Terapie, ktoré sú v súčasnosti k dispozícii v DME, sú: laserová fotokoagulačná liečba, anti-vegf preparáty (bevacizumab na Slovensku nie je dostupný, ranibizumab - Lucentis, aflibercept - Eylea ) a implantát kortikosteroidov (fluocinolón acetonid, Iluvien - na Slovensku nie je dostupný, triamcinolón implantát na Slovensku nedostupný, dexametazón intravitreálny implantát - OZURDEX registrovaný na Slovensku a hradený v inej terapeutickej indikácii). Laserová fotokoagulačná liečba vo všeobecnosti spomaľuje zhoršenie zraku a nezlepšuje videnie a je dôležité, aby sa zvážila len vtedy, keď nie je zahrnutý stred makuly (~ 20% všetkých pacientov s DME) kvôli deštruktívnej povahe liečby. EURETINA odporúčania uvádzajú, že podprahová laserová liečba môže byť, ako lacnejšia terapeutická možnosť, prínosná pri očiach s vyššou zrakovou ostrosťou ovplyvnenou skorým difúznym DME, aby sa tak zabránilo kolaterálnemu tepelnému šíreniu a následnému chorioretinálnemu poškodeniu. Vo všeobecnosti však neexistujú žiadne dôkazy, že by laser priniesol väčší úžitok ako farmakoterapia. (9) 9

10 S01LA05 aflibecept 40 mg/ml Eylea S01LA04 ranibizumab 10 mg/ml Lucentis B01AB11 sulodexid 250 LSU VESSEL DUE F Anti-VEGF terapia preukázala lepšiu účinnosť ako laserová fotokoagulačná liečba v randomizovaných kontrolovaných štúdiách (RCT) a je bezpečná pri DME s centrálnym účinkom, vyžaduje časté podávanie na dosiahnutie optimálnej účinnosti. Liečba anti-vegf je zameraná len na jednu zložku zápalovej dráhy DME a množstvo pacientov (podľa dostupných publikácií 41-50% (16)) demonštruje nedostatočnú odpoveď na takúto terapiu v klinickej praxi. Liečba kortikosteroidmi sa zameriava na multifaktoriálnu patofyziológiu DME a aplikácia implantátu umožňuje dlhodobú liečbu v jednej injekcii. Primárnym komparátorom lieku OZURDEX v klinických štúdiách na liečbu dospelých pacientov so zrakovým postihnutím v dôsledku DME, ktorí sa považujú za nedostatočne reagujúcich alebo nevhodných na liečbu nekortikosteroidmi, je predstieraná liečba, pretože v čase klinického výskumu pre väčšinu neexistovali alternatívne možnosti aktívnej liečby pacientov. Primárnym komparátorom lieku DEX700 v klinických štúdiách na liečbu dospelých pacientov so zrakovým postihnutím v dôsledku DME, ktorí sú pseudofakickí, je liečba ranibizumabom 0,5 mg (Lucentis ), keďže ide o preferovanú možnosť liečby prvej línie u takýchto pacientov. Ranibizumab sa môže podávať v monoterapii alebo v kombinácii s laserovou fotokoaguláciou. Monoterapiu laserom + bevacizumab nemožno považovať za komparátora k DEX700 na liečbu dospelých pacientov so zrakovým postihnutím DME, ktorí sú pseudofakickí, liečba bevacizumabom nie je na Slovensku hradenou v indikácii liečby DME. V súčasnosti neexistujú na Slovensku Štandardné diagnostické a terapeutické postupy. Národný portál zdravia informoval, že ministerstvo zdravotníctva pripravuje spolu so skupinou 1200 odborníkov a pod vedením odborného garanta projektu doc. MUDr. Jozefa Šuvadu, PhD. MPH Štandardné diagnostické a terapeutické postupy, ktoré budú vypracované v štyroch etapách a prvá časť by mala byť dostupná v prvom štvrťroku Nakoľko v čase podania našej žiadosti nie sú dostupné, budeme sa ďalej v žiadosti venovať terapeutickým postupom ako sú odporúčané podľa medzinárodných odporúčaní. Zároveň je liečba DME veľmi špecifická, lieky, ktoré sú určené na liečbu DME majú stanovené indikačné obmedzenie a úhrada zdravotnej poisťovne je podmienená jej predchádzajúcim súhlasom. V zozname indikačných obmedzení sú uvedené 3 molekuly určené na liečbu DME (Tabuľka 8). Tabuľka 8 Lieky určené na liečbu DME na Slovensku podľa ZKL platnému ku dňu podania žiadosti (20) ATC INN Názov lieku Znenie IO B01AB11 Sulodexid p.o. 250 LSU Hradená liečba sa môže indikovať pri a) torpídnej a recidivujúcej flebotrombóze a tromboflebitíde ako pokračujúca liečba po zvládnutí akútneho stavu, b) rýchlo progredujúcej aterotrombóze ciev dolných končatín, c) ochoreniach centrálnej vény sietnice, diabetickej retinopatii a vekom podmienenej makulárnej degenerácii. S01LA04 Ranibizumab intravitreálne 10 mg/ml Hradená liečba sa môže indikovať u pacientov a) so subretinálnou neovaskulárnou membránou pri vekom podmienenej degenerácii makuly, ktorá je lokalizovaná subfoveálne. Podmienkou hradenej liečby je vstupná zraková ostrosť v rozmedzí 20/20-20/200. U pacientov s vlhkou formou VPDM, u ktorých sa jedná o ochorenie vedúceho (funkčne lepšieho) oka, alebo u pacientov s postihnutím jediného oka (u tzv. funkčných alebo úplných monokulov) je podmienkou hradenej liečby vstupná zraková ostrosť v rozmedzí 20/20-20/320, b) pri poškodení zraku v dôsledku diabetického makulárneho edému. Liečba sa môže indikovať u diabetikov s HbA1c pod 8,5 %, pričom vyšetrenie nemá byť staršie ako tri mesiace, s hrúbkou sietnice v makulárnej krajine 400 μm alebo ak diabetický edém makuly nereaguje na liečbu laserom a hrúbka sietnice v makulárnej krajine je 250μm. Podmienkou hradenej liečby je vstupná zraková ostrosť v rozmedzí 20/25-20/200. Ak po troch aplikáciách nedôjde k resorpcii edému makuly minimálne o 50μm alebo zlepšeniu zrakovej ostrosti o päť písmen, ďalšia liečba nie je hradenou liečbou, c) s makulárnym edémom po oklúzii centrálnej žily sietnice (CRVO). Podmienkou hradenej liečby je vstupná zraková ostrosť v rozmedzí 20/32 20/200. Na základe verejného zdravotného poistenia sa uhrádza maximálne rok liečby a liečba jedného oka, d) s makulárnym edémom po oklúzii vetvy žily sietnice (BRVO). Podmienkou hradenej liečby je vstupná zraková ostrosť v rozmedzí 20/32 20/200. Na základe verejného zdravotného poistenia sa uhrádza maximálne päť rokov liečby a liečba jedného oka. Hradená liečba sa môže indikovať na I. Očnej klinike Univerzitnej nemocnice Bratislava - Ružinov, na Očnej klinike Univerzitnej nemocnice Bratislava - nemocnica svätého Cyrila a Metoda, na Očnej klinike Fakultnej nemocnice s poliklinikou F.D. Roosevelta, Banská Bystrica, na Očnom oddelení Nemocnice s poliklinikou Žilina, na Očnej klinike Univerzitnej nemocnice L. Pasteura Košice, na Očnom oddelení Fakultnej nemocnice s poliklinikou J. A. Reimana Prešov, na Očnej klinike Fakultnej nemocnice Nitra a Fakultnej nemocnice Trenčín, v OFTAL s r.o. Očné centrum Zvolen, na Oftalmologickom oddelení Fakultnej nemocnice s poliklinikou Nové Zámky, na Očnom oddelení Ústrednej vojenskej nemocnice SNP Ružomberok, na Očnom oddelení Nemocnice sv. Michala, a.s., Bratislava, na Očnom oddelení Univerzitnej nemocnice L. Pasteura Košice - pracovisko Rastislavova 43, na Očnom oddelení Nemocnice s poliklinikou Prievidza so sídlom v Bojniciach, na Očnom oddelení Nemocnice s poliklinikou, Poprad, na Očnom oddelení Nemocnice s poliklinikou Trebišov a.s. a na Očnej klinike Univerzitnej nemocnice, Martin. Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súhlasu zdravotnej poisťovne. S01LA05 Aflibercept intravitreálne 40 mg/ml Hradená liečba sa môže indikovať u pacientov a) so subretinálnou neovaskulárnou membránou pri vekom podmienenej degenerácii makuly, ktorá je lokalizovaná subfoveálne. Podmienkou hradenej liečby je vstupná zraková ostrosť v rozmedzí 20/20-20/200. U pacientov s vlhkou formou VPDM, u ktorých sa jedná o ochorenie vedúceho (funkčne lepšieho) oka, alebo u pacientov s postihnutím jediného oka (u tzv. funkčných alebo úplných monokulov) je podmienkou hradenej liečby vstupná zraková ostrosť v rozmedzí 20/20-20/320, b) pri poškodení zraku v dôsledku diabetického makulárneho edému. Liečba sa môže indikovať u diabetikov s HbA1c pod 8,5 %, pričom vyšetrenie nemá byť staršie ako tri mesiace, s hrúbkou sietnice v makulárnej krajine 400 μm alebo ak diabetický edém makuly nereaguje na liečbu laserom a hrúbka sietnice v makulárnej krajine je 250μm. Podmienkou hradenej liečby je vstupná zraková ostrosť v rozmedzí 20/25-20/200. Ak po troch aplikáciách nedôjde k resorpcii edému makuly minimálne o 50μm alebo zlepšeniu zrakovej ostrosti o päť písmen, ďalšia liečba nie je hradenou liečbou, c) s makulárnym edémom po oklúzii centrálnej žily sietnice (CRVO). Podmienkou hradenej liečby je vstupná zraková ostrosť v rozmedzí 20/32 20/200. Na základe verejného zdravotného poistenia sa uhrádza maximálne rok liečby a liečba jedného oka, d) s makulárnym edémom po oklúzii vetvy žily sietnice (BRVO). Podmienkou hradenej liečby je vstupná zraková ostrosť v rozmedzí 20/32 20/200. Na základe verejného zdravotného poistenia sa uhrádza maximálne päť rokov liečby a liečba jedného oka. Hradená liečba sa môže indikovať na I. Očnej klinike Univerzitnej nemocnice Bratislava - Ružinov, na Očnej klinike Univerzitnej nemocnice Bratislava - nemocnica svätého Cyrila a Metoda, na Očnej klinike Fakultnej nemocnice s poliklinikou F.D. Roosevelta, Banská Bystrica, na Očnom oddelení Nemocnice s poliklinikou Žilina, na Očnej klinike Univerzitnej nemocnice L. Pasteura Košice, na Očnom oddelení Fakultnej nemocnice s poliklinikou J. A. Reimana Prešov, na Očnej klinike Fakultnej nemocnice Nitra a Fakultnej nemocnice Trenčín, v OFTAL s r.o. Očné centrum Zvolen, na Oftalmologickom oddelení Fakultnej nemocnice s poliklinikou Nové Zámky, na Očnom oddelení Ústrednej vojenskej nemocnice SNP Ružomberok, na Očnom oddelení Nemocnice sv. Michala, a.s., Bratislava, na Očnom oddelení Univerzitnej nemocnice L. Pasteura Košice - pracovisko Rastislavova 43, na Očnom oddelení Nemocnice s poliklinikou Prievidza so sídlom v Bojniciach, na Očnom oddelení Nemocnice s poliklinikou, Poprad, na Očnom oddelení Nemocnice s poliklinikou Trebišov a.s. a na Očnej klinike Univerzitnej nemocnice, Martin. Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súhlasu zdravotnej poisťovne. 10

11 Pri nedostupnosti anti-vegf je na Slovensku podľa stanoviska Slovenskej oftalmologickej spoločnosti SLS využívaná dostupná liečba, aby bola zabezpečená najlepšia dostupná starostlivosť: Nedostupnosť uhrádzanej alternatívy pre pacientov po IM, NCMP, vysoké kardiovaskulárne riziko, gravidita, znamená prerušenie liečby anti-vegf na nevyhnutné obdobie, čo je u pacientov po IM, NCMP a s vysokým kardiovaskulárnym rizikom zhruba obdobie 3 mesiacov, u gravidných pacientiek do ukončenia gravidity. U pacientov čiastočne alebo úplne refraktérnych na anti-vegf nedochádza pri kontrole hrúbky centrálnej makuly a BCVA k zlepšeniu týchto parametrov. Zvyčajne nedochádza ani k ďalšiemu zhoršovaniu klinických parametrov, preto je pri nedostupnosti adekvátnej kortikosteroidnej alternatívy podávaná anti-vegf liečba do vtedy, kým je zabezpečené nezhoršovanie stavu, čím sa zabraňuje vzniku praktickej alebo úplnej slepoty. Pre účely farmako-ekonomického rozboru je tento postup najlepšej dostupnej praxe preformulovaný do predpokladu (Obrázok 5) a použitý v alternatívnych scenároch analýzy užitočnosti nákladov. Obrázok 5 Najlepšia dostupná liečba DME predpoklad formou grafického znázornenia predpokladu súčasnej praxe na Slovensku reflektujúc EURETINA odporúčania (9; 21) Predpokladaný počet liečených pacientov v roku, v ktorom sa farmako-ekonomický rozbor predkladá: Predpokladáme, že v roku 2018, v ktorom sa predkladá farmako-ekonomický rozbor (FER) bude liečených 89 pacientov. Predpokladaný počet liečených pacientov v nasledujúcich piatich rokoch: Predpokladáme, že v rokoch (nasledujúcich piatich rokoch po roku, v ktorom sa predkladá FER) bude počet pacientov (Tabuľka 9) reflektovať dostupné epidemiologické údaje o DME. Tabuľka 9 Predpokladaný počet pacientov liečených liekom OZURDEX kvôli DME v rokoch ROK počet vhodných pacientov penetrácia 50% 60% 70% 70% 80% počet liečených pacientov liekom OZURDEX Klinický prínos liečby liekom preukázaný významným upravením merateľných parametrov, ktoré majú vzťah k patogenéze choroby: Synopsa: Kľúčové klinické dôkazy o účinnosti dexametazónu 700µg (DEX700) pri DME pochádzajú z randomizovaných klinických štúdií s porovnaním typu head to head, ktoré zahŕňajú aspoň časť pacientov, v ktorých je DEX700 priamo porovnávaný s príslušným komparátorom. Takýchto prospektívnych RCT sme v rámci systematického prehľadu literatúry identifikovali niekoľko, ich prehľad je uvedený v tabuľke (Tabuľka 10). 11

