Sandimmun - Art 30 - PI (capsules, OS and IV )

Prepis

1 PRÍLOHA I ZOZNAM NÁZVOV, FARMACEUTICKÝCH FORIEM, MNOŽSTVÁ ÚČINNÝCH LÁTOK V LIEKOCH, SPÔSOBY PODÁVANIA, DRŽITELIA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII V ČLENSKÝCH ŠTÁTOCH 1

2 Členský štát EÚ/EHP Držiteľ rozhodnutia o registrácii Vymyslený názov Množstvo aktívnej látky Farmaceutická forma Spôsob podávania Obsah (koncentrácia) Rakúsko Belgicko Česká republika Dánsko Fínsko Francúzsko Novartis Pharma GmbH Stella-Klein-Löw-Weg 17 AT-1020 Wien Austria N.V. Novartis Pharma S.A. Medialaan 40, bus 1 B-1800 Vilvoorde Belgium Novartis s.r.o. Na Pankráci 1724/ Prague 4 - Nusle Czech Republic Novartis Healthcare A/S Lyngbyvej 172 DK-2100 Copenhagen Denmark Novartis Finland OY Metsänneidonkuja 10 FI Espoo Finland Novartis Pharma S.A.S. 2-4, rue Lionel Terray RUEIL-MALMAISON, France Sandimmun 50 mg Konzentrat zur Infusionsbereitung 50mg/ml Infúzny koncentrát Intravenózne použitie SANDIMMUN 50mg/ml Infúzny koncentrát Intravenózne použitie Sandimmun 50 mg/ml Infúzny koncentrát Intravenózne použitie Sandimmun 50 mg/ml Infúzny koncentrát Intravenózne použitie Sandimmun 50 mg/ml Infúzny koncentrát Intravenózne použitie SANDIMMUN 25 mg Mäkká kapsula Perorálne použitie 50mg/ml 50 mg/ml 50 mg/ml 50 mg/ml 50 mg/ml 2

3 Členský štát EÚ/EHP Držiteľ rozhodnutia o registrácii Vymyslený názov Množstvo aktívnej látky Farmaceutická forma Spôsob podávania Obsah (koncentrácia) Francúzsko Francúzsko Francúzsko Francúzsko Nemecko Nemecko Novartis Pharma S.A.S. 2-4, rue Lionel Terray RUEIL-MALMAISON, France Novartis Pharma S.A.S. 2-4, rue Lionel Terray RUEIL-MALMAISON, France Novartis Pharma S.A.S. 2-4, rue Lionel Terray RUEIL-MALMAISON, France Novartis Pharma S.A.S. 2-4, rue Lionel Terray RUEIL-MALMAISON, France Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany SANDIMMUN 50 mg Mäkká kapsula Perorálne použitie SANDIMMUN 100 mg Mäkká kapsula Perorálne použitie SANDIMMUN 100 mg/ml Perorálny roztok Perorálne použitie 100 mg/ml SANDIMMUN 50 mg/ml Infúzny roztok Intravenózne použitie Sandimmun 25 mg Weichkapseln Sandimmun 100 mg Weichkapseln 25 mg Mäkká kapsula Perorálne použitie 100 mg Mäkká kapsula Perorálne použitie 50 mg/ml 3

4 Členský štát EÚ/EHP Držiteľ rozhodnutia o registrácii Vymyslený názov Množstvo aktívnej látky Farmaceutická forma Spôsob podávania Obsah (koncentrácia) Nemecko Nemecko Nemecko Nemecko Nemecko Grécko Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany Novartis (Hellas) S.A.C.I. National Road No. 1 (12th Km) Metamorphosis GR Athens Greece Sandimmun 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen Sandimmun 50 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Immunosporin 25 mg Weichkapseln Immunosporin 50 mg Weichkapseln Immunosporin 100 mg Weichkapseln SANDIMMUN 100 mg/ml Perorálny roztok Perorálne použitie 100 mg/ml 50 mg/ml Infúzny koncentrát Intravenózne použitie 25 mg Mäkká kapsula Perorálne použitie 50 mg Mäkká kapsula Perorálne použitie 100 mg Mäkká kapsula Perorálne použitie 250mg/5ml amp Infúzny koncentrát Intravenózne použitie 50 mg/ml 50 mg/ml 4

5 Členský štát EÚ/EHP Držiteľ rozhodnutia o registrácii Vymyslený názov Množstvo aktívnej látky Farmaceutická forma Spôsob podávania Obsah (koncentrácia) Grécko Maďarsko Island Írsko Írsko Novartis (Hellas) S.A.C.I. National Road No. 1 (12th Km) Metamorphosis GR Athens Greece Novartis Hungária Kft. Pharma részlege Bartók Béla út H-1114 Budapest Hungary Novartis Healthcare A/S Edward Thomsens Vej Köbenhavn S Denmark Novartis Pharmaceuticals UNITED KINGDOM Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UNITED KINGDOM Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom SANDIMMUN Sandimmun 50 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 50mg/ml amp Infúzny koncentrát Intravenózne použitie 50 mg/ml Infúzny koncentrát Intravenózne použitie Sandimmun 50 mg/ml Infúzny koncentrát Intravenózne použitie Sandimmun 25mg Mäkká kapsula Perorálne použitie Sandimmun 50mg Mäkká kapsula Perorálne použitie 50 mg/ml 50 mg/ml 50 mg/ml 5

