Výroba rádiofarmák na Slovensku nová príležitosť pre jadrovú chémiu Pavol Rajec

Prepis

1 Výroba rádiofarmák na Slovensku nová príležitosť pre jadrovú chémiu Pavol Rajec BIONT,a.s., SK Bratislava, Slovakia Katedra jadrovej chémie PRIF UK Bratislava Minulosť asúčasné trendy jadrovej chémie Editori: Ľubomír Mátel, Jozef Kuruc, Omega Info, 2007 ISBN:

2 Výroba rádiofarmák je súčasťou zariadenia, ktoré bolo budované v rámci projektu Cyclotronového ového Centra SR Projekt bol odštartovaný v roku 1994 s cieľom vytvoriť vedecké a produkčné centrum obsahujúce: univerzálny cyklotrón 72 MeV energia pre (protóny), produkcia PET rádiofarmák pre distribúciu do centier nukleárnej medicíny. 2

3 27 októbra 2004, Nariadením vlády SR č. 1003/2004 Vznik štátnej akciovej spoločnosti 1. Január 2005 z ukončených časti z projektu Cyclotrónoveho Centra SR BIONT, a. s. Bratislavské Iónové Technológie Súčasťou spoločnosti sú produkcia a distribúcia PET rádiofarmák, centrum nukleárnej medicíny, nanotechnológia a oddelenie mikropet 3

4 SMU 3 Cyclone 18/9 produkcia PET Radiofarmák BIONT 1 SMU 4 SMU 2 BIONT 2 BIONT 3 SUTN 2 SMU 5 SNAS SMU 1 Fig.1. T SUTN 1 SMU 6 SMU 7 Areál Slovenského metrologického inštitútu 4

5 Osobitosti pri výrobe PET rádiofarmák Striktné dodržiavanie radiačno bezpečnostných normatívov (EIA) Výroba liekov podľa current Good Manufacturing Practice (cgmp) a Good Automated Manufacturing Practice (GAMP), European Pharmacopoiea (Ph.Eur.) and Good Practice of Control Laboratories (GPCL, GALP) 5

6 Centrum bolo budované s podporou MAAE so sídlom vo Viedni pre: prípravu osôb IAEA Technical Co-operation project SLR/2/002 Radiochemical facilities for producing medical radionuclides

7 Konzultácia s expertami a workschopy

8 V priebehu projektu sa venovala pozornosť príprave osôb Vypracovaniu štandartných operačných postupov

9 vytvoreniu validačných tímov

10 jadrovej bezpečnosti EIA

11 Environmental Impact Assessment September EIA Štúdia Meškanie v priebehu schvaľovacieho procesu malo pozitívny efekt na úpravu a skvalitnenie projektu 19 mesiacov na prehodnotenie projektu Apríl 2003 Povolenie pre stavbu 11

12 Ekvivalnt dávkového príkonu s limitom limit pre prevádzku nsv/hr (odvodený od hodnoty 10μSv/rok pre verejnosť) pozadie priemer 119 nsv/h 12

13 Základný prístup: Radioaktívny indikátor? alebo Farmakum? Rádioafarmakum! 13

14 Máj Rekonštrukcia Schválená Site Master File Júl ŠUKL Inšpekcia December 2005 MZ SR GMP Certifikát

15 Zásady pre výrobu rádiofarmák trieda A pre automatické rozplňovanie rádiofarmaka trieda C čisté priestory a sytetizačné moduly trieda D pre infraštruktúru a kontrolu kvality Automatické syntetizačné moduly Možnosť výberu cyclotronového terča Laboratórium kontroly kvality - Informačný a riadiaci laboratórny systém (LIMS) 15

16 Hlavné Problémy Zonálne plánovanie, logistika materiálu a osôb Ventilačné systémy pre čisté priestory a tienené komory Aseptické rozplňovanie radiofarmák otvorené fľaštičky Laminárne toky on-line monitorovanie 16

17 Rádiofarmaceutická dilema: Radiačná ochrana osôb potreba ťažkého tienenia, jednoduchá dekontaminácia povrchov, diaľková manipulácia a práca s materiálom v priestoroch s podtlakom. SHIELDING Sterilná produkcia rádiofarmák nutnosť sterilizácie povrchov, zachované laminárne toky a pretlak vo výrobných priestoroch pre výrobu rádiofarmák. 17

18 Rádiofarmaceutická diléma: (riešenie) biohazard (vonkajšie sklenené tienenie, nie pre vysoké aktivity) izolátor (podtlak, tienenie, materiálový prechod) 18

19 +30 Pa vstup čistého vzduchu relatívny tlak +20 Pa microb bariéra +15 Pa rádioaerosolová bariéra +-0 Pa -10 Pa trieda C Tienený box trieda A/B alebo C trieda D výstup 19

20 Triedy pre čisté priestory Operácia Trieda Maximálna koncentrácia častíc m 3 pri práci 0.5 μm 5 μm Práca v uzavretých nádobach D nedefinované nedefinované Syntéza s filtráciou C Sterilizačná filtrácia B Rozplňovanie A Recommended limits for microbiological monitoring Class Air sample cfu/m 3 Settle plates (90mm) cfu/m 3 Contact Plates (55mm) cfu/plate Glove print (5 fingers) cfu/glove A <1 <1 <1 <1 B C D