12 Registračné štúdie MEAD, fázy III, poskytujú dôkaz o účinnosti DEX700 v porovnaní s predstieranou terapiou. Tieto štúdie zahŕňali pacientov, ktorí predtým dostali predchádzajúcu liečbu alebo laserovú terapiu, odmietli laserovú liečbu alebo boli považovaní za nevhodných na laserovú fotokoagulačnú liečbu. Ďalšia štúdia fázy IIIb poskytuje priamy dôkaz DEX700 v porovnaní s liečbou ranibizumabom. Ďalšie dve štúdie fázy II poskytujú priame dôkazy účinku prípravku DEX700 a laserovej terapie a ďalšia poskytuje priame dôkazy porovnania DEX700 s bevacizumabom. Významná časť pacientov vo všetkých štúdiách sú pacienti s pseudofakickou šošovkou. Táto dodatočná analýza subpopulácie v štúdiách je podrobnejšie rozobratá. Pri interpretácií porovnávacích analýz dát z RCT je však nutné brat do úvahy heterogenitu medzi hodnoteniami. Účinnosť Podrobné informácie o všetkých prospektívnych RCT, ktoré porovnávajú intervenciu s inými liekmi identifikovaných pomocou systematickej review literatúry a zo zdrojov spoločnosti Allergan, resp. clinicaltrials.gov, sú uvedené v Tabuľke (Tabuľka 10). Tabuľka 10 Zoznam relevantných prospektívnych randomizovaných klinických štúdií Číslo a dizajn štúdie (Referencia) Intervencia Komparátor Populácia Záver MEAD-010 a MEAD-011 randomizovaná, fáza III (Boyer, 2014) (22) MEAD-010 a MEAD analýza podskupín, randomizovaná, fáza III (Augustin et al. 2015) (23) dexametazón 700µg vs dexametazón 350µg dexametazón 700µg Predstier aná liečba Predstier aná liečba Dospelí pacienti s DME (definovaným ako klinicky zaznamenaný makulárny edém vrátane makulárneho stredného (fovea) spojeného s diabetickou retinopatiou), ktorí boli predtým liečení laserovou terapiou alebo boli považovaní za nevhodnými pre laserovú terapiu medzi 34 písmenami a 68 písmenami a základnou hodnotou CRT 300 μm. Dospelí pacienti s DM a zhoršením zraku v súvislosti s makuárnym edémom fovey spojeného s diabetickou retinopatiou), ktorí boli predtým liečení laserovou terapiou alebo boli považovaní za nevhodných pre laserovú terapiu so zrakovu ostrosťou medzi 34 a 68 písmenami a základnou hodnotou CRT 300 μm. DEX implantát 0,7mg a 0,35mg spĺňal primárny koncový ukazovateľ účinnosti na zlepšenie v BCVA. Bezpečnostný profil bol prijateľný. Dexametazón 700µg významne zlepšil zrakové a anatomické výsledky u pacientov s DME predtým liečených laserom, intravitreálnym anti-vaskulárnym endoteliálnym rastovým faktorom, intravitreálnym triamcinolon acetonidom alebo kombináciou týchto terapií. Bezpečnostný profil dexametazónu 700µg u predtým liečených pacientov bol podobný jeho profilu bezpečnosti v celej študovanej populácii. CSR randomizovaná, fáza IIIb (24) dexametazón 700µg ranibizu mab 0.5mg Dospelí pacienti s makulárnym edémom zahŕňajúci centrum makuly (fovea) v dôsledku diabetickej retinopatie postihnutí najmenej v jednom oku so základným skóre BCVA medzi 34 a 70 písmenami a základnou hodnotou CRT 300 μm stanovené Spectralisom (Heidelberg) alebo 275 μm Cirrusom (Zeiss) Obmedzenia štúdie, napríklad predčasné ukončenie vedúce k malému počtu analyzovaných účastníkov a technické problémy s meraním, ktoré viedli k nespoľahlivým alebo neinterpretovateľným údajom. PLACID randomizovaná, fáza II (Callanan et al. 2013; CSR _012) (25; 26) dexametazón 700µg + Laserová koagulácia Predstier aná liečba + Laserová koagulác ia Dospelí DM pacienti so zhrubnutím retiny s výsledným difúznym DME (definovaný biomikroskopicky alebo OCT); základná hodnota BCVA bola medzi 34 a 70 písmenami a CRT 275 μm. ITT analýza preukázala štatisticky významnú superioritu v a 9 mesiaci. Nebola prítomná v 12. mesiaci. Výrazné zlepšenie BCVA bolo u pacientov s difúznym DME liečených dexametazónom plus laserom ako u pacientov liečených laserom samotným reflektovalo rovnaký trend. 12

13 NCT randomizovaná, fáza II (Haller et al. 2010; Kupperman et al. 2007) (27; 28) BEVORDEX randomizovaná, fáza II (Aroney et al, 2016) (29) dexametazón 700µg dexametazón 350µg dexametazón 700µg Pozorov anie Bevacizu mab 1.25mg Dospelí pacienti s pretrvávajúcim makulárnym edémom spojeným s diabetickou retinopatiou, uveitídou, oklúziou sietnice alebo Irvine- Gassovým syndrómom pretrvávajúcimi najmenej 90 dní po ošetrení laserom alebo liekom. Podskupina DME: makulárny edém pretrvávajúci 90 dní po liečbe laserom alebo liekom s BCVA medzi 35 a 67 písmenami v dôsledku klinicky zisteného makulárneho edému v dôsledku diabetickej retinopatie. Dospelí pacienti s diagnózou DM a DME postihujúcimi foveu najmenej v jednom oku, ktorí dostali predtým laserovú terapiu alebo sa považujú za nevhodných na laserovú terapiu (stanovisko vyšetrovateľa), so základným skóre BCVA medzi 17 a 72 písmenami a východisková hrúbka centrálneho sietnice 300 μm na očnej tomografii spektrálnej domény alebo> 250 μm na očnej tomografii s časovou doménou. U pacientov s DME, ktorí dosiahli zlepšenie aspoň o 10 písmen bola liečba Dex700 mikrogramov štatisticky významne superiórna v 60 aj v 90.deň, v 180 bola stále superiórna. ITT analýza preukázala, že liečba dexametazónom a liečba bevacizumabom vedú k významnému a podobnému zlepšeniu VRQoL u pacientov s DME počas 24-mesačného obdobia bez štatisticky významného rozdielu. Pozn. BCVA, najlepšie korigovaná zraková ostrosť; CRT, hrúbka centrálnej sietnice; DM, diabetes mellitus; DME, diabetický makulárny edém; OKT, optická koherentná tomografia; RCT, randomizované kontrolované štúdie. Všetky identifikované RCT priamo porovnávajú dexametazón 700µg (DEX700) s príslušným komparátorom u dospelých pacientov so zrakovým postihnutím v dôsledku DME, hoci žiadna z nich neporovnáva klinickú účinnosť príslušných terapií v presnej populácii (cieľoch), ktorá je predmetom záujmu: Štúdie MEAD spolu s NCT porovnávajú DEX700 s falošnou liečbou, ale nie výlučne u ľudí, ktorí sú považovaní za nevhodných na liečbu nekortikosteroidmi a / alebo u ľudí, ktorí sú považovaní za nedostatočne citlivých, rezistentných na nekortikosteroidy, u ktorých sú ranibizumab a fluocinolón acetonidové implantáty nevhodné. Štúdia 024 porovnáva DEX700 s ranibizumabom, ale nie výlučne u ľudí, ktorí sú pseudofakickí Štúdia BEVORDEX porovnáva DEX700 s bevacizumabom, ale nie výlučne u pacientov, ktorí sú pseudofakickí a u ktorých sú ranibizumab a fluocinolón acetonidové implantáty nevhodné. Štúdia PLACID porovnáva DEX700 + laserovú fotokoaguláciu s monoterapiou fotokoaguláciou laserom, ale nie výlučne u ľudí, ktorí sú pseudofakickí. Všetky randomizované klinické štúdie však zahŕňajú podiel ľudí, v ktorých je DEX700 priamo porovnávaný s príslušným komparátorom. Štúdie MEAD sú kľúčovými regulačnými štúdiami pre použitie DEX700 v DME, pretože sú najväčšie identifikované RCT a prebiehali najdlhšie. Návrh týchto štúdií bol identický, aby umožnil združovanie údajov o pacientoch: obidve sú fázy III, randomizované štúdie s 36 až 39 mesačnou periódou liečby a primárnym výsledkom štúdie bola priemerná zmena strednej zrakovej ostrosti (BCVA). Závery štúdie ukázali, že DEX700 významne zlepšil zrakové a anatomické výsledky u pacientov s DME predtým liečených laserom, intravitreálnym anti-vaskulárnym endoteliálnym rastovým faktorom, intravitreálnym triamcinolon acetonidom alebo kombináciou týchto terapií. Priemerná zmena BCVA oproti východiskovej hodnote bola tiež primárnym výsledkom účinnosti v štúdii 024 fázy IIIb RCT, hoci metodológia merania sa líšila. Táto štúdia bola kratšia, 12 mesiacov, ale má aktívnu kontrolnú časť vo forme ranibizumabu, ktorá reflektuje jej novší dizajn. Všetky ostatné identifikované RCT boli fázy II v konštrukcii a zdieľajú primárny výsledok účinnosti podielu pacientov, ktorí dosiahli aspoň 10-písmenový zisk od východiskovej hodnoty s terapiou DEX700. Obidve štúdie MEAD a štúdia 024 mali európske centrá. Európske centrá sa nezúčastnili žiadnej 13

14 štúdie II. fázy, pričom štúdia PLACID sa uskutočňovala v USA a Kanade a štúdia BEVORDEX bola vykonaná výhradne v Austrálii. Keď boli štúdie MEAD zahájené, neboli ešte schválené žiadne farmaceutické terapie na použitie pre pacientov s DME. Štandardné postupy liečby sa od vtedy zmenili najmä zavedením terapií anti-vegf, no u pacientov, u ktorých sú tieto látky považované za nedostatočne efektívne v dôsledku ich zníženej citlivosti alebo ak sú považované za nevhodné, je potrebná alternatívna liečba. Napríklad pacienti zaradení do štúdie NCT boli považovaní za nedostatočne reagujúcich na medicínsku alebo laserovú fotokoagulačnú liečbu a tak priamo poskytli dôkaz pre vhodnosť DEX700 u dospelých pacientov so zrakovým poškodením v dôsledku DME, ktorí sú považovaní za nedostatočne citlivých na liečbu nekortikosteroidmi. V štúdii 024, PLACID a BEVORDEX nebolo pri zaradení požadované žiadne vstupné obmedzenia na stav šošovky, časť pacientov mala pseudofakickú šošovku. Potenciálne zrýchlenie opacifikácie šošovky a primárnej tvorby kataraktu u pacientov s DME je spojené s mechanizmom účinku kortikosteroidov a nie mechanizmom účinku nekortikosteroidov. Preto porovnávacie údaje o účinnosti získané zo zmiešaných populácií fakickí / pseudofakickí v štúdiách porovnávajúcich DEX700 s terapiami nekortikosteroidmi poskytujú konzervatívny odhad účinku liečby DEX700 u pseudofakických pacientov, u ktorých môže také zrýchlenie negatívne ovplyvniť poškodenie zraku. Kľúčové rozdiely medzi štúdiami skúmajúcimi klinickú účinnosť DEX700 možno pozorovať v dizajnovaných liečebných režimoch. Štúdie MEAD a PLACID mali liečebný režim podania DEX700 na začiatku liečby a následné podávanie založené na kritériách opätovného liečenia v intervaloch kratších alebo rovných približne 6 mesiacov. Štúdia BEVORDEX tiež pracovala s podaním DEX700 na základe potreby, ale umožnila kratší minimálny časový interval medzi liečbou napr. 4 mesiace. Štúdia 024 prijala pravidelný liečebný režim s podávaním DEX700 v 5-mesačných intervaloch. Za účelom porovnania účinnosti rôznych režimov používaných pri liečbe DME bol vypracovaný systematický prehľad klinických štúdií a sieťová meta-analýza. Tabuľka 11 zobrazuje charakteristiku spracovaného systematického prehľadu literatúry pre potreby sieťovej meta-analýzy. Tabuľka 11 Charakteristika systematického prehľadu literatúry pre sieťovú meta-analýzu Cieľ Aká je klinická účinnosť a bezpečnosť dexametazónu a alternatívnych liečebných možností diabetického makulárneho edému u pacientov s DM? Populácia Intervencia Parametra prínosu Typ štúdie Prehľadané databázy dospelí pacienti pacienti s diabetickým makulárnym edémom spojeným s DM pacienti doposiaľ neliečení aj liečení dexametazón laserová koagulácia bevacizumab ranibizumab Podiel pacientov s dosiahnutým zlepšením o najmenej 10 písmen v 12. mesiaci v porovnaní s východiskovou hodnotou Podiel pacientov s dosiahnutým zhoršením o najmenej 10 písmen v 12. mesiaci v porovnaní s východiskovou hodnotou randomizované klinické štúdie s dĺžkou sledovania najmenej 6 mesiacov Medline & Medline In-Process, Embase; Cochrane database of systematic reviews, CENTRAL, Health Technology Assessment Database, DARE, CINAHL V rámci systematického prehľadu bolo nájdených celkom 11 štúdií. Podrobný popis dizajnu a výsledkov štúdií hodnotiacich účinnosť dexametazónu sú uvedené v tabuľke (Tabuľka 12). 14

15 Tabuľka 12 Prehľad štúdií použitých pre sieťovú meta-analýzu na porovnanie účinnosti jednotlivých intervencií. Štúdia názov Dizajn a počet pacientov Ramená štúdie BOLT (30) randomizovaná, fáza II N = 80 bevacizumab laserová koagulácia ETDRS (31) randomizovaná laserová koagulácia bez liečby OLK (32) N = 160 laserová koagulácia bez liečby PROTOCOL (33) RESTORE (34) REVEAL (35) MEAD-010 MEAD-011 (22; 23) randomizovaná, fáza III N = 668 randomizovaná, fáza III N = 345 randomizovaná, fáza III N = 396 randomizované, fáza III N = (24) randomizovaná, fáza II PLACID (25) BEVORDEX (36) N = 363 randomizovaná, fáza II N = 253 randomizovaná, fáza II N = 88 ranibizumab ranibizumab ranibizumab dexametazón dexametazón dexametazón dexametazón laserová koagulácia laserová koagulácia laserová koagulácia predstieraná liečba ranibizumab laserová koagulácia bevacizumab Poznámka: pre účely tejto analýzy boli použité iba údaje viažuce sa k dexametazónu a ranibizumabu. Obrázok 6 uvádza schému sieťovej meta-analýzy štúdií. Pre porovnanie účinnosti jednotlivých intervencií bola použitá metóda Bayesiánskej analýzy s náhodným efektom. Obrázok 6 Schéma sieťovej meta-analýzy celej populácie štúdií uvedených v Tabuľke (Tabuľka 7). Vzhľadom na rôzne režimy použité v RCT, výsledky sieťovej meta-analýzy sú prezentované oddelene 15

16 pre rôzne režimy dexametazónu: DEX laser PRN účinnosť dexametazónu pri súčasnom podaní s laserovou koaguláciou DEX 700 CNT aplikácia každých 5 mesiacov DEX 700 PRN možnosť opakované dávky po viac než 6 mesiacov pro re nata ( podľa potreby ), odpovedá dávkovaniu v registračných štúdiách MEAD DEX 700 PRN 4 mesačné intervaly možnosť opakované dávky po viac než 4 mesiacoch pro re nata Výsledky sieťovej meta-analýzy klinických štúdií pre jednotlivé intervencie v porovnaní s predstieranou liečbou (alebo postupom bez liečby) znázorňujú nasledujúce obrázky (Obrázok 7 a Obrázok 8). Obrázok 7 Celá populácia zlepšenie BCVA o 10 písmen Obrázok 8 Celá populácia zhoršenie BCVA o 10 písmen Relatívne riziko zníženia zrakovej ostrosti bolo u všetkých intervencií v porovnaní s predstieranou liečbou nižšie než 1 a relatívne riziko zvýšenia zrakovej ostrosti bolo u všetkých intervencií v porovnaní s predstieranou liečbou väčšie než 1. S výnimkou štúdie BOLT, všetky štúdie zahrnuté do evidenčnej základne sieťovej meta-analýzy uviedli údaje o zlepšení a zhoršení 10 písmen za 12 mesiacov. V štúdii BOLT sa zaznamenali len údaje o počte pacientov, ktorí dosiahli zlepšenie 10 písmen oproti východiskovej hodnote za 12 mesiacov. S cieľom posúdiť účinnosť intravitreálneho 0,7 mg implantátu dexametazónu s predĺženým uvoľňovaním u pacientov s diabetickým makulárnym edémom (DME) a jeho vplyv na najlepšie korigovanú ostrosť zraku (BCVA) bola v roku 2017 vypracovaná Khanom a jeho spolupracovníkmi meta-analýza využívajúca rámec MOOSE a modul náhodných účinkov. Táto meta-analýza zahŕňala klinické štúdie dospelých DME, ktorí podstúpili liečbu OZURDEXom. Metodologická kvalita každej štúdie bola hodnotená použitím metódy MINORS a Cochrane Collaboration Risk of Bias pre randomizované klinické štúdie. Do konečnej analýzy bolo zahrnutých celkovo pacientov z 15 štúdií. Výsledkom meta-analýza dokumentuje liečbu liekom OZURDEX, ktorá sa spája so signifikantným stredným zlepšením ostrosti zraku (BCVA). Meta-analýza odporúča OZURDEX ako jednu z multimodalít na liečbu DME, najmä pre liečbu u pacientov so suboptimálnou odpoveďou na 16