6 Členský štát EÚ/EHP Držiteľ rozhodnutia o registrácii Vymyslený názov Množstvo aktívnej látky Farmaceutická forma Spôsob podávania Obsah (koncentrácia) Írsko Írsko Írsko Taliansko Taliansko Novartis Pharmaceuticals UNITED KINGDOM Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UNITED KINGDOM Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UNITED KINGDOM Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom Sandimmun 100mg Mäkká kapsula Perorálne použitie Sandimmun 100 mg/ml Perorálny roztok Perorálne použitie 100 mg/ml Sandimmun 50mg/1ml Infúzny koncentrát Intravenózne použitie SANDIMMUN 25 mg Mäkká kapsula Perorálne použitie SANDIMMUN 50 mg Mäkká kapsula Perorálne použitie 50 mg/ml 6

7 Členský štát EÚ/EHP Držiteľ rozhodnutia o registrácii Vymyslený názov Množstvo aktívnej látky Farmaceutická forma Spôsob podávania Obsah (koncentrácia) Taliansko Taliansko Taliansko Luxembursko Luxembursko Luxembursko Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany SANDIMMUN 100 mg Mäkká kapsula Perorálne použitie SANDIMMUN 100 mg/ml Perorálny roztok Perorálne použitie 100 mg/ml SANDIMMUN 50 mg/ml Infúzny koncentrát Intravenózne použitie Sandimmun 25 mg Weichkapseln Sandimmun 100 mg Weichkapseln Sandimmun 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen 25 mg Mäkká kapsula Perorálne použitie 100 mg Mäkká kapsula Perorálne použitie 50 mg/ml 100 mg/ml Perorálny roztok Perorálne použitie 100 mg/ml 7

8 Členský štát EÚ/EHP Držiteľ rozhodnutia o registrácii Vymyslený názov Množstvo aktívnej látky Farmaceutická forma Spôsob podávania Obsah (koncentrácia) Luxembursko Holandsko Nórsko Poľsko Portugalsko Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany Novartis Pharma B.V. Raapopseweg DP Arnhem The Netherlands Novartis Norge AS Nydalen Alle 37A P.O Box 4284 Nydalen, N-0401 Oslo Norway Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos S.A. Rua do Centro Empresarial, Edificio 8 Quinta da Beloura P Sintra Portugal Sandimmun 50 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Sandimmune, concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie 50 mg/ml 50 mg/ml Infúzny koncentrát Intravenózne použitie 50 mg/ml Infúzny koncentrát na i.v. infúzny roztok Intravenózne použitie Sandimmun 50mg/ml Infúzny koncentrát Intravenózne použitie 50 mg/ml 50 mg/ml 50 mg/ml Sandimmun 50 mg/ml Infúzny koncentrát Intravenous 50 mg/ml Sandimmun 50mg/ml Infúzny koncentrát Intravenózne použitie 50 mg/ml 8

9 Členský štát EÚ/EHP Držiteľ rozhodnutia o registrácii Vymyslený názov Množstvo aktívnej látky Farmaceutická forma Spôsob podávania Obsah (koncentrácia) Slovenská republika Slovinsko Španielsko Španielsko Švédsko Veľká Británia Novartis s.r.o. Na Pankráci 1724/129 Prague Czech Republic Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 E Barcelona Spain Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 E Barcelona Spain Novartis Sverige AB Kemistvägen 1B / Box 1150 SE Täby Sweden Novartis Pharmaceuticals UK Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Sandimmun 50 mg/ml 50 mg/ml Infúzny koncentrát Intravenózne použitie Sandimmun 50 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje Sandimmun 50 mg/ml concentrado para solución para perfusión Sandimmun 250 mg/5 ml concentrado para solución para perfusión 50 mg/ml Infúzny koncentrát Intravenózne použitie 50 mg/ml Infúzny koncentrát Intravenózne použitie 250 mg/5 ml Infúzny koncentrát Intravenózne použitie Sandimmun 50 mg/ml Infúzny koncentrát Intravenózne použitie SANDIMMUN Soft Gelatin Capsules 25mg 25 mg Mäkká kapsula Perorálne použitie 50 mg/ml 50 mg/ml 50 mg/ml 50 mg/ml 50 mg/ml 9

10 Členský štát EÚ/EHP Držiteľ rozhodnutia o registrácii Vymyslený názov Množstvo aktívnej látky Farmaceutická forma Spôsob podávania Obsah (koncentrácia) Veľká Británia Veľká Británia Veľká Británia Veľká Británia Novartis Pharmaceuticals UK Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom SANDIMMUN Soft Gelatin Capsules 50mg SANDIMMUN Soft Gelatin Capsules 100mg SANDIMMUN Oral Solution SANDIMMUN Concentrate for Solution for Infusion 50mg/ml 50 mg Mäkká kapsula Perorálne použitie 100 mg Mäkká kapsula Perorálne použitie 100 mg/ml Perorálny roztok Perorálne použitie 100 mg/ml 50mg/ml Infúzny koncentrát Intravenózne použitie 50 mg/ml 10