21 Schéma priestorov pre produkciu rádiofarmák 21

22 Zonálne plánovanie logistiky pre trasy materiálov a osôb 22

23 23

24 24

25 25

26 Terče Plynné Kvapalné Tuhé Plynný terč Tuhý terč COSTIS Cyclone 18/9 (IBA) cyklotrón [ 18 O]H 2 O strieborný terč, [ 18 O]H 2 O niobový terč, Ne- gas, N 2 and N 2 +O 2 terče. 26

27 27

28 PET rádionur dionuklidy Pozícia lúča Rádionuklid EOB aktivita (Ci/run) aktivita (GBq/run) Ion Návrh parametrov lúča E (MeV) I (ma) terč Jadrová reakcia B3, B7 18 F H [ 18 O]-H2O (l) (p,n) B5 18 F D Ne+ F2 (g) (d,α) B8 B6 B2 11 C 1 40 H - 13 N H - 15 O D N2(g) (p,α) H2 16 O (l) (p,α) N2+O2(g) (d,n) B1 124 I ad hoc ad hoc H Te (s) (p,n) 94m Tc 94 Mo (s) 28

29 Tienené komory Hladký čelný panel ( C ) servis a prívod plynných médií zo zadnej strany ( K )

30 Prípravná miestnosť triedy C s mikrobiologickým laminárnym boxom triedy A 30

31 Aseptické rozplňovanie Vlastnosti tienenej komory izolátorového typu: DDTS - Double door transfer system Výťah s air lock Sterilizácia s parami peroxidu (VHP) Laminárny tok In-line časticového a biologického monitoringu Identifikácia fľaštičiek a automatické rozplňovanie Plnenie do otvorených fľaštičiek Uzatváranie fľaštičiek lemovaním Primárne značenie On-line test integrity mikrobiologického filtra 31

32 LaCalhene double door transfer system Sterilizable transfer container 32

33 Tienený izolátor s rozplňovacou jednotkou 33

34 34

35 Tienený izolátor s rozplňovacou jednotkou 35

36 Rozplňovacia jednotka v izolátore 36

37

38 38

39 39

40

41 Produkčné moduly TRACERlab FX 18 F- FDG modul (NI/GE) TRACERlab FX 18 F- DOPA modul (NI/GE) TRACERlab MX 18 F- FDG modul (GE) TRACERlab FXC 41

42 Informačné systémy používané v BIONT, a.s. Informačné systémy boli budované na báze komerčných produktov a vlastného vývoja: KARAT Ekonomický systém VIS - Výrobný informačný systém LIMS - Informačný a riadiaci laboratórny systém PACS - klinický informačný systém 42

43 VIS- Výrobný informačný systém Výrobný príkaz Materiály a suroviny použité pre výrobu Parametre pre ožarovanie Parametere pre syntézu Rozplňovanie a označovanie fľaštičiek Protokoly kontroly kvality Radiofarmaceutický atest Sprievodný list otvoreného žiariča 43

44 Current Production Raw materials Preparation Order Raw materials Irradiation Synthesis Dispensing Delivery Výrobný informačný systém Raw materials` Finished Production Preparation Raw materials Chemistry On-Line Cyclotron On-Line Trends Shielded boxes Cyclotron Air condition Radiation monitoring Additional Irradiation Synthesis Dispensing Delivery Cool Storage Syntheses Clean rooms Operations Expiration Packing Modules Users Audit trail Sanitation` Particle monitoring Bacterial monitoring 44

45 Výrobný informačný systém plánovanie výroby a syntéza 45

46 Výrobný informačný systém pred výrobné procesy napr. plánovanie bakteriálneho monitoringu 46

47 Výrobný informačný systém kontrola vydávania materiálu pre výrobu 47

48 Výrobný informačný systém ožarovanie 48

49 Výrobný informačný systém syntéza 49

50 Výrobný informačný systém kontrola výrobného modulu 50

51 Výrobný informačný systém rozplňovanie 51

52 Výrobný informačný systém dodávka 52

53 Výrobný informačný systém kontrola parametrov výrobnej miestnosti 53

54 Grafy pre monitorovanie GMP zóny (možnosť monitorovať trendy pre 125 parametrov) 54

55 On line monitorovanie ovanie horúcich komôr 55

56 Laboratórium kontroly kvality 56

57 57 Synthesis Yield 0,0 10,0 20,0 30,0 40,0 50,0 60,0 70,0 80,0 90,0 100, FDG FDG FDG FDG FDG FDG FDG FDG FDG FDG FDG FDG FDG FDG FDG FDG FDG FDG FDG FDG FDG FDG FDG FDG FDG FDG FDG FDG FDG FDG FDG FDG FDG FDG FDG FDG FDG FDG FDG FDG FDG FDG FDG FDG FDG FDG01 batch R% Reaktor/QMC Kolona/reaktor EOS

58 Absolventi Katedry jadrovej chémie PRIF UK zúčastnení na projekte Mgr. A. Danhilík RNDr. E. Búriová, PhD Mgr. A. Patakyová 2004 doteraz Mgr. M. Reich doteraz 58