17 anti-vegf terapiou. (37) BEZPEČNOSŤ Ako nežiaduce účinky OZURDEXu boli publikované známe nežiaduce účinky, ktoré sú typické pre liečbu vnútroočnými steroidmi, ako napríklad zvýšený vnútrooc ný tlak (VOT), vznik katarakty alebo intravitreálnymi injekciami ako krvácanie do spojoviek alebo sklovca (38). V retrospektívnej štúdií SAFODEX s 361 pacientmi, ktorým bol aplikovaný jeden alebo viac implantátov OZURDEXu, bola zaznamenaná vnútroočná hypertenzia u 28,5% liečených očí počas priemerného sledovacieho obdobia 16,8 mesiaca. 31% očí si vyžadovalo zníženie intraokulárneho tlaku. Iba u troch očí s pre existujúcim glaukómom bola potrebná operácia na zvládnutie zvýšeného vnútro očného tlaku po injekcii. Epizódy očnej hypertenzie po implantácii OZURDEXu boli zvyčajne prechodné a úspešne liečené lokálnou liečbou. (39) V odbornej literatúre ďalej existujú publikácie popisujúce ojedinelé prípady pacientov s nežiaducimi účinkami ako migrácia intravitreálneho implantátu dexametazónu (40; 41; 42), náhodné injikovaný implantát do kryštalickej šošovky (43), akútna endoftalmitída (44), serózna centrálna chorioretinopatia (CSC) (45), ktoré sa však v rámci randomizovaných klinických štúdiách nevyskytovali. Vo všetkých randomizovaných klinických štúdiách OZURDEX preukázal stabilný a jasne charakterizovaný bezpečnostný profil, ktorý bol a priori očakávaný a ich intenzita bola v súlade so štandardnou klinickou praxou. V retrospektívnej post registračnej štúdií bola vyhodnotená bezpečnosť pacienta a tolerancia po sebe nasledujúcich injekcií s dvojnásobným intravitreálnym dexametazónom (OZURDEX) počas jedinej návštevy, a to na liečbu cystoidného makulárneho edému sekundárnej oklúzie retinálnej žily, diabetického makulárneho edému alebo neinfekčnej zadnej uveitídy. Celkovo bolo podaných 48 intravitreálnych injekcií dexametazónu podaných 24 očiam u 12 pacientov na liečbu diabetického makulárneho edému (10 pacientov). Neboli zaznamenané žiadne významné komplikácie a pacienti po počiatočnom skúšaní preferovali pokračujúcu bilaterálnu implantáciu. Celkovo môže liečba v rovnaký deň optimalizovať účinnosť a znížiť návštevy pacientov a konečné zaťaženie liečby bez ohrozenia bezpečnosti pacienta a bez zhoršenia klinickej účinnosti (46). Bezpečnosť viacnásobného podania OZURDEXu bola zhodnotená v retrospektívnej štúdií na 57 pacientoch s DM typu 2, ktorí dostali najmenej tri po sebe nasledujúce injekcie OZURDEXu. OZURDEXové injekcie nemali vplyv na renálne funkcie pacientov (47). NENAPLNENÁ MEDICÍNSKA POTREBA Predpokladom úspešnej liečby je dostupnosť účinnej liečby. Liečba DME má za cieľ minimalizovať poškodenie makuly a sietnice, rozvoj komplikácií a teda znižovať riziko straty zraku. Aktuálne používaná najmodernejšia liečba zahŕňa laserovú terapiu, anti-vegf a implantát kortikosteroidu. Odborné európske odporúčania uvádzajú v prípade liečby tohto ochorenia ako odporučenú liečbu aj intravitreálnu aplikáciu dexametazónu, pričom v súčasnosti nie na Slovensku hradený žiadny liek s obsahom kortikosteroidu v liečbe DME. Dexametazón (OZURDEX) je v súčasnosti na Slovensku jediný registrovaný liek s obsahom kortikosteroidu na liečbu DME. Dexametazón (OZURDEX) predstavuje naplnenie liečebnej potreby a doplní existujúce portfólio dostupnej liečby DME na Slovensku (21). Významnou skupinou pacientov, kde formalizovane chýba dostupná liečba, sú pacienti s kardiovaskulárnymi problémami. V súčasnosti sa u pacientov po kardiovaskulárnej príhode čaká s podaním anti-vegf približne 3 mesiace po príhode, čo znamená pre týchto pacientov výrazné zhoršenie DME. (21) V prípade pacientov s kardiovaskulárnymi komplikáciami je dexametazón (OZURDEX) považovaný za liek prvej voľby a je liekom voľby u pacientov, ktorí sú rezistentní na nekortikosteroidnú liečbu. (21) Predpokladá sa, že počet pacientov bude naďalej stúpať čo vytvorí ďalší tlak už aj na dnes preťažené aplikačné centrá. Je predpoklad, že 6 mesačný interval podania (1) by znížil tlak na aplikačné centrá predĺžením doby medzi jednotlivými podaniami. Túto nenaplnenú medicínsku potrebu napĺňa OZURDEX z viacerých dôvodov a jedným z hlavných dôvodov je jeho mechanizmus účinku. 17

18 Mechanizmus účinku: Preukázalo sa, že dexametazón silný kortikosteroid tlmí zápal inhibovaním edému, ukladaním fibrínu, dilatáciou kapilár a migráciou fagocytov v protizápalovej reakcii. Je to silný činiteľ, ktorá napomáha cievnej priepustnosti. Preukázalo sa, že kortikosteroidy inhibujú aj expresiu faktora cievneho endotelového rastového faktora (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF - cytokín prítomný vo zvýšených koncentráciách pri makulárnom edéme). Kortikosteroidy okrem toho zabraňujú vyplaveniu prostaglandínov, z ktorých niektoré boli identifikované ako mediátori cystoidného makulárneho edému. (1) Nedávne dôkazy poukazujú na úlohu zápalu vo vývoji DME. Jedným z patologických procesov je leukostáza (akumulácia leukocytov na povrchu retinálnych kapilár), ktorá je považovaná za hlavného hráča v tomto procese a je včasným prejavom v dysfunkcii BRB. Takáto leukostáza vedie k nadmernej regulácii intracelulárnej adhéznej molekuly (ICAM) -1, ktorá sprostredkováva adhéziu monocytov a neutrofilov k vaskulárnemu endotelu. Zistilo sa, že ICAM-1 ďalej zvýrazňuje retinálnu leukostázu, vaskulárnu permeabilitu a rozpad BRB pri cukrovke. (9) Po väzbe na vaskulárny endotel následne leukocyty produkujú reaktívny kyslík a zápalové cytokíny, čo vedie k zvýšeniu vaskulárnej permeability. Experimenty na zvieratách ukázali, že zvýšené hladiny glukózy v krvnom sére môžu viesť k expresii interleukínu-6 (IL-6), faktora nekrózy nádorov, lymfotoxínu a cyklooxygenázy-2. Expresia IL-6 a pigmentového z epitelu odvodeného faktora je významne zvýšená v sklovci diabetických očí. (9) Kortikosteroidy pôsobia proti zápalu rôznymi mechanizmami, vrátane zníženia syntézy zápalových mediátorov, ako aj poklesu syntézy VEGF. Zistilo sa, že intravitreálna liečba glukokortikoidmi významne znižuje zápalové procesy a zlepšuje funkčnosť BRB prostredníctvom inhibície expresie ICAM-1 v retinách potkanov. Štúdia, ktorá hodnotila zmeny hladiny zápalových markerov (IL-6, IL-8, proteín-10 indukovaný interferónom, monocyt-chemoatraktant proteín-1, rastový faktor odvodený z plazmy [PDGF] VEGF) po intravitreálnej injekcii kortikosteroidu triamcinolónu v porovnaní s anti-vegf bevacizumabom u pacientov s DME, následne preukázala, že IL-6, indukovateľný proteín 10, monocyt-chemoatraktantový proteín-1, PDGF a VEGF boli významne znížené v očiach ošetrených triamcinolónom; v očiach liečených bevacizumabom sa znížili len hladiny VEGF. Preto môže byť ich použitie pri liečbe DME komplexnejšie ako liečba anti-vegf, ktorá sa zameriava len na časť zápalovej kaskády. (9) Kortikosteroidy (48; 16) - blokujú dráhu kyseliny arachidónovej prostredníctvom inhibície fosfolipázy A2. To inhibuje syntézu tromboxánov, leukotriénov a prostaglandínov a zabraňuje vazodilatácii a zvýšeniu kapilárnej permeability. - stabilizujú lyzozýmy, - znižujú syntézu zápalových mediátorov a VEGF, - inhibujú proliferáciu buniek, - stabilizujú hematoretinálnu bariéru (blood retinal barriere BRB), - zvyšujú hustotu a aktivitu tesných spojov v kapilárnom endotele sietnice a - zlepšujú okysličovanie sietnice. LIEK (charakteristiky, prínos) OZURDEX 0.7 mg bol v septembri 2014 schválený FDA na liečbu dospelých pacientov s DME. Európska lieková agentúra (EMA) ho schválila v júli 2014 na liečbu dospelých pacientov s poruchou zraku z dôvodu diabetického makulárneho edému (DME), ktorí sú pseudofakickí alebo nie sú vhodní na nekortikosteroidnú liečbu, alebo sa ich reakcia na túto liečbu považuje za nedostatočnú. Účinnosť lieku OZURDEX v liečbe DME bola hodnotená v registračných štúdiách MEAD, ktoré pozostávali z dvoch multicentrických, dvojito maskovaných, randomizovaných, simulovane 18

19 kontrolovaných, paralelných štúdiách identického plánu trvajúcich 3 roky, ktorých sa zúčastnilo spolu pacientov (štúdie a ). Tabuľka 13 uvádza základné charakteristiky populácie zaradenej do registračných štúdií MEAD. Tabuľka 13 Charakteristický profil pacienta v registračných štúdiách MEAD. Priemerný vek 62 rokov Podiel mužov 61 % Priemerná dĺžka trvania DM Priemerná zraková ostrosť podľa ETDRS Priemerná dĺžka trvania DME 16 rokov Pacienti predliečení laser koaguláciou 67 % Pacienti predliečení anti-vegf terapiou 9 % 56,2 písmen 25 mesiacov Neliečení pacienti 27,8 % Pseudofakickí pacienti 26 % Terapeutické indikácie a návrh podmienok úhrady prípravku OZURDEX vymedzuje podanie dexametazónu u týchto skupín pacientov: - Pacienti u ktorých iná liečba neúčinkuje napr. liečba anti-vegf alebo laserokoaguláciou alebo pacienti, ktorí sú pre tento typ liečby nevhodní. Pre liečbu anti-vegf sú nevhodní najmä pacienti, ktorým je táto liečba kontraindikovaná z dôvodu vysokého kardiovaskulárneho rizika, rizikovým hodnotám krvného tlaku alebo sérového kreatinínu. Sem patrí aj špecifická skupina tehotných alebo dojčiacich. Prípravok OZURDEX predstavuje vhodnú alternatívu tiež pre pacientov, ktorým liečba anti- VEGF prestala účinkovať, alebo ktorí na túto liečbu nereagovali vôbec. Patrí sem aj skupina pacientov, ktorí nemôžu dochádzať pravidelne na každomesačné podanie liečby zo zdravotných dôvodov, ale aj pacienti, prípadne DME trvajúci viac než dva roky, pričom tieto posledné 2 skupiny nie sú predmetom žiadosti o zmenu IO. - Pseudofakickí pacienti sú ďalšou skupinou pacientov s DME, pre ktorých by bol OZURDEX prínosný. Fakické oko je oko s pôvodnou vnútro očnou šošovkou a pseudofakické oko je oko s umelou vnútro očnou šošovkou. Liečba kortikosteroidmi je spojená s rizikom vzniku progresívneho zákalu šošoviek a vzniku katarakty, ktoré ešte na viac zhoršujú ostrosť videnia k už existujúcemu zníženiu zrakovej ostrosti spôsobenému progresiou DME. U pacientov s pseudofakickými šošovkami sa však katarakty nevyskytujú a ostrosť zraku pseudofakických pacientov preto nie je ovplyvnená výskytom týchto nežiaducich účinkov steroidnej liečby. Nakoľko sa jedná o preparát, ktorý sa v tejto indikácii používa na liečbu pacientov a je hradený v jednotlivých krajinách z verejných zdrojov, existuje množstvo publikácii (prevažne publikovaných počas roku 2017) ktoré zachytávajú praktické skúsenosti z liečby DME u pacientov, ktorí už neprofitovali z liečby anti-vegf alebo použitie anti-vegf bolo kontraindikované. Prax potvrdila, že liečba OZURDEXom prináša pacientom zlepšenie, pri použití nižšieho počtu injekcií u pacientov, kde je liečba anti-vegf kontraindikovaná. Diabetický makulárny edém (DME) je hlavnou príčinou komplikácie ohrozujúcej zrak u diabetických pacientov. Na liečbu tejto patológie sa vyvinulo a vyhodnotilo niekoľko spôsobov liečby. Intravitreálne lieky, ako sú anti-vaskulárne endoteliálne rastové faktory (anti-vegf) alebo kortikosteroidy, sa v posledných rokoch stali široko používanou liečbou DME. Zdá sa, že liečivá s trvalým uvoľňovaním sa 19

20 v súčasnosti častejšie používajú, aby sa predĺžilo obdobie ich intravitreálneho pôsobenia, a kortikosteroidy zohrávajú kľúčovú úlohu pri inhibícii zápalového procesu v DME. Účinný kortikosteroid, dexametazón (OZURDEX ) vo forme intravitreálneho implantátu, bol v mnohých krajinách EU schválený pre rôzne očné ochorenia, medzi ktoré patrí aj DME (49). Štúdia popisujúca kvalitu života v súvislosti so zdravím (QoL), zrakovú funkciu a spokojnosť s liečbou u pacientov s diabetickým makulárnym edémom (DME) liekom OZURDEX (intravitreálny implantát dexametazónu) ukázala, že u pacientov s DME liečených intravitreálnym implantátom dexametazónu existuje štatisticky významné zlepšenie spokojnosti s liečbou, nezávisle od režimu dávkovania (50). Autori Pacella F a kol (51) publikovali v roku 2016 výsledky 18 mesačného sledovania účinnosti intravitreálneho implantátu dexametazónu u pacientov refraktérnych na anti-vegf. Do štúdie zaradili 32 pacientov rezistentných na anti-vegf. Sledovali ich 18 mesiacov. Všetci dostali počas tohto obdobia 4 injekcie OZURDEXU. Opakované merania ukázali účinok liečby na ETDRS (<0,0001). Post hoc analýzy odhalili, že hodnoty ETDRS boli v porovnaní s východiskovou hodnotou (TO) výrazne zlepšené pri T1, T3, T4, T9 a T15 (<0.001). Pri hodnotách T6, T12 a T18 boli hodnoty ETDRS stále štatisticky významne vyššie ako východiskové hodnoty (<0,001 TO). V týchto časových bodoch pozorovali trend návratu k základným hodnotám. CMT výrazne klesol na T1, T3, T4, T9 a T15 (<0,001). Pri T6 (<0,01) boli T12 a T18 (<0,001) bola CMT tiež výrazne nižšia ako T0, aj keď bol pozorovaný aj trend návratu k východiskovým hodnotám. ODPORÚČANIA Európske odporúčania na liečbu: Laserová liečba ustúpila menej deštruktívnym konkurentom farmakologickej liečbe. Ako dôsledok nedávnych klinických štúdií, laserová fotokoagulácia sa už neodporúča na liečbu diabetického makulárneho edému (DME) a anti-vegf sa stanovila ako liečba prvej línie (na Slovensku je to ranibizumab a aflibercept). Steroidy si stále udržujú svoju úlohu pri manažmente chronicky perzistujúceho DME. EURETINA odporúčania hovoria, že na základe doterajších údajov, kortikosteroidy sú dôležité v liečbe pacientov s DME a to najmä ako druhá línia liečby u tých pacientov, ktorí už boli liečení anti-vegf a po 3 až 6 injekciách v závislosti od konkrétnej odpovede každého pacienta, je táto liečba označená ako málo účinná, je rozumné prejsť na steroidy. (9) Ako liečbu prvej línie možno zvážiť použitie kortikosteroidov u pacientov, ktorí majú v anamnéze závažnú kardiovaskulárnu poruchu a nemôže im byť indikovaná liečba liekmi zo skupiny anti-vegf. Meta-analýza posudzovania rizika anti-vegf ošetrených DME pacientov ukázala, že kumulatívna expozícia anti-vegf môže byť nezávislým rizikovým (52). Zvlášť u vyššie uvedených pacientov by steroidy mohli byť lepšou voľbou. Ďalšou skupinou pacientov, u ktorých kortikosteroidy možno považovať za liečbu prvej línie sú tí, ktorí nie sú ochotní prísť na mesačné injekcie (a / alebo monitorovanie) počas prvých 6 mesiacov liečby. Túto skupinu pacientov však nepredkladáme v rámci žiadosti o úhradu z verejného zdravotného poistenia. Ďalej sú pre použitie steroidov preferovaní pseudofakickí pacienti; ostatní pacienti musia byť informovaní o vysokom riziku vzniku kataraktu (9). ZÁVER - V registračných štúdiách MEAD viedla aplikácia OZURDEXu (dexametazón) v dávke 700ug (DEX700) k rýchlemu a trvalému zlepšeniu anatomických vlastností aj zrakovej funkčnosti u 20