11 Príloha II Vedecké závery a odôvodnenie zmeny povolenia na uvedenie na trh 11

12 Vedecké závery Celkový súhrn vedeckého hodnotenia lieku Sandimmun a súvisiace názvy (pozri prílohu I) Sandimmun je forma cyklosporínu na báze oleja. Cyklosporín je silný imunosupresívny liek, ktorý sa používa pri transplantácii solídnych orgánov a transplantácii kostnej drene na prevenciu rejekcie štepu a pri chorobe štep verzus hostiteľ (GVHD). Cyklosporín sa používa aj pri rôznych ochoreniach, o ktorých je známe, že majú alebo môžu mať autoimunitný pôvod (endogénna uveitída, nefrotický syndróm, reumatoidná artritída, psoriáza a atopická dermatitída). V porovnaní s liekom Sandimmun (forma cyklosporínu na báze oleja) liek Sandimmun Neoral (mikroemulgovaná forma) poskytuje dávkovú linearitu vzhľadom na expozíciu cyklosporínu, konzistentnejší profil absorpcie a zdá sa byť menej ovplyvniteľný súbežným príjmom potravy a denným rytmom. Tieto vlastnosti vedú celkovo k nižšej intraindividuálnej variabilite farmakokinetiky cyklosporínu a k silnejšej korelácii medzi minimálnymi koncentráciami a celkovou expozíciou. Vďaka týmto ďalším výhodám sa môže liek Sandimmun Neoral podávať nezávisle od času podávania jedla. Liek Sandimmun Neoral pri udržiavacom režime vytvára tiež jednotnejšiu expozíciu cyklosporínu počas celého dňa a aj zo dňa na deň. Liek Sandimmun Neoral bol zaregistrovaný najprv v Nemecku vo februári 1993 a v EÚ je dostupný ako 10 mg, 25 mg, 50 mg a 100 mg mäkké želatínové kapsuly a 100 mg/ml perorálny roztok. Registrácia lieku Sandimmun Neoral bola založená na údajoch o účinnosti a bezpečnosti z klinických štúdií, v ktorých sa použila forma na báze oleja (Sandimmun), po prvýkrát registrovaná vo Švajčiarsku v decembri Na podporu registrácie lieku sa uskutočnili tiež ďalšie farmakokinetické a farmakodynamické štúdie, ako aj neklinické skúšania lieku Sandimmun Neoral. V Európskej únii (EÚ) sú lieky Sandimmun a Sandimmun Neoral registrované na základe vnútroštátnych postupov. Liek Sandimmun Neoral je dostupný ako Sandimmun Neoral mäkké želatínové kapsuly (10 mg, 25 mg, 50 mg a 100 mg) a Sandimmun Neoral perorálny roztok, 100 mg/ml. Liek Sandimmun je dostupný ako Sandimmun mäkké želatínové kapsuly (25 mg, 50 mg a 100 mg), Sandimmun perorálny roztok, 100 mg/ml a Sandimmun koncentrát na infúzny roztok, 50 mg/ml. Nie v každej krajine sú registrované všetky sily a liekové formy. Takisto nie sú povolené všetky indikácie v každej krajine. V októbri 2010 bol liek Sandimmun Neoral zaradený do zoznamu liekov na harmonizáciu súhrnu charakteristických vlastností lieku, ktorý navrhla Koordinačná skupina pre postupy vzájomného uznávania a decentralizované postupy humánne lieky v súlade s článkom 30 ods. 2 smernice 2001/83/ES v znení zmien. Vzhľadom na odlišné vnútroštátne rozhodnutia členských štátov týkajúce sa povolenia lieku Sandimmun Neoral (a súvisiace názvy) Európska komisia (EK) sekretariát výboru CHMP agentúry EMA o oficiálnom postúpení veci podľa článku 30, ods. 2 smernice 2001/83/ES v znení zmien na vyriešenie odlišností medzi vnútroštátne schválenými súhrnmi charakteristických vlastností lieku Sandimmun Neoral v celej EÚ/EHP. Klinické aspekty Na dosiahnutie harmonizovaného súhrnu charakteristických vlastností lieku držiteľ povolenia na uvedenie na trh použil znenie, ktoré je spoločné pre vnútroštátne súhrny charakteristických vlastností lieku vo väčšine členských štátov a základnú tabuľku s údajmi držiteľa povolenia na uvedenie lieku Sandimmun Neoral na trh (z 13. februára 2012), ako aj staršie predložené štúdie a odkazy na literatúru. Použil sa tiež schválený základný bezpečnostný profil z posledného 13. spoločného pracovného postupu v správe o periodickom rozbore bezpečnosti lieku (EE/H/PSUR/0007/001) a verejnú výročnú správu z pediatrického postupu podľa článku 45 (CZ/W/04/pdWS/01, 2010). Posudzovalo sa niekoľko oblastí nezhôd v informáciách o výrobku, ktoré sú uvedené ďalej: 12