21 pacientov s DME. - Pri priemernom podaní 4 až 5 injekcií počas troch rokov demonštroval DEX700 štatisticky významnú nadradenosť oproti predstieranému liečeniu, ktoré sa považuje za lepšie ako očakávané výsledky bez liečby v skutočnej klinickej praxi (watch and wait). - V priebehu trojročného obdobia trvania štúdie MEAD vyústilo podanie DEX700 k priemernej zmene BCVA (prístup AUC) o 3,5 písmena v porovnaní s 2,0 písmenami v ramene s predstieranou liečbou (p = 0,023). - Na konci štúdie dosiahlo 38,7% a 22,1% pacientov liečených DEX700 ETDRS zlepšenie o najmenej 10 písmen resp o 15 písmen oproti vstupným hodnotám v porovnaní s 23,0% a 13,3% pacientov liečených predstieranou liečbou (p <0,05). V priebehu trojročného obdobia trvania štúdie MEAD vyústilo podanie DEX700 do priemernej zmeny strednej hrúbky sietnice (CRT) o -111,6 μm v porovnaní s -41,9 μm v porovnávanom ramene (p <0,001). - Priemerná zmena CRT oproti východiskovej hodnote bola štatisticky významne vyššia ako u DEX700 v porovnaní s ramenom predstieranej liečby pri všetkých návštevách počas celej štúdie, ako aj na konci štúdie. - V podskupine pacientov zaradených do MEAD s pseudofakickým šošovkami na začiatku, DEX700 naďalej preukazoval štatisticky významnú prevahu nad predstieranou liečbou, ale s vyššou mierou účinku v kumulatívnej analýze BCVA: priemerná BCVA zmena (AUC area under curve), DEX700 = 6,5, predstieraná liečba = 1,7 (p <0,001); zisk 15-písmen na konci štúdie, DEX700 = 23,3%, predstieraná liečba = 10,9% (p = 0,024). Intravitreálna kortikosteroidná terapia je spojená s progresiou opacifikácie šošovky a primárnej tvorby šedého zákalu, ktorá zhoršuje ostrosť zraku spolu s poškodením zraku v dôsledku progresie edému. - U pacientov s pseudofakickou šošovkou takéto nežiaduce udalosti nepredstavujú problém; preto zraková ostrosť nie je ovplyvnená týmito faktormi. Vo fáze IIIb RCT štúdie 024 sa ukázalo, že rameno s aplikáciou DEX700 nie je horšie ako ranibizumab so zníženou priemernou injekčnou frekvenciou 2,9 (DEX700 a 5 mesiacov) oproti 8,7 (20% potrebovalo aplikáciu a 1 mesiac) počas 12-mesačného obdobia štúdie. Rovnako to bolo aj v podskupine pseudofakických pacientov (2,8 dávky DEX700 /12 mesiacov vs 8,6 dávky ranibizumab/12 mes, pričom 17,7% vyžadovalo podávanie ranibizumabu a 1 mesiac). Medián podávania počas 12 mesiacov bol tak v celej skupine ako aj v podskupine pseudofakických 3 (DEX700) vs 9 (ranibizumab). V primárnej analýze účinnosti vyústila aplikácia DEX700 do priemernej zmeny BCVA o 4,3 písmen v porovnaní so 7,6 písmenami v ramene s ranibizumabom. Hodnota dolnej hranice intervalu spoľahlivosti v porovnaní medzi skupinami bola väčšia ako -5 (predpísaný limit): -3,3 (-4,7, -1,9). Non-inferiorita bola tiež preukázaná vo vopred plánovanej primárnej analýze účinnosti pseudofakickej podskupiny. Neexistoval žiadny štatisticky významný rozdiel medzi liečebnými ramenami DEX700 a ranibizumab v priemernej zmene východiskovej hodnoty hrúbky fovey na konci štúdie. Pozorovaný bol štatisticky významný rozdiel v prospech DEX700 v priemernej zmene oproti východiskovej hodnoty v celkovej presiaknutej ploche (mm 2 ) (p <0,001). 5. Porovnanie odhadovaných nákladov verejného zdravotného poistenia: - Zvolí sa liek, iná medicínska intervencia alebo ich kombinácia, ktorá je štandardne používaná v podmienkach bežnej terapeutickej praxe, môže byť plne alebo čiastočne nahradená použitím posudzovaného lieku a vo vzťahu k verejnému zdravotnému poisteniu je nákladovo najefektívnejšia. Na mechanizmus účinku liečiv sa neprihliada. Rozdiely v dĺžke liečby a dávkovaní liekov sa zohľadnia primerane. 21

22 - Porovnanie sa vykoná za jeden liečebný cyklus, ak ide o lieky určené na liečbu akútnych chorôb alebo za jeden mesiac alebo rok liečby, ak ide o lieky určené na liečbu chronických chorôb. Porovnanie odhadovaných nákladov verejného zdravotného poistenia pri použití lieku s odhadovanými nákladmi na doterajšiu liečbu liekmi, ktoré obsahujú rovnaké liečivo: s odhadovanými nákladmi na doterajšiu liečbu liekmi, ktoré obsahujú iné liečivo: Podľa Metodickej pomôcky, časť 4.2. Referenčná liečba/-y je rutinne používaná štandardná liečba/-y v bežnej praxi (zlatý štandard), ktorá by mala byť nahradená novou potenciálne nákladovo efektívnou alternatívou. Ak existuje niekoľko často používaných alternatívnych spôsobov liečby s rovnakou účinnosťou ako referenčná liečba, sa použije najlacnejšia alternatíva. Predkladáme porovnanie s uhrádzanou alternatívou na liečbu DME, ktorou sú lieky Lucentis a Eylea (20). Výška úhrady bola pôvodne čerpaná zo Zoznamu kategorizovaných liekov platného k , v tejto aktualizovanej verzii boli použité ceny zo Zoznamu kategorizovaných liekov platného od do (53). Počet dávok liekov Lucentis je uvedený ako počet dávok v režime PRN podľa aktuálne platného SmPC (54) alebo podľa extenzie v štúdii (Querques, 2016 (55)) a Eylea je uvedený podľa aktuálne platného SmPC (56). Počet dávok lieku OZURDEX vychádza z priemeru počtu dávok z dostupných publikácií (2,13 v Matonti, 2016 (57); 2,3 v Querques, 2016 (55)). Tabuľka 14 Porovnanie odhadovaných nákladov verejného zdravotného poistenia pri použití lieku OZURDEX (53) vs anti-vegf Názov lieku Lucentis 10 mg/ml injekčný roztok v režime PRN (54) Lucentis 10 mg/ml injekčný roztok naplnenej injekčnej striekačke v režime podľa Querques (55) v Eylea 40 mg/ml injekčný roztok v injekčnej liekovke OZURDEX 700 mikrogramo v intravitreálny implantát s aplikátorom Úhrada balenia Počet dávok v 1 balení Počet dávok za 1. rok Počet dávok za 2. rok Úhrada za 1. rok Úhrada za 2. rok Úhrada za 2 roky spolu Počet dávok za 3. rok Úhrada za 3. rok Úhrada za 3 roky spolu Doplnok sol inj 1x0,23 ml/2,3 mg (liek.inj.skl.+ sada (ihla s filtrom+inj.ihl a+striek.inj. PP)) 758,86 1,00 7 3, , , ,80 2, , ,50 sol inj 1x0,165 ml ml/1,65 mg (striek.inj.na pl.skl.) 758,86 1,00 4,5 4, , , ,74 2, , ,43 sol inj 1x0,1 ml/4 mg (liek.inj.skl.) 703,46 1, , , ,98 2, , ,01 imp ivt 1x700 µg (vrecko s aplik.syst.) 998,11 1 2,3 2, , , ,31 2, , ,96 Rozdiel medzi nákladmi na 2 roky je 3 528,50 EUR, resp ,43 EUR, resp ,67 EUR. Rozdiel medzi nákladmi na 3 roky je 3 433,54 EUR, resp ,48 EUR, resp ,06 EUR. 22

23 s odhadovanými nákladmi na doterajšiu liečbu inými medicínskymi intervenciami: 6. Typ farmako-ekonomickej analýzy, odôvodnenie jej výberu a výsledky vrátane diskontácie a analýzy citlivosti: analýza minimalizácie nákladov analýza efektívnosti nákladov analýza užitočnosti nákladov - Diskontná sadzba pre náklady verejného zdravotného poistenia aj prínosy spojené s použitím lieku je 5 % ročne. - Analýza citlivosti pozostáva z modelov vychádzajúcich z a) najpravdepodobnejších hodnôt neurčitých parametrov, b) najpravdepodobnejších hodnôt neurčitých parametrov znížených najmenej o 30 % a c) najpravdepodobnejších hodnôt neurčitých parametrov zvýšených najmenej o 30 %. - Ak predmetom žiadosti o zmenu charakteristík referenčnej skupiny je zrušenie indikačného obmedzenia alebo rozšírenie indikačného obmedzenia, vyžaduje sa analýza minimalizácie nákladov alebo analýza užitočnosti nákladov. CIEĽ ANALÝZY Cieľom analýzy je zhodnotenie nákladovej efektívnosti lieku OZURDEX intravitreálny implantát v porovnaní s komparátorom existujúcou používanou liečbou v indikácii liečby pacientov s diabetickým makulárnym edémom podľa navrhovaného indikačného obmedzenia za účelom splnenia legislatívnych podmienok na zaradenie lieku do zoznamu kategorizovaných liekov definovaných Zákonom MZ SR č. 363/2011 o rozsahu a podmienkach úhrady liekov, zdravotníckych pomôcok a dietetických potravín na základe verejného zdravotného poistenia a o zmene a doplnení niektorých zákonov (ďalej len zákon č. 363/2011 Z.z. ), Vyhláškou MZ SR č. 422/2011 Z.z. o podrobnostiach farmako-ekonomického rozboru lieku (ďalej len Vyhláška MZ SR č. 422/2011 Z.z. ) a s Metodickou pomôckou pre vykonávanie farmako-ekonomického rozboru lieku a medicínsko-ekonomického rozboru zdravotníckej pomôcky a dietetickej potraviny ku vyhláške Ministerstva zdravotníctva Slovenskej republiky (ďalej len Metodická pomôcka ). METODIKA Analýza bola vypracovaná v súlade s požiadavkami určenými aktuálne platnou legislatívou a metodickými normami. Celá analýza reflektuje navrhované indikačné obmedzenie, pričom prínosy aj náklady (vrátane nákladov na liečbu nežiaducich účinkov) sú započítané za celé obdobie modelovaných 15 rokov. V prípade, že právne záväzné normy na Slovensku neobsahujú jednoznačne definované záväzné postupy, bol zvolený najlepší postup v súlade so všeobecnými odporúčaniami dostupnými v odbornej literatúre. Typ analýzy a perspektíva Na preukázanie nákladovej efektívnosti lieku OZURDEX v porovnaní s existujúcou liečbou v navrhovanej indikácii bola zvolená analýza užitočnosti nákladov. Výsledky analýzy sú prezentované vo forme prírastkového pomeru nákladov a získaných rokov života štandardizovanej kvality (ICUR). Analýza je vykonaná z pohľadu (perspektívy) platcov zdravotnej starostlivosti, t.j. zdravotných poisťovní. Náklady použité do analýzy sú iba tie náklady, ktoré uhrádza zdravotná poisťovňa. Populácia pacientov a výber porovnávacej liečby (komparátora) Aby údaje uvedené vo farmako-ekonomickom rozbore lieku boli pravdivé a neboli vzájomne rozporné, aby farmako-ekonomický rozbor lieku by obsahoval všetky náležitosti a aby bol farmako-ekonomický rozbor založený na porovnaní lieku s vhodne zvolenou inou medicínskou intervenciou, bol urobený prehľad podaní žiadostí obsahujúcich FE rozbor pre úhradu liečby DME, prehľad odporúčaní 23

24 aplikovaných na Slovensku v čase podania ako aj prehľad aktuálne uhrádzaných liekov určených na liečbu DME v ZKL platnom v čase podania. Farmako-ekonomický rozbor je vykonaný pre populáciu pacientov v súlade s navrhovaným indikačným obmedzením, ktoré je zúžením a spresnením terapeutickej indikácie uvedenej v platnom SmPC lieku OZURDEX, uvedeným v bode 2 tohto Farmakoekonomického rozboru Indikácie lieku, ktoré sú predmetom tohto farmako-ekonomického rozboru, ktoré odráža požiadavku Ministerstva vo výzve č. S OKC-ID Pacienti s poškodením zraku v dôsledku diabetického makulárneho edému (DME) s diabetom s HbA1c pod 8,5 %, pričom vyšetrenie nemá byť staršie ako tri mesiace, s hrúbkou sietnice v makulárnej krajine 400 μm alebo ak diabetický edém makuly nereaguje na liečbu laserom a hrúbka sietnice v makulárnej krajine je 250μm, ktorí: - sú pseudofakickí (indikácia texte ďalej označovaná len ako pseudofakickí ), alebo - v dôsledku kardiovaskulárnej choroby (ako napríklad prechodná ischemická príhoda, infarkt myokardu, náhla cievna mozgová príhoda) alebo tehotenstva respektíve laktácie, sú nevhodní na liečbu liekmi zo skupiny anti-vegf (indikácia texte ďalej označovaná len ako KV ), alebo - sú čiastočne refraktérni na liečbu liekmi zo skupiny anti-vegf, u ktorých aj pri použití druhého anti- VEGF lieku po zlepšení po troch dávkach došlo len k dočasnému krátkodobému zlepšeniu (a následne zhoršeniu) alebo nedošlo k ďalšiemu zlepšeniu (indikácia texte ďalej označovaná len ako parcr ), alebo - sú úplne refraktérni na liečbu liekmi zo skupiny anti-vegf, keď pri použití tretej dávky u druhého anti-vegf lieku nedošlo k zlepšeniu (indikácia texte ďalej označovaná len ako úplner ). Podmienkou hradenej liečby u pacientov s poškodeným zrakom v dôsledku diabetického makulárneho edému je vstupná zraková ostrosť v rozmedzí 20/25-20/200. Ak po dvoch aplikáciách nedôjde k resorpcii edému makuly minimálne o 50μm alebo zlepšeniu zrakovej ostrosti o päť písmen, ďalšia liečba nie je hradenou liečbou. Interval medzi aplikáciou dvoch dávok nesmie byť kratší ako 3 mesiace. Počet hradených dávok v rámci jedného preliečenia je maximálne 7 dávok. Opakované preliečenie môže prebehnúť približne po 6 mesiacoch. Každý scenár bol vyberaný v súlade so zákonom č. 363/2011 Z.z. a s vyhláškou MZ SR č. 422/2011 Z.z. a zároveň v súlade s odôvodnením rozhodnutia S08386-OKC-2017/ID11276 s dôrazom na potrebu - jednoznačne preukázať komparatívnu účinnosť, - exaktne vyčísliť všetky náklady súvisiace s navrhovanou liečbou aj komparátorom. - detailne identifikovať vyčísliť náklady na lieky a zdravotnú starostlivosť, aby bolo možné overiť ich pravdivosť, - presne identifikovať všetky nežiaduce účinky, pravdepodobnosti ich výskytu aby rozbor obsahoval náklady na manažment všetkých identifikovaných nežiaducich účinkov. V základnom scenári (Tabuľka 15) je pre populáciu: a) Pseudofakickí ako komparátor použitá stratégia sleduj a čakaj a následne pri zhoršení liečba. Tento scenár vychádza zo štúdie MEAD, kde boli komparatívne porovnané 2 stratégie dexametazón 700 PRN verzus predstieraná liečba, pričom účinnostné údaje stratégie sham obsahujú aj efekt placeba, preto stratégia z tejto štúdie má vyššiu účinnosť ako stratégia sleduj a čakaj. Z uvedeného dôvodu je inkrementálny prínos podhodnotený, keďže prínos stratégie sleduj a čakaj je nadhodnotený. Zároveň sú presne identifikované liečebné postupy, ku ktorým sú priradené ceny relevantné pre Slovensko, identifikované z verejne dostupných a overiteľných akceptovaných zdrojov. Štúdia obsahuje presný popis nežiaducich účinkov a pravdepodobnosti ich výskytu, pričom náklady na liečbu týchto NU spôsobom one off sú z verejne dostupných, overiteľných a akceptovaných zdrojov. b) KV ako komparátor použitá stratégia sleduj a čakaj 3 mesiace a následne liečba anti-vegf, v tomto prípade je pre prvé tri mesiace použitá účinnosť sham a následne účinnosť anti-vegf podľa meta analýzy, c) parcr ako komparátor je pri nedostupnosti štandardne používaná liečba anti-vegf so zmenou po 3 mesiacoch, pričom je počas prvých 3 mesiacov použitá účinnosť ako anti-vegf podľa metaanalýzy, a následne po 6 mesiacoch je stratégia sleduj a čakaj s účinnosťou 24

25 sham liečby; v súlade s odporúčaniami EURETINA a ZKL časti B, s prehodnotením po 3 mesiacoch a následnom zhodnotení po ďalších 3 mesiacoch (9) ďalšom nezlepšovaní, respektíve zhoršení na pôvodnú hodnotu je použitý druhý dostupný anti-vegf, s prehodnotením po 3 mesiacoch a následnom zhodnotení po ďalších 3 mesiacoch (9) ďalšom nezlepšovaní, respektíve zhoršení na pôvodnú hodnotu je použitý znovu prvý dostupný anti- VEGF, ktorý je po troch mesiacoch zmenený na druhý dostupný anti-vegf, d) úplner ako komparátor je pri nedostupnosti štandardne používaná liečba anti-vegf so zmenou po 3 mesiacoch, pričom je počas týchto 6 mesiacov použitá účinnosť zlepšovania a stabilného stavu ako sham a nulového zhoršovania a po týchto 6 mesiacoch je stratégia sleduj a čakaj s účinnosťou sham liečby; v súlade s odporúčaniami EURETINA a ZKL časti B, s prehodnotením po 3 mesiacoch (9) pri nezlepšovaní, je použitý druhý dostupný anti- VEGF, s prehodnotením po 3 mesiacoch (9) ďalšom nezlepšovaní, respektíve zhoršení na pôvodnú hodnotu je použitý znovu prvý dostupný anti-vegf, ktorý je po troch mesiacoch zmenený na druhý dostupný anti-vegf. U pseudofakických pacientov je predložený aj alternatívny scenár anti-vegf liečba s účinnosťou podľa dostupných publikovaných dát. Tabuľka 15 Základný scenár - popis porovnávaného postupu s liečbou OZURDEXom podľa hodnotenej populácie (9; 20; 53) Populácia Terapeutický postup Komparátor pseudofakickí pacienti pacienti s DME po prekonaní náhlej kardiovaskulár nej príhody, tehotné pacientky alebo dojčiace pacienti s DME s čiastočnou refraktérnosťou na anti-vegf liečbu pacienti s DME s úplnou refraktérnosťou na anti-vegf liečbu V súlade s EURETINA a možnosťami dostupnými na Slovensku. Ide o referenčnú liečbu, ktorá je rutinne používanou štandardnou liečbou v bežnej praxi (zlatý štandard), ktorá by mala byť nahradená novou potenciálne nákladovo efektívnou alternatívou. Pacienti sú bez liečby do rekonvalescencie, cca po 3 mesiacoch od príhody sa podáva anti-vegf. V súlade s EURETINA a možnosťami dostupnými na Slovensku. Ide o referenčnú liečbu, ktorá je rutinne používanou štandardnou liečbou v bežnej praxi (zlatý štandard), ktorá by mala byť nahradená novou potenciálne nákladovo efektívnou alternatívou. Pre jednoduchosť sme priradili tehotné a dojčiace pacientky do tejto podskupiny aj keď vysadenie trvá viac ako 9 mesiacov a zhoršenie DME je v tejto skupine výraznejšie. Pri čiastočnej refraktérnosti, teda po zlyhaní, čo je cca 6 mesiacov po kontinuálnom užívaní prvého indikovaného anti-vegf, sa podáva druhé dostupné anti-vegf, pri čiastočnej refraktérnosti po 6 mesiacoch (tu je konštatovaná čiastočná refraktérnosť) sa vracia k prvému anti-vegf, ak nezareaguje po 3 dávke je zmena na druhé anti-vegf ak nezareaguje ani pri druhom anti-vegf po 3 dávkach pokračuje sa v súlade s EURETINA a možnosťami dostupnými na Slovensku (ak je schválená liečba podľa 88 zákona č. 363/2011 Z.z. je to aj liečba OZURDEXom, ktorá nie je nárokovateľná, preto ako liečba, ktorá nie zlatým štandardom nie je počítaná) pri úplnej refraktérnosti, teda po chýbaní efektu po tretej dávke prvého indikovaného anti-vegf, je podané druhé dostupné anti-vegf, ak po 3 dávkach nie je dosiahnutý požadovaný efekt pacient je považovaný za úplne refraktérneho na liečbu anti-vegf, znovu sa vracia k prvému anti-vegf, ak nezareaguje po 3 dávke je zmena na druhé anti-vegf a po 3 dávkach bez efektu sa pokračuje sa v súlade s EURETINA a možnosťami dostupnými na Slovensku (ak je schválená liečba podľa 88 zákona č. 363/2011 Z.z. je to aj liečba OZURDEXom, ktorá nie je nárokovateľná, preto ako liečba, ktorá nie zlatým štandardom nie je počítaná) Sleduj a čakaj a následne anti- VEGF/ alternatívne hneď anti-vegf 3 mesiace bez liečby, zhoršenie stavu, následne anti-vegf 3 dávky anti-vegf č. 1, 3 dávky anti- VEGF č. 2, v súlade s IO (20) a odporúčaniami EURETINA (9) 3 dávky anti-vegf č. 1, 3 dávky anti- VEGF č. 2, v súlade s IO (20) a odporúčaniami EURETINA (9) Vzhľadom k faktu, že na Slovensku je pre predpis liekov a následné hlásenie spotreby liekov na NCZI používaná MKCH-10 a tá neobsahuje samostatnú diagnózu pre DME, len širšiu dg H36 (Diabetická retinopatia). V pôvodnej analýze bol pri komparátorovi anti-vegf použitý predpoklad rovnakého využívania oboch dostupných anti-vegf preparátov (Lucentis, Eylea). Oba preparáty majú porovnateľnú účinnosť, odlišnosť je v úhrade ŠDL a v počet podaných injekcií intravitreálne. Frekvencia bola použitá zo štúdie Querques (55) k podávaniu lieku OZURDEX, a táto frekvencia zvýhodňovala anti-vegf, keďže bola nižšia ako frekvencia v SmPC oboch liekov a bola nižšia ako v podaní žiadosti ZM pre úhradu liečby DME liekom Eylea, schválenej v roku Pričom účinnosť 25

26 bola použití zo štúdie MEAD a z nepriameho porovnania. V tejto aktualizovanej analýze sme zapracovali počty dávok zodpovedajúce použitej účinnosti. Charakteristika sub-populácií: Pacienti s DME, ktorí sú považovaní za nevhodných na nekortikosteroidnú terapiu kvôli kardiovaskulárnemu riziku, vrátane tehotných a dojčiacich pacientiek. Táto analýza považuje OZURDEX (alebo v texte označené aj DEX700) za prvú alebo druhú líniu liečby a komparátor pre túto analýzu je sledovanie a čakanie počas obdobia 3 mesiacov na to, aby mohla pokračovať alebo začať liečba anti-vegf. Táto analýza je založená na údajoch pre celú populáciu DME. Populácia pacientov s DME, ktoré sa považujú za nevhodné na liečbu nekortikosteroidmi, je podmnožinou celej DME populácie, ktorá je mimoriadne ťažko kvantifikovateľná. Preto táto analýza využíva údaje pre celú DME populáciu ako proxy pre populáciu pacientov s DME, ktorí sú považovaní za nevhodných na liečbu nekortikosteroidmi. Pacienti s DME, ktorí sa považujú za nedostatočne reagujúcich na nekortikosteroidnú liečbu (čiastočne alebo úplne refraktérni) Táto analýza považuje OZURDEX za druhú možnosť liečby po nekortikosteroidnej liečbe vrátane ranibizumabu a afliberceptu. Komparátor pre analýzu v základnom scenári v tejto populácii je použitie 3 dávok anti-vegf a následne 3 dávok druhého anti-vegf. Pre túto populáciu je použitá účinnosť ako v celej populácii, keďže dostupné dôkazy nenaznačujú, že by bola rozdielna účinnosť liečby OZURDEX u pacientov, ktorí sú považovaní za nedostatočne citlivých na liečbu nekortikosteroidmi v porovnaní s celou populáciou: - V štúdii MEAD bolo dlhé obdobie sledovania (od februára 2005 do júna 2009). (22) Pre vstup do štúdie nebolo povolené žiadne farmakologické liečenie DME. Ranibizumab dostal pozitívne vyjadrenie výboru CHMP v roku 2010, a preto iba pacienti, ktorí boli prijatí neskôr, mali možnosť byť exponovaný na liečbu anti-vegf, ako je ranibizumab. (58) - Táto analýza využíva údaje z celej DME populácie ako proxy pre populáciu pacientov s DME, ktoré sú považované za nedostatočne citlivé na liečbu nekortikosteroidmi. Pacienti s DME, ktorí sú pseudofakickí Táto analýza považuje DEX700 za prvú líniu a komparátorom tejto analýzy je v základnom scenári sleduj a čakaj, v alterantívnom scenári je to ranibizumab alebo aflibercept, pretože ide o štandardnú liečbu prvej línie DME dostupnú v klinickej praxi. Toto vychádza z aktuálne platného Zoznamu kategorizovaných liekov v Slovenskej republike (53; 20). Analýza je založená na podskupine pacientov s pseudofakiou v združených klinických štúdiách MEAD, 024, BEVORDEX a štúdií porovnávajúcich ranibizumab a aflibercept. V klinickej praxi sa laser používa v kombinácii s anti-vegf ad-hoc, čo je pravdepodobnejšie, ako "záchranná" laserová terapia. Preto boli ranibizumab a aflibercept zahrnuté do analýzy nákladov a účinnosti v tomto hodnotení len ako monoterapie. Účinnosť vychádza z dvoch faktov: - U pseudofakických pacientov je účinnosť ranibizumabu ekvivalentná účinnosti kortikosteroidov (59), - Anti-VEGF vnútroočné preparáty majú porovnateľnú účinnosť (60). Vo všetkých analýzach sa predpokladá, že DEX700 je používané ako PRN režim. Použitý model a časový horizont Pre účely hodnotenia prínosu lieku OZURDEX v liečbe definovaných sub-populácií pacientov s DME bol použitý Markov kohortový model tak, aby boli modelované zmeny v najlepšej korigovanej zrakovej ostrosti (Best corrected visual acuity BCVA ) súvisiace s hodnotenou liečbou a liečbou komparátorom. 26

27 Použitý je 15 ročný časový horizont tak, aby reflektoval všetky očakávané prínosy ako aj nežiaduce účinky (NU) počas celého obdobia, kedy ich je ešte možné očakávať. Dĺžka 1 cyklu v modeli sú 3 mesiace, čo odráža frekvenciu návštev v štúdiách MEAD. Tento model umožňuje zmeny v BCVA v obidvoch očiach, a sú modelované nezávisle; Liečba môže byť modelovaná v obidvoch očiach (bilaterálne DME) alebo v BSE alebo WSE (unilaterálne DME). Stavy zrakovej ostrosti Oba oči môžu prechádzať medzi šiestimi stavmi zrakovej ostrosti 10-písmenovými prírastkami znázornenými na obrázku (Obrázok 9) a definovanými v tabuľke (Tabuľka 16). Liečba DME ovplyvňuje pravdepodobnosť prechodu medzi stavmi ostrosti videnia. V každom 3-mesačnom cykle sa oko môže pohybovať doľava (zlepšené videnie) alebo doprava (zhoršené videnie) maximálne o jeden stav zrakovej ostrosti alebo oko môže zostať v rovnakom stave zrakovej ostrosti (stabilné videnie). Obmedzenie pohybu na maximálne jeden stav zrakovej ostrosti v každom cykle je obmedzenie analýzy; dôvody na vytvorenie tohto zjednodušujúceho predpokladu a možný dopad sú popísané ďalej v časti Pravdepodobnosť prechodu medzi stavmi zrakovej ostrosti v každom cykle sa modeluje použitím matríc pravdepodobnosti prechodu (TPM) pre každú liečebnú alternatívu, viď nižšie v časti VSTUPNÉ ÚDAJE O KVALITE. Obrázok 9 Štruktúra modelu zdravotné stavy Tabuľka 16 Definovanie zdravotných stavov podľa zrakovej ostrosti Zdravotný stav 1 Zdravotný stav 2 Zdravotný stav 3 Zdravotný stav 4 Zdravotný stav 5 Zdravotný stav 6 ETDRS písmená Približný ekvivalent podľa Snellena v 6m/20ft /60 6/60 6/38 6/38 6/24 6/24 6/15 6/15 6/10 6/10 20/200 20/200 20/125 20/125 20/80 20/80 20/50 20/50 20/32 20/32 Praktická slepota ak je u BSE 6/12 pri BSE je praktickým prahom Pozn: BSE -lepšie vidiace oko; ETDRS- Sledovanie včasnej liečby diabetickej retinopatie (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study). Zdroj: Gregori, 2010 (61) V rámci modelu sa predpokladá, že v základnom scenári nebude žiadne oko liečené žiadnym režimom liečby DME viac ako 3 roky. Toto trvanie liečby je v súlade s maximálnym trvaním klinických skúšok v DME, a preto minimalizuje neistotu pri potrebných extrapoláciách. Tento predpoklad sa testuje v analýzach citlivosti predĺžením trvania liečby na maximálne 5 rokov. Počas liečby v jednom alebo oboch očiach sa predpokladá, že pacienti sú vystavení riziku prerušenia/ukončenia liečby. Modelovaná liečebná postupnosť u pacienta Základná distribúcia (Tabuľka 17) medzi unilaterálnym a bilaterálnym DME je definovaná na začiatku a vychádza zo štúdií MEAD. 27