13 Časť 4.1 Terapeutické indikácie Indikácie transplantácií Transplantácia solídnych orgánov: Držiteľ povolenia na uvedenie na trh v súlade s celkovou uvedenou stratégiou navrhol znenie indikácie, ktoré už bolo v EÚ schválené podľa návrhu pre 21 vnútroštátnych označení obalu. Výbor CHMP spochybnil odôvodnenie držiteľa povolenia na uvedenie na trh týkajúce sa uvedenia transplantácií konkrétnych orgánov v indikácii. Držiteľ povolenia na uvedenie na trh súhlasil s výborom CHMP, že v časti 4.1 sa nemajú uvádzať transplantácie konkrétnych orgánov, ak to nie je vhodné. Znenie sa preto zmenilo. Hlavné výhrady výboru CHMP v súvislosti s liečbou rejekcie sa týkali prechodu z takrolimu, liečby humorálnych rejekcií pri použití cyklosporínu a v prípade chronického poškodenia alogénneho štepu, ktoré sa pozorovalo ako chronická rejekcia. Výbor CHMP požiadal držiteľa povolenia na uvedenie na trh, aby zhromaždil všetky dostupné údaje o prechode na cyklosporín v prípade rejekcie pri použití akéhokoľvek iného imunosupresívneho lieku, nielen takrolimu. Držiteľ povolenia na uvedenie na trh vyriešil túto výhradu; na základe predložených údajov výbor CHMP súhlasil s držiteľom povolenia na uvedenie na trh, že v prípade rejekcie je bežným postupom prechod na iný liek. Diskutovalo sa tiež o zahrnutí výrazu celulárna rejekcia, keďže diagnóza epizód humorálnej rejekcie je sporná. Výbor CHMP dospel k názoru, že zavedenie lieku Sandimmun na liečbu rejekcie je najvhodnejšie v prípade celulárnej rejekcie a nie humorálnej rejekcie, a to na základe mechanizmu účinku liekov CNI. Držiteľ povolenia na uvedenie na trh súhlasí s názorom výboru CHMP. Navrhnuté znenie bolo zmenené a schválené. Transplantácia kostnej drene (BMT) Všetky členské štáty s výnimkou Nórska schválili indikáciu transplantácie kostnej drene a choroby GVHD. Účinnosť cyklosporínu sa preukázala v prípade príjemcov transplantátu kostnej drene (BMT) v ôsmich štúdiách, ktoré sa uskutočnili v Európe a USA a zahŕňali celkovo 227 pacientov. Uskutočnilo sa sedem skúšaní v súvislosti s prevenciou choroby štep verzus hostiteľ (GVHD), jedno skúšanie v súvislosti s liečbou akútnej choroby GVHD. Držiteľ povolenia na uvedenie na trh dospel k názoru, že účinnosť cyklosporínu pri transplantácii kostnej drene a chorobe GVHD je náležite stanovená na základe údajov v pôvodnej žiadosti o uvedenie lieku na trh, publikovaných klinických štúdií a rozsiahleho klinického používania. Výbor CHMP však spochybnil pomer prínosu a rizika cyklosporínu pri prevencii rejekcie štepu po transplantácii kostnej drene : výbor CHMP požiadal držiteľa povolenia na uvedenie na trh, aby predložil údaje potvrdzujúce pozitívny pomer prínosu a rizika cyklosporínu pre frekvenciu neúspešnej transplantácie kmeňových buniek/štepu okrem prínosov a rizík (B/R) kondicionačnej liečby. Držiteľ povolenia na uvedenie na trh vo svojej odpovedi potvrdil, že údaje z týchto štúdií, ako aj rozsiahle klinické skúsenosti podporujú indikáciu prevencia rejekcie štepu pre cyklosporín. Výbor CHMP súhlasí s názorom držiteľa povolenia na uvedenie na trh. Výbor CHMP požiadal aj o objasnenie prínosov a rizík cyklosporínu pri prevencii rejekcie štepu po nemyeloablatívnej transplantácii kmeňových buniek; výbor CHMP preskúmal stanovisko držiteľa povolenia na uvedenie na trh a považoval za nevyhnutné špecifikovať myeloablatívnu transplantáciu kmeňových buniek v porovnaní s nemyeloablatívnou transplantáciou kmeňových buniek v indikácii cyklosporínu. Výbor CHMP požiadal tiež držiteľa povolenia na uvedenie na trh, aby objasnil, či sa má nadpis transplantácia kostnej drene aktualizovať na transplantácia alogénnych kmeňových buniek, t. j. nezávisle od zdroja (iný ako non-hostiteľ) kmeňových buniek a blastov. Držiteľ povolenia na uvedenie na trh vyriešil výhrady výboru CHMP; výbor CHMP dospel k názoru, že klinické skúsenosti podporujú navrhnuté doplnenia indikácie. Znenie bolo schválené. 13