28 Tabuľka 17 Základná distribúcia pacientov ( (62) Populácia Pacienti nevhodní na nekortikosteroidnú liečbu (KV, čiastočne alebo úplne refraktérni na anti-vegf) Unilaterálny DME BSE WSE Bilaterálny DME 14.0% 50.0% 36.0% Pseudofakickí 14.9% 48.6% 36.5% Zdroj: Allergan MEAD Data on File 2014 (62) Pacienti v kohorte, ktorí sú na začiatku jednostranne postihnutí DME, môžu vyvinúť DME vo svojom druhom oku a stať sa pacientom s DME postihnutím u oboch očí. Pacienti v rámci kohorty, ktorí sú postihnutí bilaterálne od začiatku, dostanú rovnakú liečbu, s rovnakou frekvenciou a dosiahnu rovnakú úroveň účinnosti v oboch očiach. Tento predpoklad je podporovaný Guillardom a spol. (2014) (63), kde u 18 pacientov s DME liečených bilaterálne s ranibizumabom bola dosiahnutá symetrická funkčná odpoveď definovaná ako zvýšenie BCVA o najmenej 5 písmen v stupnici ETDRS u 72% pacientov. To naznačuje, že ak sú obe oči liečené ranibizumabom, väčšina pacientov bude mať symetrickú odpoveď na liečbu. Predpokladá sa, že podobná odpoveď sa objaví pri akejkoľvek liečbe DME. Kedykoľvek počas tohto obdobia môžu pacienti v kohorte prerušiť liečbu jedným z dvoch nezávislých dôvodov (časť Nežiaduce udalosti a iné dôvody súvisiace s neúčinnosťou Nedostatok (alebo strata) účinnosti liečby Všetci pacienti sú vystavení riziku smrti. V Markovom modeli je smrť absorbujúcim stavom. Obrázok 10, Obrázok 11 a Obrázok 12 ukazujú vývoj u pacientov v skupine pacientov, ktorí majú jednostranné DME na BSE, jednostranné DME v WSE alebo bilaterálne DME na začiatku. Obrázok 17 zobrazuje všetky možné pohyby pre všetkých pacientov v rámci kohorty. Obrázok 10 Vývoj u pacienta, pacient s unilaterálnym DME v oku s BSE Obrázok 11 Vývoj u pacienta, pacient s unilaterálnym DME v oku s WSE 28

29 Obrázok 12 Vývoj u pacienta, pacient s bilaterálnym DME Ak je postihnuté len jedno oko, kedykoľvek sa môže rozvinúť DME aj v druhom oku. Zjednodušujúcim predpokladom je, že to bolo obmedzené len na konci roka 1 alebo 2 a v očiach, ktoré vyvinuli liečbu DME, sa predpokladá, že sa začne koncom roka, v ktorom v oku vzniklo DME. Obrázok 13, Obrázok 14, Obrázok 15 a Obrázok 16 znázorňujú všetky 4 možnosti tohto predpokladu. Obrázok 13 Cesta pacienta, druhé oko postihnuté na konci roka 1; prvotne postihnuté BSE 29

30 Obrázok 14 Cesta pacienta, druhé oko postihnuté na konci roka 1; prvotne postihnuté WSE Obrázok 15 Cesta pacienta, druhé oko postihnuté na konci roka 2; prvotne postihnuté BSE 30

31 Obrázok 16 Cesta pacienta, druhé oko postihnuté na konci roka 2; prvotne postihnuté WSE Vysvetlivky: BSE - lepšie vidiace oko; DME - diabetický makulárny edém, aj v texte označovaný ako DME; WSE - horšie vidiace oko. Poznámky: * Ukončenie liečby buď v dôsledku nežiaducich udalostí a iných dôvodov súvisiacich s neúčinnosťou, alebo kvôli nedostatku (alebo strate) účinnosti liečby. Obrázok 17 znázorňuje celkovú možnú cestu pacienta v rámci modelu. Obrázok 17 Štruktúra modelu: Cesta pacienta - všetky možnosti Všetci pacienti v kohorte sú vystavení riziku smrti počas modelového časového horizontu. Riziko 31

32 úmrtia zodpovedá riziku úmrtia všeobecnej populácie podľa posledných publikovaných údajov za rok 2016, publikovaných v roku 2017 Štatistickým úradom SR (Tabuľka 18). Tabuľka 18 Riziko úmrtia vo všeobecne populácii Slovenskej republiky podľa veku a pohlavia (64) VEK muži ženy VEK muži ženy 18 0, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,0009 0, , , , , ,0437 0, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , Distribúcia podľa pohlavia a veku vychádza z internej analýzy klinických štúdií MEAD; 60,52% mužov v celej DME populácii s mediánom veku 62,5 roku a 61,2% mužov v populácii DME s pseudofakiou s mediánom veku 67,5 roku; Medián veku pacientov s DME nie je na Slovensku dostupný, preto bol použitý medián zo štúdie; rovnaká distribúcia a medián veku boli použitá aj v podaní v Anglicku a Škótsku. 32

33 Základná zraková ostrosť Distribúcia videnia na začiatku BSE alebo WSE postihnutých DME bola prevzatá zo združených klinických štúdií MEAD (rameno liečby DEX700). V prípade BSE alebo WSE bez DME bolo rozdelenie zrakovej ostrosti na začiatku prevzaté z údajov o oku, ktoré nie sú uvedené v štúdii, zo združených klinických štúdií MEAD (rameno liečby DEX700). Tabuľka 19 a Tabuľka 20 popisujú základnú distribúciu videnia predpokladanú u pacientov v kohorte s jednostranným DME na BSE alebo WSE alebo s bilaterálnym DME. Kvôli kritériám zaradenia do štúdie nebolo na začiatku modelovania žiadne oko v zdravotnom stave 6. Tabuľka 19 Distribúcia zraku podľa zdravotných stavov na vstupe v populácii pacientov s DME nevhodných na nekortikosteroidnú liečbu (čiastočne alebo úplne refraktérni, s KV príhodou) DME stav Unilateráln e DME v BSE Unilateráln e DME vo WSE Bilaterálne DME Oko Zdravot ný stav 1 Zdravot ný stav 2 Zdravot ný stav 3 Zdravot ný stav 4 Zdravot ný stav 5 Zdravot ný stav 6 BSE % 10.53% 25.00% 46.05% 17.11% 0.00% WSE % 23.68% 18.42% 35.53% 1.32% 0.00% WSE % 13.28% 22.51% 45.39% 13.65% 0.00% BSE % 2.21% 6.27% 18.45% 35.79% 37.27% BSE % 10.53% 25.00% 46.05% 17.11% 0.00% WSE % 13.28% 22.51% 45.39% 13.65% 0.00% Notes: 1.Based on data for study eyes which were the BSE; 2. Based on data for non-study eyes which were the BSE; 3. Based on data for study eyes which were the WSE; 4. Based on data for non-study eyes which were the WSE. References: Allergan MEAD Data on File (62) Tabuľka 20 Distribúcia zraku podľa zdravotných stavov na vstupe v populácii pacientov s DME s pseudofakiou DME stav Unilateráln e DME v BSE Unilateráln e DME vo WSE Bilateral DME Oko Zdravot ný stav 1 Zdravot ný stav 2 Zdravot ný stav 3 Zdravot ný stav 4 Zdravot ný stav 5 Zdravot ný stav 6 BSE % 10.00% 30.00% 50.00% 5.00% 0.00% WSE % 20.00% 25.00% 25.00% 0.00% 0.00% WSE % 13.85% 29.23% 40.00% 12.31% 0.00% BSE % 1.54% 6.15% 27.69% 26.15% 38.46% BSE % 10.00% 30.00% 50.00% 5.00% 0.00% WSE % 13.85% 29.23% 40.00% 12.31% 0.00% Notes: 1.Based on data for study eyes which were the BSE; 2. Based on data for non-study eyes which were the BSE; 3. Based on data for study eyes which were the WSE; 4. Based on data for non-study eyes which were the WSE. References: Allergan MEAD Data on File (62) VSTUPNÉ ÚDAJE O ÚČINNOSTI Pre oko s rôznymi charakteristikami uvedenými v tabuľke (Tabuľka 21) sú v modeli použité rôzne prechodové pravdepodobnosti. 33

34 From From Tabuľka 21 Popis charakteristík pre ktoré sú použité rôzne prechodové pravdepodobnosti DME stav Stav v liečbe Časové obdobie Oko s DME V liečbe Ukončená liečba rok 1-3 od začatia liečby rok 4+ od začatia liečby Od ukončenia Oko bez DME N/A Od začiatku Prechody stavov prechodové pravdepodobnosti Liečba dexametazónom v režime PRN je v modeli považovaná za referenčnú s relatívnym rizikom (RR) 1 pre zlepšenie, stabilný stav aj zhoršenie (DEX700PRN voči DEX700PRN). Prechodové pravdepodobnosti pri liečbe OZURDEXom boli vypočítané z analýzy údajov na úrovni jednotlivých pacientov v štúdiách MEAD (Tabuľka 22, Tabuľka 23). Tabuľka 22 Pacientske dáta prvé tri mesiace liečby OZURDEXom v populácii pacientov s DME nevhodných na nekortikosteroidnú liečbu Health State 1 Health State 2 Health State 3 To Health State 4 Health State 5 Health State 6 Total Health State 1 Health State 2 Health State 3 Health State 4 Health State 5 Health State Key: DMO, diabetic macular oedema. Source: Allergan MEAD Data on File 2014 (62) Tabuľka 23 Prechodové pravdepodobnosti prvé tri mesiace liečby OZURDEXom v populácii pacientov s DME nevhodných na nekortikosteroidnú liečbu) Health State 1 Health State 2 Health State 3 To Health State 4 Health State 5 Health State 6 Total Health State 1 Health State 2 Health State 3 Health State 4 Health State 5 Health State

35 Key: DMO, diabetic macular oedema. Source: Allergan MEAD Data on File 2014 (62) Prechodové pravdepodobnosti boli následne prepočítavané v modeli podľa relatívnej účinnosti, stavu a terapeutickej alternatívy (Tabuľka 24, Tabuľka 25). Prechodové pravdepodobnosti boli u všetkých populácií rovnomerne kalibrované tak, aby súčet v riadku bol 1. Štúdia BEVARDEX priamo porovnávala bevacizumab a OZURDEX, kde pri pseudofakických pacientoch bola dosiahnutá rovnaká účinnosť. (29) Rovnako aj štúdia porovnávajúca ranibizumab s kortikosteroidom potvrdila ekvivalentnú účinnosť u pseudofakických pacientov. (59) Tento predpoklad rovnakej účinnosti anti-vegf a DEX700 PRN bol použitý v analýze porovnávajúcej náklady a prínosy v sub-populácii pseudofakických pacientov s DME. Účinnosť anti-vegf bola považovaná za rovnakú pri použití afliberceptu alebo ranibizumabu, publikované údaje poukazujú na porovnateľnú účinnosť (65; 60), aj výsledky z prospektívnej randomizovanej priamo porovnávacej štúdie udávajú rovnakú účinnosť pri potrebe podávania mierne vyššieho počtu opakovaných injekcií u afliberceptu (3,03 ± 0,95) v porovnaní s ranibizumabom (2,62 ± 0,68) (66) - Obrázok 18. Obrázok 18 Vstupná hrúbka sietnice a sledovaná v liečbe afliberceptom a ranibizumabom (66) Tabuľka 24 Relatívna účinnosť liečby u pacientov s DME nevhodných na nekortikosteroidnú liečbu, údaje z metaanalýzy Treatment RR (95% CrI) Improving vision Stable vision Worsening vision DEX700 PRN (reference) 1 (1, 1) 1 (1, 1) 1 (1, 1) Sleduj a čakaj 0.71 (0.47, 1.09) 1.00 (0.91, 1.16) 1.42 (0.93, 2.47) Ranibizumab/aflibercept 1.88 (0.94, 5.56) 0.71 (0.27, 1.12) 0.22 (0.02, 1.17) Vysvetlenie: CrI, credible interval;. Tabuľka 25 Relatívna účinnosť u pacientov s DME s pseudofakiou, údaje z metaanalýzy DEX700 (reference) Treatment PRN RR (95% CrI) Improving vision Stable vision Worsening vision 1 (1, 1) 1 (1, 1) 1 (1, 1) Watch and wait 0.56 (0.26, 1.14) (0.84, 1.72) (0.88, 7.51) Ranibizumab/aflibercept po sleduj a čakaj Ranibizumab/aflibercept (analýza v alternatívnom scenári) 1.88 (0.94, 5.56) 0.71 (0.27, 1.12) 0.22 (0.02, 1.17) 1 (1, 1) 1 (1, 1) 1 (1, 1) 35

36 Relatívna účinnosť u pacientov s čiastočnou alebo úplnou refraktérnosťou pri ďalšom pokračovaní anti-vegf bola na úrovni predpokladu, kde nedochádza k zmene. VSTUPNÉ ÚDAJE O KVALITE ŽIVOTA Údaje o kvalite života boli vypočítané priamo z MEAD štúdie: Lineárne regresné analýzy boli vykonané s použitím údajov z dotazníkov VFQ-UI a EQ-5D z MEAD štúdií s nasledujúcim algoritmom na odhad celkovej osobnej užitočnosti z BCVA v BSE i WSE: Užitočnosť = konštanta+ koeficientbse BCVABSE + koeficient WSE BCVAWSE Hodnoty parametrov pre regresné analýzy VFQ-UI a EQ-5D sú uvedené v tabuľke (Tabuľka 26). Obidva analýzy používajú združené údaje v celej liečbe (DEX700, DEX350 a predstieraná liečba sham ). Analýza VFQ-UI využíva analýzu zmiešaných účinkov, ktorá využíva združené údaje vo všetkých časových bodoch, v ktorých sa zhromažďoval NEI VFQ-25 v rámci štúdií MEAD. EQ-5D bol zozbieraný len na začiatku v rámci štúdií MEAD a preto táto analýza využíva iba základné merania. Tabuľka 26 Hodnoty parametrov pre regresné analýzy VFQ-UI a EQ-5D (62) Parameter Počet sledovaní Mean SE Konštanta * KoeficientBSE KoeficientWSE Key: BSE, better-seeing eye; SE, standard error; WSE, worse-seeing eye; VFQ-UI, Visual Functioning Questionnaire Utility Index. Notes: *p<0.05; p<0.001; analysis is based on observed data without imputation for missing values. Patients, treatment arm, and study (010 vs. 011) were treated as random effects Source: Allergan MEAD Data on File 2014 Výsledné hodnoty priradené jednotlivým zdravotným stavom sú uvedené v tabuľke (Tabuľka 27) a sú konzistentné s hodnotami užitočnosti života použitými v Českej republike a tiež vo farmakoekonomických rozboroch lieku Lucentis a Eylea pre liečbu DME. Tabuľka 27 Výsledné použité hodnoty kvality života Zdravotný stav ETDRS počet písmen utilita BSE oko utilita WSE oko Health state ,814 0,860 Health state ,648 0,837 Health state ,611 0,823 Health state ,537 0,809 Health state ,464 0,794 Health state ,372 0,768 VSTUPNÉ NÁKLADY Na Slovensku nie sú upravené pravidlá na identifikáciu nákladov, teda na vedenie tzv costingových analýz. Tieto pravidlá nie sú uvedené ani v zákone č. 363/2011 Z.z. ani vo Vyhláške MZ SR č. 422/2011 Z.z. ani v Metodickej pomôcke. Aby sa predišlo akejkoľvek subjektívnosti pri hodnotení a vopred sa vylúčili možné riziká, že by údaje uvedené vo farmako-ekonomickom rozbore lieku boli nepravdivé alebo vzájomne rozporné, farmako- 36

37 ekonomický rozbor lieku by neobsahoval všetky náležitosti alebo farmako-ekonomický rozbor by bol založený na porovnaní lieku s nevhodne zvolenou inou medicínskou intervenciou, bol urobený prehľad podaní žiadostí obsahujúcich FE rozbor pre úhradu liečby DME. Posledná identifikovaná žiadosť bola pre liek Eylea, ktorá bola rozhodnutím zo č. S OKCLP-2015/ID6247 akceptovaná a zaradená do ZKL. V akceptovanej žiadosti bol použitý princíp mikro costingu, ktorý je zároveň v odbornej verejnosti považovaný za najexaktnejší postup (67). Zároveň boli identifikované terapeutické a diagnostické postupy v žiadosti ZM pre liek Eylea porovnané s dnes platnými postupmi, ktorými sa riadi SR (9) a keďže neboli identifikované zmeny medzi vtedy platnými diagnostickými postupmi a teraz platnými, boli jednotlivé identifikované položky použité v rovnakom rozsahu. Frekvencie výkonov vychádzali z porovnania v štúdii MEAD a boli použité frekvencie zodpovedajúce podávaniu DEX700 PRN vždy pre obe ramená. Jednotkové náklady boli použité z identifikovaných relevantných publikácií alebo verejne dostupných zdrojov, pričom vždy bola použitá v súlade s Metodickou pomôckou najnižšia cena. V pôvodnom podaní bola použitá metodika odporúčaná odborníkmi (Drummond a kol.), ktorá je používaná pri podaniach pre posudzovanie anglickou agentúrou NICE. (Tabuľka 28) (67) Tabuľka 28 Inflačný index uvádzaný v potvrdeniach o inflácii vydávaných Štatistickým úradom Slovenskej republiky (64) DME Inflácia v% Zdroj ŠU SR ,9 ŠU SR ,6 ŠU SR ,4 ŠU SR ,1 ŠU SR ,3 ŠU SR ,5 ŠU SR ,3 ŠU SR Na základe požiadavky Ministerstva boli upravené nákladové vstupy spôsobom, ktorý vychádzal z publikovaných cien z dostupných zmlúv v Centrálnom registri zmlúv, medzi Všeobecnou zdravotnou poisťovňou a poskytovateľmi špecializovanej ambulantnej starostlivosti v odbore oftalmológia a poskytovateľmi jednodňovej ambulantnej starostlivosti v odbore oftalmológia ( &odbornost=15&nazov=zadajte+obchodn%e9+meno+poskytovate%bea+zs&ico=&cislozmluv y=&startdatevztah= &enddatevztah= &startdatezverejnenie=&enddatezve rejnenie=&btn=vyh%beada%9d#results ) a aktuálneho ZKL platného od do Pri aktualizácii sme náklady upravili prepočtom podľa zmien v hodnote bodu a zmien počtu bodov, kde boli pôvodné počty bodov , nahradené aktuálne platným počtom- 210 bodov. Zmeny vychádzajú zo zverejnených zmlúv na stránke VšZP. Hodnota bodu z roku 2014 v časti I sa zmenila z 0,0192 na 0,0229. Hodnota bodu výkonov v časti II sa nezmenila, preto bola ponechaná hodnota ako v roku Rovnako, ak pri kontrole neboli zistené zmenené sumy úhrad za niektoré výkony, bude to uvedené priamo v tabuľkách alebo pri údajoch v príslušnej časti. Aktualizované boli aj ceny liekov podľa úhrad v mesiaci október Zároveň sú vstupné náklady predmetom analýzy citlivosti v súlade s metodickou vyhláškou v rozptyle 30%. Ako je popísané vo výsledkoch, vstupné nákladové položky nemali vplyv na zmenu výsledku. VSTUPNÉ ÚDAJE O NEŽIADUCICH ÚČINKOCH VRÁTANE NÁKLADOV NA ICH LIEČBU 37

38 Liečba DMO je spojená s piatimi kľúčovými nežiaducimi udalosťami, ktoré môžu vyžadovať lekársku alebo chirurgickú intervenciu. Ide o šedý zákal, zvýšený vnútroočný tlak, odlúčenie sietnice, endoftalmitídu a krvácanie do sklovca. Tieto nežiaduce udalosti boli vybrané tak, aby boli konzistentné s tými, ktoré boli zahrnuté v predchádzajúcich ekonomických modeloch DME (68). Hodnoty pravdepodobností vzniku nežiaducich účinkov sú počítané len pre rameno liečby OZURDEXom. Pre rameno komparátora sú počítané hodnoty pravdepodobnosti na úrovni prirodzeného vývoja. Arteriálna tromboembolická príhoda sa pri liečbe OZURDEXom nevyskytla. Katarakta Náklady na liečbu katarakty sú prevzaté s FE rozboru lieku Eylea, ktorý MZ SR posudzovalo a schválilo úhradu indikácie liečba DME. Vo FER lieku Eylea sú ceny za rok 2014, suma sa oproti roku podľa zverejnených a dostupných zmlúv nezmenila. Náklad na liečbu katarakty vo FER lieku Eylea za rok 2014 boli 379. Tento náklad je jednorazový a je násobený pravdepodobnosťou uvedenou v tabuľke (Tabuľka 29). Tabuľka 29 Pravdepodobnosť výskytu katarakty u fakickej populácie Liečebné rameno rok 1 rok 2 rok 3 DEX700 PRN 11,83% 37,66% 26,39% Komparátor vo všetkých porovnávaných populáciách 2.32% 2.32% 2.32% Zdroj ERG NICE, MEAD (22; 62; 69) Prirodzený výskyt (70) odporúčanie ERG NICE (69) U pseudofakických pacientov sa katarakta nevyskytuje. Zvýšený vnútroočný tlak Náklad na liečbu zvýšeného vnútroočného tlaku vo FER lieku Eylea za rok 2014 boli 91,73, suma sa oproti roku 2014 podľa zverejnených a dostupných zmlúv nezmenila. Tento náklad je jednorazový a je násobený pravdepodobnosťou uvedenou v tabuľke (Tabuľka 30). Tabuľka 30 Pravdepodobnosť výskytu zvýšeného vnútroočného tlaku Liečebné rameno rok 1 rok 2 rok 3 DEX700 PRN 12.10% 4.61% 1.15% Komparátor vo všetkých porovnávaných populáciách Zdroj MEAD (22; 62) incidencia zvýšenia 30mmHg 0.00% 0.00% 0.00% Nie je započítaná Odlúčenie sietnice Náklad na liečbu odlúčenia sietnice vo FER lieku Eylea za rok 2014 boli 379. Suma sa oproti roku podľa zverejnených a dostupných zmlúv nezmenila. Tento náklad je jednorazový a je násobený pravdepodobnosťou uvedenou v tabuľke (Tabuľka 31). Tabuľka 31 Pravdepodobnosť výskytu odlúčenia sietnice Liečebné rameno rok 1 rok 2 rok 3 DEX700 PRN 0.00% 0.29% 0.00% Komparátor všetkých porovnávaných populáciách vo Zdroj MEAD (22; 62) (žiadna incidencia v roku 1) 0.00% 0.00% 0.00% Nie je počítaná 38

39 Endoftalmitída Náklad na liečbu endoftalmitídy vo FER lieku Eylea za rok 2014 boli 379. Suma sa oproti roku 2014 podľa zverejnených a dostupných zmlúv nezmenila. Tento náklad je jednorazový a je násobený pravdepodobnosťou uvedenou v tabuľke (Tabuľka 32). Tabuľka 32 Pravdepodobnosť výskytu endoftalmitídy Liečebné rameno rok 1 rok 2 rok 3 DEX700 PRN 0.29% 0.29% 0.00% Komparátor vo všetkých porovnávaných populáciách 0.00% 0.00% 0.00% Nie je počítaná Zdroj MEAD (22; 62) (žiadna incidencia v roku 3) Krvácanie do sklovca Náklad na liečbu krvácania do sklovca vo FER lieku Eylea za ROK 2014 boli 379. Suma sa oproti roku 2014 podľa zverejnených a dostupných zmlúv nezmenila. Tento náklad je jednorazový a je násobený pravdepodobnosťou uvedenou v tabuľke (Tabuľka 33). Tabuľka 33 Pravdepodobnosť výskytu krvácania do sklovca Liečebné rameno rok 1 rok 2 rok 3 DEX700 PRN 4.03% 1.15% 1.73% MEAD (22; 62) Komparátor vo všetkých porovnávaných populáciách 0.00% 0.00% 0.00% Nie je počítané Zdroj VSTUPNÉ ÚDAJE O VYUŽÍVANÍ ZDRAVOTNEJ STAROSTLIVOSTI A NÁKLADOCH Náklady na lieky a podanie Podľa 1 ods. 4 vyhlášky MZ SR č. 422/2011 o podrobnostiach farmako-ekonomického rozboru lieku: pri výpočte odhadovaných nákladov a vplyvov na rozpočet verejného zdravotného poistenia sa vychádza z cien liekov, zdravotníckych pomôcok, dietetických potravín alebo zdravotných výkonov a služieb, ktoré sú regulované vecne príslušným orgánom, inak z objektívne overiteľných cien; vychádza sa z cien platných v deň podania farmako-ekonomického rozboru ministerstvu. Náklady na lieky Analýza nákladovej užitočnosti vychádza z cien liekov (Tabuľka 34) uvedených v zozname kategorizovaných liekov platného ku dňu podania žiadosti o zmenu indikačného obmedzenia (rozšírenie). 39

40 Tabuľka 34 Náklady na lieky použité v modeli na liečbu DME (20; 53) Názov lieku Lucentis 10 mg/ml injekčný roztok Lucentis 10 mg/ml injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke Úhrada balenia Počet dávok v 1 balení Doplnok sol inj 1x0,23 ml/2,3 mg (liek.inj.skl.+sada (ihla s filtrom+inj.ihla+striek.inj.pp)) 758,86 1,00 sol inj 1x0,165 ml ml/1,65 mg (striek.inj.napl.skl.) 758,86 1,00 Eylea 40 mg/ml injekčný roztok v injekčnej liekovke sol inj 1x0,1 ml/4 mg (liek.inj.skl.) 703,46 1,00 OZURDEX 700 mikrogramov intravitreálny implantát s aplikátorom imp ivt 1x700 µg (vrecko s aplik.syst.) 998,11 1,00 Tabuľka 35 uvádza počet dávok pre jednotlivé populácie v základnom i alternatívnom scenári. Počty boli oproti pôvodnému podaniu upravené podľa požiadavky Ministerstva. Zároveň, aby bol prepočet prehľadnejší, dopĺňame o priemerné hodnoty, ktoré súvisia s ukončením liečby pre NU, alebo z iných príčin (najmä úmrtie, neznáme príčiny a pod), a odrážajú účinnosť a priemerné počty dávok podľa SPC tak pre OZURDEX ako aj pre anti-vegf liečbu. Ide o identické počty ako sú uvedené v tabuľke v časti 5. Porovnanie odhadovaných nákladov verejného zdravotného poistenia: Tabuľka 14. Tabuľka 35 Počet dávok liekov v modeli v jednotlivých liečebných ramenách Liečebné rameno Počet dávok v roku 1 Počet dávok v roku 2 Počet dávok v roku 3 Počet dávok v roku 4 Počet dávok v roku 5 DEX700 PRN 2,3; Ø 1,8 2,3; Ø 1,4 2,3; Ø 1,3 0,00 0,00 5,6 (počas 52 pacienti s DME po týždňov by bol prekonaní náhlej priemer 7,5 0,7; Ø 5,1; Ø 3,5 3,3; Ø 1,9 kardiovaskulárnej príhody posun o 13 0,1 0,00 (3 mesiace sleduj a čakaj, potom anti-vegf) týždňov); Ø 4,9 pacienti s DME s čiastočnou refraktérnosťou na anti- 6,00 (Ø 6,0) 0,00 0,00 0,00 0,00 VEGF liečbu pacienti s DME s úplnou refraktérnosťou na anti- VEGF liečbu 6,00 (Ø 6,0) 0,00 0,00 0,00 0,00 pseudofakickí liečení anti- VEGF 7,5;Ø 7,4 4,4; Ø 4,3 2,9; Ø 2,8 0,00 0,00 sleduj a čakaj 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 Náklady súvisiace s liečbou (nie liečba NU) Pacient v ramene s OZURDEXom a aj v ramene s komparátorom absolvujú pravidelné vyšetrenia. Pre všetky ramená boli použité rovnaké frekvencie (Tabuľka 36), ktoré boli násobené jednotkovými nákladmi (Tabuľka 37). Tabuľka 36 Frekvencia sprievodnej zdravotnej starostlivosti Zdravotná starostlivosť Rok 1 Rok 2 Rok 3 + Rok 4 Rok 5+ Návšteva v oftalmologickej ambulancii Optická koherentná tomografia Fluoresceínová angiografia Vyšetrenie oka

41 Tabuľka 37 Jednotkové náklady na sprievodnú zdravotnú starostlivosť Náklady v Náklady Zdravotná starostlivosť 2014 v roku 2018 Intravitreálna injekcia (účtovaná pri podaní) rovnaké pre podanie ktorejkoľvek injekcie (Lucentis, Eylea, Ozurdex) 130,00 132,00 Oftalmologická ambulancia 9,60 11,68 Optická koherentná tomografia 11,52 11,52 Zdroj FER lieku Eylea, 2015; v roku 2018 je cena priemerne zvýšená, u časti poskytovateľov na 134, u časti je pôvodná suma 130 FER lieku Eylea, 2015, zmena počtu bodov pre výkon 63 a zvýšenie hodnoty bodu FER lieku Eylea, 2015, bez zmeny hodnoty bodu Fluoresceínová angiografia 12,86 12,86 FER lieku Eylea, 2015, bez zmeny Vyšetrenie oka 14,01 16,71 FER lieku Eylea, 2015; zmena hodnoty bodu Zhrnutie - použité predpoklady overené odborníkmi: 1. Posun liečby u pacientov KV znamená zhoršenie zraku na úrovni pozoruj a čakaj, následne je účinok na úrovni anti-vegf (ranibizumabu). 2. Pacienti, ktorí sú pseudofakickí, ak by užívali anti-vegf, dosiahli by rovnaký efekt ako pri liečbe OZURDEXom. Diskontovanie Všetky náklady a prínosy boli diskontované diskontnou sadzbou 5 %. VÝSLEDKY Výsledky analýzy užitočnosti nákladov v základnom scenári sú sumarizované v tabuľke (Tabuľka 38). Ide o aktualizovaný výpočet s použitím cien platných k a s použitím vyššej pravdepodobnosti výskytu katarakty u pacientov užívajúcich OZURDEX a nižšej u ostatných pacientov (s výnimkou pseudofakických, kde je nulová pravdepodobnosť výskytu) podľa odporúčania ERG NICE (69). Najvyšší prínos z pohľadu kvality života má liečba OZURDEXom v populácii pacientov s DME u ktorých sa vyskytla KV príhoda a druhý je u pseudofakických pacientov liečených najprv stratégiou sleduj a čakaj. Najmenší prínos je v skupine pseudofakických pacientov, avšak potreba nižšej frekvencie podávania lieku OZURDEX znamená úsporu v nákladoch, preto je výsledok v hodnote uvedenej v tabuľke (Tabuľka 38). Výsledky predkladáme rozdelením nákladov v štruktúre Náklady na liek + manažment (podanie intravitreálnej injekcie, náklady na sprievodnú zdravotnú starostlivosť) a Ostatné náklady. V rokoch, kedy sa už nepodávajú lieky je aplikovaná aj naďalej sprievodná ZS. 41

42 Tabuľka 38 Výsledky analýzy v základnom scenári v 15 ročnom časovom horizonte po diskontácii 5% diskontnou sadzbou Technológia Celkom Rozdiel ICER Pacienti nevhodní na nekortikosteroidnú liečbu s KV príhodou Náklady na liek a manažment Ostatné náklady 9 153, ,07 4,65 DEX700 PRN 5 393, ,81 4,71 QALYs Náklady QALYs ,05 DEX700 PRN dominuje ( ,07 /QALY) Pacienti nevhodní na nekortikosteroidnú liečbu úplne refraktérni na anti- VEGF 6 179, ,95 4,67 DEX700 PRN 5 393, ,81 4, ,04 DEX700 PRN dominuje ( ,45 /QALY) Pacienti nevhodní na nekortikosteroidnú liečbu čiastočne refraktérni na anti- VEGF 6 179, ,82 4,68 DEX700 PRN 5 393, ,81 4, ,03 DEX700 PRN dominuje ( ,62 /QALY) Pseudofakickí pacienti (základný scenár) ,03 4,65 DEX700 PRN 5 393, ,53 4,71 Pseudofakickí pacienti (alternatívny scenár) , ,71 4,705 DEX700 PRN 5 393, ,53 4, , ,05 /QALY ,00 DEX700 PRN je lacnejšou alternatívou (výskyt katarakty je irelevantný) ,48 /QALY Vyššie náklady na samotný liek anti-vegf odrážajú fakt preukázaný v časti 5. Porovnanie odhadovaných nákladov verejného zdravotného poistenia. Anti-VEGF vyžadujú vyššiu frekvenciu podávania a s tým súvisia aj vyššie náklady na aplikáciu. Pri pseudofakických pacientoch, kde je výskyt katarakty pre obidva porovnávané ramená nulový, sú ostatné náklady v ramene liečby OZURDEXom nižšie ako v ostatných porovnávaných scenároch. Pri porovnaní v alternatívnom scenári u pseudofakických pacientov, liečba OZURDEXom vs liečba anti-vegf, sa javí pre veľmi malý, resp. zanedbateľný rozdiel v prínosoch, vhodnejšie urobiť porovnanie iba priamym porovnaním, ktoré je urobené v časti 5. Porovnanie odhadovaných nákladov verejného zdravotného poistenia. Použitie lieku OZURDEX by bolo v tomto prípade lacnejšou alternatívou. Pri svojom hodnotení NICE urobila odporúčania pre hodnotenie alternatívnym prístupom, ktorý v závere mierne zvýšil náklady na liečbu liekom OZURDEX a mierne znížil prínosy (tie sa ani neprejavili, keďže ide o krátkodobý prejav katarakty s chirurgickým riešením) a v závere konštatovala, že tieto odporúčania nezmenili dominanciu liečby liekom OZURDEX. (69) V aktualizovanej žiadosti došlo k poklesu nákladov na liek OZURDEX ako aj nákladov na lieky anti- VEGF liečby. 42