14 Sandimmun a súvisiace názvy 50 mg/ml koncentrát na infúzny roztok Výbor CHMP poznamenal, že povolenia na uvedenie na trh pre liek Sandimmun a súvisiace názvy 50 mg/ml koncentrát na infúzny roztok sa vydávajú výlučne pre uvedené indikácie transplantácií (transplantácia solídnych orgánov a transplantácia kostnej drene). To sa potvrdilo v rámci tohto postupu podľa článku 30. Iné indikácie ako transplantácie Endogénna uveitída Znenie indikácie pre uveitídu a Behçetovu uveitídu, ktoré navrhol držiteľ povolenia na uvedenie na trh, je schválené v 14 krajinách EÚ. Uskutočnil sa prieskum pôvodnej dokumentácie k lieku Sandimmun z veľkých trhov ako je Francúzsko, USA a Spojené kráľovstvo, ktorá obsahuje klinické výsledky celkovo z 15 globálnych štúdií. Dokumentácia k lieku Sandimmun sa použila ako podklad tohto prieskumu, keďže dokumentácia podporujúca schválenie novej cyklosporínovej formy (Sandimmun Neoral) bola založená na vyhodnotení farmakokinetiky, ktoré preukázalo ekvivalenciu medzi týmito 2 formami cyklosporínu (forma na báze oleja v porovnaní s mikroemulgovanou formou). Preverili a preskúmali sa tiež štúdie predložené na predĺženie povolenia na uvedenie na trh v EÚ. V čase predloženia žiadosti v roku 1987 pre formu cyklosporínu na báze oleja (liek Sandimmun) bol k dispozícii rozsiahly súhrn klinických údajov o endogénnej uveitíde (Nussenblatt 1987). Uskutočnili sa dva typy štúdií, otvorené a kontrolované maskované štúdie na vyhodnotenie účinnosti cyklosporínu pri liečbe závažnej prechodnej a zadnej uveitídy ohrozujúcej zrak. Výbor CHMP poznamenal, že podľa všetkých hlásení bola liečba cyklosporínom pre väčšinu pacientov prínosom. Aj keď mali niektorí pacienti nežiaduce účinky, väčšinou nefrotoxicitu, hypertenziu a metabolické poruchy, výbor CHMP poznamenal, že tieto nežiaduce účinky sú dobre známe a dajú sa kontrolovať úpravou dávkovania. Na základe predložených údajov a ďalších publikovaných údajov výbor CHMP dospel k záveru, že pomer prínosu a rizika cyklosporínu pri liečbe endogénnej refraktérnej uveitídy vrátane Behçetovej uveitídy je pozitívny. Výbor CHMP mal tiež otázky týkajúce sa rizika zhoršenia neurologických prejavov Behcetovej choroby pri užívaní cyklosporínu. Na základe literatúry a podporných údajov držiteľ povolenia na uvedenie na trh dospel k názoru, že predložené údaje podporujú pozitívny pomer prínosu a rizika pre túto indikáciu a odporučil použitie cyklosporínu ako systémovej liečby pri neinfekčnej uveitíde a očných prejavoch Behcetovej choroby v prípade pacientov s neurologickými prejavmi. Znenie bolo schválené. Nefrotický syndróm (NS) Znenie indikácie pre nefrotický syndróm, ktoré navrhol držiteľ povolenia na uvedenie na trh, je schválené v 16 krajinách EÚ. Účinnosť lieku Sandimmun (forma cyklosporínu na báze oleja) sa preukázala v 4 randomizovaných kontrolovaných a 5 nekontrolovaných štúdiách. Klinické výsledky z 9 klinických štúdií sa analyzovali pomocou zlúčenia údajov zo všetkých štúdií (kontrolované a nekontrolované štúdie). V paralelných 9 uskutočnených štúdiách sa museli 2 dvojito zaslepené multicentrické štúdie kontrolované placebom a 1 multicentrická štúdia porovnávajúce cyklosporín s cyklofosfamidom v prípade pacientov rezistentných voči steroidom predčasne zastaviť pre nedostatok vhodných pacientov súhlasiacich s užívaním placeba alebo cytostatického lieku. Boli tiež predložené pediatrické údaje z kontrolovaných a nekontrolovaných štúdií. V čase predloženia žiadosti boli pacienti vo veku 17 rokov zaradení do skupiny deti. 14