43 Výpočet prahu Prah pre jednotlivé sub-populácie sa líši v závislosti od počtu dostupných stratégií. U pseudofakických pacientov a pacientov s KV sú dostupné 2 stratégie, u ostatných nie je dostupná žiadna prínosná liečba. Všetky 4 (NICE, SMC, HAS a G-BA) inštitúcie/agentúry pozitívne zhodnotili prínos lieku, preto je pre výpočet použitá hodnota 0. Vplyv na prostriedky VZP pre všetky subpopulácie je do 1 milióna. Počet získaných rokov je do 0,1 QALY. ICER pre psudofakickú a KV sub-populáciu je /QALY pri koeficiente 33,45 (Tabuľka 39). Tabuľka 39 Výpočet koeficientu pre sub-populáciu KV a pseudofakickí Kritérium Podklad Počet bodov Počet rozhodnutí 4 0 Dostupnosť iných med interv 2 0,2 Vplyv na prostriedky VZP 0,5-1 mil 0,25 Počet získaných rokov do 0,1-2 Orphan nie 0 Výsledok -1,55 Celkom násobok priem mzdy 33,45 Priem mes mzda v ,00 ICER pre podanie v 2018 pre liek OZURDEX v indikácii DME ,40 EUR/QALY ICER pre psudofakickú a KV sub-populáciu je /QALY pri koeficiente 34,25 (Tabuľka 40). Tabuľka 40 Výpočet koeficientu pre sub-populáciu parcr a úplner Kritérium Podklad Počet bodov Počet rozhodnutí 4 0 Dostupnosť iných med interv 0 1 Vplyv na prostriedky VZP 0,5-1 mil 0,25 Počet získaných rokov do 0,1-2 Orphan nie 0 Výsledok -0,75 Celkom násobok priem mzdy 34,25 Priem mes mzda v ,00 ICER pre podanie v 2018 pre liek OZURDEX v indikácii DME ,00 EUR/QALY Vo všetkých predložených sub-populáciách a scenároch je liečba liekom OZURDEX nákladovo efektívnou alternatívou. Aj v prípade pseudofakických pacientov, ak by neboli liečení ničím, liečba OZURDEXom by bola nákladovo efektívna. V prípade porovnania s liečbou anti- VEGF je liečba OZURDEXom lacnejšia, účinnosť je približne rovnaká a rovnaké je aj portfólio NU, keďže výskyt katarakty je u týchto pacientov irelevantný. Analýza citlivosti V súlade s metodickými a legislatívnymi požiadavkami sa vykonala deterministická analýza citlivosti, v ktorej sa neisté vstupné parametre zmenili v rozsahu +/- 30 %. Výsledok analýzy je predložený pre každý scenár (Tabuľka 41, Tabuľka 42, Tabuľka 43, Tabuľka 44, Tabuľka 45) a to pre 10 najvýznamnejších faktorov. 43

44 Tabuľka 41 Výsledky analýzy citlivosti v populácii Pacienti nevhodní na nekortikosteroidnú liečbu KV Number of parameters included in tornado diagram 10 Base case ICER : ,07 Influential parameters Lower bound Upper bound Difference 1 Discount rate - benefits , , ,40 2 Utility equation coefficient BSE , , ,11 3 Utility equation coefficient WSE , , ,25 4 Number of appointments for bilateral treatment: watch and wait, then aflibercept/ra , , ,17 5 Mortality hazard ratio due to DMO , , ,46 6 Unit cost outpatient procedure , , ,29 7 Unit cost cataract extraction procedure , , ,84 8 Number of appointments for bilateral treatment: DEX700 PRN , , ,89 9 Discount rate - costs , , ,09 10 % patients receiving treatment DEX700 PRN: Month , , ,87 Tabuľka 42 Výsledky analýzy citlivosti v populácii Pacienti nevhodní na nekortikosteroidnú liečbu čiastočne refraktérni na anti-vegf Number of parameters included in tornado diagram 10 Base case ICER : ,62 Influential parameters Lower bound Upper bound Difference 1 Proportion outpatient procedures: aflibercept/ranibizumab_part refractory to antiv 9.723, , ,16 2 Proportion outpatient procedures: aflibercept/ranibizumab_full refractory to antive , , ,16 3 Number of appointments for bilateral treatment: aflibercept/ranibizumab_part refra , , ,42 4 Discount rate - costs , , ,98 5 Unit cost cataract extraction procedure , , ,39 6 Number of appointments for bilateral treatment: DEX700 PRN , , ,55 7 Mortality hazard ratio due to DMO , , ,50 8 Discount rate - benefits , , ,33 9 % patients receiving treatment DEX700 PRN: Month , , ,47 10 % patients receiving treatment DEX700 PRN: Month , , ,72 Tabuľka 43 Výsledky analýzy citlivosti v populácii Pacienti nevhodní na nekortikosteroidnú liečbu úplne refraktérni na anti-vegf Number of parameters included in tornado diagram 10 Base case ICER : ,45 Influential parameters Lower bound Upper bound Difference Number of appointments for bilateral treatment: aflibercept/ranibizumab_full 1 refractory to antivegf , , ,99 2 Discount rate - costs , , ,82 3 Unit cost cataract extraction procedure , , ,07 4 Number of appointments for bilateral treatment: DEX700 PRN , , ,85 5 Mortality hazard ratio due to DMO , , ,05 6 Discount rate - benefits , , ,10 7 % patients receiving treatment DEX700 PRN: Month , , ,78 8 % patients receiving treatment DEX700 PRN: Month , , ,54 9 % patients receiving treatment DEX700 PRN: Month , , ,91 10 Utility equation coefficient BSE , , ,00 Tabuľka 44 Výsledky analýzy citlivosti v populácii Pseudofakickí pacienti základný scenár (DEX700PRN vs watch and wait) Number of parameters included in tornado diagram 10 Base case ICER : ,05 Influential parameters Lower bound Upper bound Difference Average cost of next line treatment (discontinue due to Rescue): Initial treatment 1 watch and wait , , ,16 2 Discount rate - costs , , ,28 3 Discount rate - benefits , , ,76 4 Proportion discontinuing due to loss of efficacy watch and wait : Month , , ,77 5 Proportion of fellow eyes developing DMO , , ,45 6 Proportion discontinuing due to loss of efficacy watch and wait : Month , , ,18 7 Proportion discontinuing due to loss of efficacy watch and wait : Month , , ,26 8 Proportion discontinuing due to loss of efficacy watch and wait : Month , , ,18 9 Proportion discontinuing due to loss of efficacy watch and wait : Month , , ,07 10 Utility equation coefficient BSE , , ,65 44

45 Tabuľka 45 Výsledky analýzy citlivosti v populácii Pseudofakickí pacienti alternatívny scenár (DEX700PRN vs anti-vegf) Number of parameters included in tornado diagram 10 Base case ICER : ,48 Influential parameters Lower bound Upper bound Difference 1 Probability of worsening vision: Natural history , , ,35 2 Proportion discontinuing due to AEs DEX700 PRN: Month , , ,70 3 Proportion discontinuing due to loss of efficacy aflibercept/ranibizumab pseudoph , , ,37 4 Probability of improving vision: Natural history , , ,15 5 Utility equation coefficient BSE , , ,23 6 Proportion discontinuing due to loss of efficacy DEX700 PRN: Month , , ,03 7 Proportion discontinuing due to loss of efficacy aflibercept/ranibizumab pseudoph , , ,14 8 Proportion of fellow eyes developing DMO , , ,44 9 Proportion discontinuing due to AEs DEX700 PRN: Month , , ,81 10 Discount rate - benefits , , ,57 Významne citlivým parametrom vo všetkých scenároch je diskontný faktor. Iba v jednom scenári presahuje prah nákladovej efektívnosti, a to v prípade, že by liečba watch and wait bola o 30% lacnejšia. Tento scenár je v podmienkach Slovenska nepravdepodobný. ZÁVER Rozšírenie indikačného obmedzenia pre úhradu lieku OZURDEX z verejných zdrojov zdravotných poisťovní prinesie jednoznačný benefit pre populáciu, ktorá je nevodná na nekortikosteroidnú liečbu, čo bolo preukázané analýzou užitočnosti nákladov, keďže vo všetkých scenároch je liečba liekom OZURDEX lacnejšou alternatívou s lepším prínosom v oblasti kvality života. Vo všetkých subpopuláciách je liečba liekom OZURDEX nákladovo efektívnou stratégiou, resp. nákladovo šetriacou stratégiou. Vo výpočte neboli započítané náklady na liečbu nežiaducich účinkov liekov zo skupiny anti-vegf, ktoré boli počítané v ramene komparátora a zároveň im bola v populácii s DME čiastočne alebo plne refraktérnej na anti-vegf priradené nezhoršovanie stavu. Oba tieto predpoklady mohli nadhodnotiť prínos anti-vegf ako aj podhodnotiť náklady na anti-vegf. Zámerom predkladateľa bolo poukázať na nenaplnenú medicínsku potrebu pri neuhrádzaní lieku OZURDEX, ktorí by jednoznačne profitovali z tejto liečby ako aj na fakt, že zavedenie prinesie úsporu pre zdravotné poisťovne. Zároveň je predpoklad zníženia záťaže na centrá, v ktorých sa podáva intravitreálna liečba, keďže liek OZURDEX vyžaduje menej časté podávanie (2,3 inj OZURDEX ročne vs 4,5 inj ročne anti-vegf). Tento výsledok je aj v súlade s konštatovaním anglickej agentúry NICE, ktorá konštatovala, že u pacientov, ktorí nie sú vhodní na nekortikosterodinú liečbu a ktorí nie sú pseudofakickí, je zrejme skutočný prínos vyšší ako vypočítaný na podklade ERG (postup aplikovaný v aktualizovanej žiadosti). U pacientov, ktorí sú pseudofakickí je výsledok závislý od rozdielu v nákladoch, ktorý je na Slovensku oproti UK výrazný a nákladovo šetriaci v prospech lieku OZURDEX (viď Tabuľka 14). 45

46 7. Výsledky analýzy vplyvu na rozpočet verejného zdravotného poistenia v roku, v ktorom sa farmako-ekonomický rozbor predkladá a nasledujúcich piatich rokoch: CIEĽ Cieľom analýzy je vyčísliť očakávané náklady na liečbu hodnotených populácií s DME v prípade, že liek OZURDEX bude používaný v ich liečbe, ako aj v prípade že nebude uhrádzaní. Následne sú tieto možnosti porovnané a prezentovaný je výsledok analýzy dopadu na rozpočet (Tabuľka 47, Obrázok 19). METODIKA Časový horizont Na porovnanie je počítané s horizontom 1+5 rokov, v rokoch 2018, Populácia pacientov a komparátor Populácie pacientov a komparátor sú identické ako v analýze užitočnosti nákladov, aby sa predišlo vzájomnej rozpornosti v rámci podania. Sub-populácia pseudofakických pacientov je rozdelená medzi populáciu, kde sa najprv sleduje a čaká a medzi populáciu liečenú anti-vegf v pomere 1.1. Ostatné pomery vychádzajú z rozdelenia uvádzaného v časti epidemiologické údaje. Tabuľka 46 Percentuálne rozdelenie populácie pre analýzu dopadu na rozpočet % podiel z populácie vhodných na Sub-populácia % podiel z celej populácie DME liečbu kortikosteroidmi Pseudofakickí (Congdon, 2004) (14) 5,1% z populácie DME 11% (5,5 % pre každú alternatívu) IM (Khoa, 2012) (15) NCMP (Khoa, 2012) (15) Refraktérni (čiastočne alebo úplne ) na liečbu anti VEGF (Tabakci, 2017) 41% z prvotne vhodných na anti VEGF (16) 1,97% z populácie DME 1,38% z populácie DME 37,54% z populácie DME 7% KV populácia 82% (41% pre parcr a 41% pre úplner) Základné počty pacientov a penetrácia vychádza z predpokladaného počtu pacientov uvedeného v tabuľke v relevantnej časti (Tabuľka 9). Predpokladáme zaradenie najskôr k , aj pri zaradení až k v roku 2018 predpokladáme, že pri úhradách podľa 88 zákona č. 363/2011 Z.z. by počet pacientov liečených liekom OZURDEX v predkladaných sub-populáciách nemal presiahnuť 24% z celkového počtu pacientov vhodných na kortikosteroidnú liečbu. V modeli je počítané podľa štúdie MEAD, že 36% pacientov má postihnuté obe oči. Je počítané, že v 1. roku bude dostávať OZURDEX 100% očí u pacientov, ktorí budú indikovaní k liečbe; v druhom roku liečby to bude 88,2% očí a v treťom roku to bude 74,5% očí. Dĺžka je v súlade s analýzou užitočnosti nákladov. Počty dávok liekov sú v súlade s analýzou užitočnosti nákladov (Tabuľka 35). Sprievodné náklady na zdravotnú starostlivosť a na liečbu NU sú identické ako v analýze užitočnosti nákladov. Pre každý rok sú použité náklady vo výške z roku 2018 bez navýšenia podľa očakávanej inflácie v rokoch výpočtu ). Náklady Vstupné náklady použité v analýze dopadu na rozpočet sú identické ako v analýze užitočnosti nákladov. VÝSLEDKY ANALÝZY DOPADU NA ROZPOČET Po prepočítaní nákladov boli získané výsledky pre scenár, kedy by nebol OZURDEX hradený z VZP v indikácii DME a pre scenár s úhradou lieku OZURDEX z VZP v indikácii DME (Tabuľka 47, Obrázok 19). 46

47 Tabuľka 47 Výsledky analýzy dopadu na rozpočet v roku predkladania FE analýzy a v ďalších 5 rokoch Celkové náklady Scenár Liečba DME bez dostupnosti lieku OZURDEX Liečba DME pri úhrade lieku OZURDEX na tú Dopad na rozpočet (s liekom Ozurdex - bez lieku Ozurdex) Obrázok 19 Grafické znázornenie výsledkov analýzy dopadu na rozpočet ZÁVER Rozšírenie IO pre liek OZURDEX a uhrádzanie liečby navrhovaných sub-populácií liekom OZURDEX nebude znamenať dopad na rozpočet, čo zodpovedá porovnaniu v Tabuľke viď Tabuľka 14 Porovnanie odhadovaných nákladov verejného zdravotného poistenia pri použití lieku OZURDEX (53) vs anti-vegf. Predložené analýzy, tak analýza užitočnosti nákladov ako aj analýza dopadu na rozpočet, poukazujú na fakt, že zmena indikačného obmedzenia v predkladanom rozsahu: - Zvýši účelnosť a efektívnosť vynakladania prostriedkov VZP, - Odrážajú klinickými štúdiami ako aj príkladmi z praxe, účinnosť a bezpečnosť lieku OZURDEX v predkladanej indikácii, - Reflektujú odporúčané terapeutické postupy aplikované na území Slovenskej republiky a v predkladaných sub-populáciách je nákladovo efektívnou, resp. šetriacou stratégiou pri šetrení prostriedkov VZP, - Podporí zabezpečenie finančnej stability systému VZP. Zároveň je zmena indikačného obmedzenia možná, keďže v 12 mesiacoch predchádzajúcich mesiacu, v ktorom bola žiadosť podaná (marec 2018), bola maximálna výška úhrady zdravotnej poisťovne za štandardnú dávku liečiva kumulatívne znížená najmenej o 3%, keďže v ZKL je iná referenčná skupina, v ktorej sú zaradené lieky uhrádzané na základe VZP pri liečbe dodatočnej indikácie: - maximálna výška úhrady zdravotnej poisťovne za štandardnú dávku lieku OZURDEX v ZKL k mesiacov predo dňom podania žiadosti ,01, - maximálna výška úhrady zdravotnej poisťovne za štandardnú dávku lieku OZURDEX ku dňu 47