15 Vzhľadom na uvedený súbor údajov výbor CHMP usúdil, že účinnosť lieku Sandimmun (forma cyklosporínu na báze oleja) sa preukázala v 4 randomizovaných kontrolovaných a 5 nekontrolovaných štúdiách, ako aj v štúdiách, ktorých sa zúčastnili pediatrickí pacienti. Nedávne skúšania tiež potvrdili prínos lieku Sandimmun pri rôznych formách nefrotického syndrómu v prípade detí a dospelých. Výbor CHMP mal však výhrady, že aktuálna indikácia je príliš široká, keďže použitie pri sekundárnej glomerulonefritíde je sporné. Výbor CHMP preto požiadal držiteľa povolenia na uvedenie na trh, aby odôvodnil pozitívny pomer prínosu a rizika pre všetky nefrotické stavy s výnimkou primárnej glomerulonefritídy s minimálnymi zmenami, primárnej fokálnej segmentálnej glomerulosklerózy alebo primárnej membránovej glomerulonefritídy. Výbor CHMP dospel k názoru, že táto indikácia má byť obmedzená na prípady primárnej glomerulonefritídy, ako sa uvádza vyššie. Držiteľ povolenia na uvedenie na trh súhlasil s názorom výboru CHMP a znenie bolo schválené. Reumatoidná artritída (RA) Znenie indikácie pre reumatoidnú artritídu, ktoré navrhol držiteľ povolenia na uvedenie na trh, je schválené v 13 krajinách EÚ. Odôvodnenie, ktoré držiteľ povolenia na uvedenie na trh predložil pre navrhnutú indikáciu, bolo založené na týchto údajoch: prvá pilotná štúdia skúmajúca aktívnu reumatoidnú artritídu, v ktorej sa použila dávka 10 mg/kg/deň; pri transplantácii solídnych orgánov sa v tom čase používala polovičná dávka. Sľubný prínos znegovala renálna dysfunkcia a hypertenzia. Ďalšie štúdie, v ktorých sa použili nižšie dávky, preukázali lepší pomer prínosu a rizika. V európskych kontrolovaných dvojito zaslepených skúšaniach sa použila dávka 5 mg/kg/deň, čo umožnilo titráciu smerom nadol na zistenie maximálnej tolerovanej dávky. Renálna dysfunkcia nad kritickou prahovou hodnotou, definovaná ako zvýšenie kreatinínu o % v porovnaní s východiskovým bodom bola menším problémom, keď sa liečba začala dávkou 2,5 mg/kg/deň. Kontrolné skupiny užívali buď placebo, azatioprín alebo D- penicilamín. Tieto údaje spolu so skúsenosťami v súvislosti s cyklosporínom pri iných ochoreniach, ktoré sa netýkali transplantácií, pomohli pri rozvrhu štyroch hlavných dvojito zaslepených skúšaní lieku Sandimmun (SIM) v USA a Kanade, kontrolovaných placebom skúmajúcich závažnú reumatoidnú artritídu. Držiteľ povolenia na uvedenie na trh predložil výsledok klinickej účinnosti zo štúdií uskutočnených v USA a Kanade a potom výsledky európskych štúdií. Reumatoidná artritída je schválená terapeutická indikácia vo všetkých krajinách EÚ. Cyklosporín sa dôkladne skúmal v niekoľkých klinických skúšaniach, ktorých sa zúčastnili pacienti s reumatoidnou artritídou, v prípade ktorých konvenčná liečba neúčinkuje alebo nie je vhodná, ako aj v mnohých publikovaných štúdiách, v ktorých sa cyklosporín používal v tejto indikácii. Výbor CHMP dospel k názoru, že dostupné údaje potvrdzujú použitie cyklosporínu v tejto indikácii: Liečba závažnej aktívnej reumatoidnej artritídy. Psoriáza Psoriáza je schválená terapeutická indikácia vo všetkých krajinách EÚ. Na základe rozsiahleho súhrnu klinických údajov o psoriáze a na základe referencií, ktoré predložil držiteľ povolenia na uvedenie na trh, výbor CHMP považuje argumentáciu držiteľa povolenia na uvedenie na trh za prijateľnú, a preto súhlasí so znením, ktoré navrhol držiteľ povolenia na uvedenie na trh. Atopická dermatitída Držiteľ povolenia na uvedenie na trh navrhol takéto znenie pre danú indikáciu: Liek Sandimmun je indikovaný v prípade pacientov so závažnou atopickou dermatitídou, keď je potrebná systémová liečba. Znenie indikácie pre atopickú dermatitídu, ktoré navrhol držiteľ povolenia na uvedenie na trh, je schválené v 15 krajinách EÚ. 15

16 Cyklosporín sa skúmal v niekoľkých klinických skúšaniach skúmajúcich atopickú dermatitídu, hoci sa tieto štúdie podľa súčasných noriem považujú za malé. Pätnásť krajín EÚ už má presne navrhnuté označenie obalu a v krajinách, ktoré to nemajú, sa odchýlky nepovažujú za závažné. Na základe súhrnu klinických údajov o atopickej dermatitíde a na základe odkazov, ktoré predložil držiteľ povolenia na uvedenie na trh, výbor CHMP považuje argumentáciu držiteľa povolenia na uvedenie na trh za prijateľnú, a preto súhlasí s uvedeným znením. Aplastická anémia Indikácia aplastická anémia je schválená len vo Francúzsku. Podľa zápisnice zo zasadnutia uskutočneného pred postúpením tejto veci, ktoré sa konalo 27. júla 2011 v súvislosti s prístupom k harmonizácii označenia obalu, agentúra súhlasila s návrhom držiteľa povolenia na uvedenie na trh, aby sa použilo znenie v súhrne charakteristických vlastností lieku, ktoré je spoločné pre väčšinu členských štátov, a základná tabuľka s údajmi pre lieky Sandimmun a Sandimmun Neoral ako odôvodnené na základe preskúmania starších štúdií a odkazov na literatúru. V súlade s touto zhodou držiteľ povolenia na uvedenie na trh neuviedol indikáciu aplastickej anémie v harmonizovanom označení obalu liekov Sandimmun a Sandimmun Neoral, keďže táto indikácia je schválená len v jednom z 27 členských štátov a nie je uvedená v tabuľke základných údajov pre lieky Sandimmun a Sandimmun Neoral. Výbor CHMP schválil tento návrh. Časť 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania Táto časť obsahuje všeobecné časti, ako aj samostatné odseky pre každú indikáciu. Ďalej je uvedená celá revidovaná časť 4.2 podľa jednotlivých odsekov. Dávkovanie: Držiteľ povolenia na uvedenie na trh navrhol takéto znenie pre dávkovanie: Dávkové rozsahy pre perorálne podávanie sú len orientačné. Denné dávky lieku Sandimmun sa majú vždy podávať v dvoch rozdelených dávkach. Výbor CHMP schválil výrok držiteľa povolenia na uvedenie na trh Dávkové rozsahy pre perorálne podávanie sú len orientačné. Výrok Denné dávky lieku Sandimmun sa majú vždy podávať v dvoch rozdelených dávkach však výbor CHMP schválil iba čiastočne, keďže slovo vždy sa má vypustiť (v niektorých prípadoch bude možno potrebné podávať liek trikrát denne). Výbor CHMP tiež požiadal držiteľa povolenia na uvedenie na trh, aby v súhrne charakteristických vlastností lieku špecifikoval, či sa má liek Sandimmun/Sandimmun Neoral podávať s jedlom alebo bez jedla alebo či sa liek môže podávať bez ohľadu na súbežný príjem jedla. Vzhľadom na úzky terapeutický rozsah cyklosporínu výbor CHMP požiadal držiteľa povolenia na uvedenie na trh o zohľadnenie príjmu cyklosporínu, aby sa znížila intraindividuálna variabilita. Držiteľ povolenia na uvedenie na trh uznal, že jedlo ovplyvňuje absorpciu cyklosporínu z formy lieku Sandimmun a v menšej miere z formy lieku Sandimmun Neoral. Držiteľ povolenia na uvedenie na trh uviedol vo svojej odpovedi, že absolútne zmeny sa môžu považovať za malé, ale vzhľadom na úzky terapeutický rozsah cyklosporínu by bol vhodnejší štandardizovaný príjem jedla na zníženie intraindividuálnej variability. Držiteľ povolenia na uvedenie na trh preto súhlasil s revíziou znenia odporúčajúcou konzistentné podávanie lieku Sandimmun vzhľadom na čas dňa a príjem jedla: Denné dávky lieku Sandimmun/Sandimmun Neoral sa majú vždy podávať v dvoch rozdelených dávkach rovnomerne rozdelených počas dňa, užívaných v rovnakom čase dňa, napr. ráno a večer. Odporúča sa konzistentné podávanie lieku Sandimmun vzhľadom na čas dňa a príjem jedla. Výbor CHMP schválil toto znenie. Na základe toho, že cyklosporín je silná účinná látka, ktorá je spojená so závažnými výhradami týkajúcimi sa bezpečnosti, výbor CHMP dospel k názoru, že v časti o dávkovaní má byť jasne uvedené, že Sandimmun/Sandimmun Neoral je liek, ktorý majú používať špecialisti v príslušnej terapeutickej oblasti; pre časť 4.2 bolo schválené a uvedené všeobecné znenie. Celkové monitorovanie dávkovania. 16

17 Výbor CHMP dospel k názoru, že všeobecný výrok o hodnote monitorovania ako usmerňujúceho faktora pre dávkovanie nie je prítomný. Tento typ informácií je v súlade so súhrnmi charakteristických vlastností lieku v niekoľkých členských štátoch. Výbor CHMP mal výhrady, že držiteľ povolenia na uvedenie na trh navrhol odlišný prístup k návrhom týkajúcim sa monitorovania pre skupinu pacientov po transplantácii a pre skupinu pacientov, ktorá nepodstúpila transplantáciu, ignorujúc merania hladín lieku v krvi v prípade iných indikácií ako sú transplantácie. Držiteľ povolenia na uvedenie na trh vo svojej odpovedi na požiadavku výboru CHMP upravil informáciu a pridal odkaz na upozornenie týkajúce sa možností sledovania hladín lieku v krvi v prípade iných indikácií ako sú transplantácie a zdôraznil tiež praktické postupy pre indikácie transplantácií. Výbor CHMP to schválil spolu s konečným znením častí 4.2 a 4.4. Indikácie transplantácií: Držiteľ povolenia na uvedenie na trh navrhol dve odlišné znenia pre každý odsek o transplantácii: Transplantácia solídnych orgánov Na základe najčastejšie schváleného znenia v členských štátoch EÚ a na základe najnovšej verzie od spoločnosti, pokiaľ ide o základnú tabuľku s údajmi z 13. februára 2012, držiteľ povolenia na uvedenie na trh navrhol znenie, ktoré už je schválené v 13 členských štátoch EÚ. V pôvodných štúdiách lieku Sandimmun sa použili úvodné dávky v rozsahu mg/kg/deň, ktoré sa následne znížili na udržiavaciu dávku v rozsahu 6 10 mg/kg/deň. Liek sa začal podávať 2 20 hodín pred operáciou. Na základe vyšších hodnôt Cmax a AUC dosiahnutých pri užívaní lieku Sandimmun Neoral v porovnaní s liekom Sandimmun boli výsledné individuálne dávky lieku Sandimmun Neoral v priemere nižšie v porovnaní s liekom Sandimmun, čo podporuje nižšie dávky navrhnuté pre liek Sandimmun Neoral v súhrne charakteristických vlastností lieku. Ale keďže štúdie v pôvodnej dokumentácii k lieku Sandimmun sú staré a dávkovanie na základe týchto údajov je preto zastarané v porovnaní s inými režimami transplantácie, ktoré sa používajú v súčasnosti, výbor CHMP dospel k názoru, že dávkovanie sa má tiež riadiť podľa sledovania hladín cyklosporínu v krvi. Držiteľ povolenia na uvedenie na trh súhlasil s názorom výboru CHMP, a preto revidoval znenie dávkovania pre indikáciu transplantácie solídnych orgánov. Transplantácia kostnej drene Držiteľ povolenia na uvedenie na trh predložil rozsiahle informácie vrátane dávkovaní použitých v klinických štúdiách, ktoré podporujú schválenie liekov Sandimmun a Sandimmun Neoral v indikáciách transplantácie kostnej drene. Po preskúmaní súboru údajov výbor CHMP prijal navrhnuté dávkovanie pre indikáciu transplantácie kostnej drene schválené v 16 členských štátoch EÚ. Iné indikácie ako transplantácie: Držiteľ povolenia na uvedenie na trh navrhol v rámci všeobecných odporúčaní nové všeobecné znenie, ktoré sa má uviesť v odseku o iných indikáciách ako sú transplantácie. Výbor CHMP súhlasil s tým, že sa má uviesť všeobecná informácia aplikovateľná na všetky tieto indikácie. Výbor CHMP však usúdil, že v tomto odseku sa majú doplniť odporúčania týkajúce sa ďalších kontrol, napr. kontroly funkcie pečene, bilirubínu, sérovej hladiny elektrolytov a krvného tlaku a že je vhodné použiť stanovenie rýchlosti glomerulárnej filtrácie na základe spoľahlivej a reprodukovateľnej metódy namiesto stanovenia sérovej hladiny kreatinínu. Pokiaľ ide o podporu monitorovania funkcie obličiek, výbor CHMP dospel tiež k názoru, že nepravidelné sledovanie hladiny cyklosporínu v krvi je v týchto indikáciách tiež relevantné. Držiteľ povolenia na uvedenie na trh navrhol príslušné znenie zahŕňajúce tieto odporúčania podľa požiadavky výboru CHMP. Držiteľ povolenia na uvedenie na trh v závere odporučil perorálne podávanie v iných indikáciách ako sú transplantácie vzhľadom na nedostatočné údaje a potenciálne riziko anafylaktických reakcií pri intravenóznom použití; výbor CHMP to uznal. V prípade dlhodobejšej neschopnosti užívať perorálny 17

18 cyklosporín sa má zvážiť použitie intravenózneho cyklosporínu za predpokladu, že pri podávaní adekvátnej intravenóznej dávky sa vyžaduje obozretnosť. Držiteľ povolenia na uvedenie na trh preto navrhol znenie, ktoré výbor CHMP schválil, čím sa vyriešila táto záležitosť. V súvislosti s uvedením tohto odseku o iných indikáciách ako sú transplantácie držiteľ povolenia na uvedenie na trh navrhol dávkovanie pre každú indikáciu inú ako je transplantácia (t. j. endogénna uveitída, nefrotický syndróm, reumatoidná artritída, psoriáza, atopická dermatitída). Na základe posúdenia návrhu držiteľa povolenia na uvedenie na trh, odpovedí na zoznam otázok, odpovedí na zoznam nevyriešených otázok a na základe diskusií v rámci výboru, výbor CHMP schválil harmonizované znenie v časti 4.2 pre iné indikácie ako sú transplantácie. Prechod z lieku Sandimmun na liek Sandimmun Neoral Držiteľ povolenia na uvedenie na trh navrhol znenie pre odporúčania v súvislosti s prechodom medzi liekmi Sandimmun a Sandimmun Neoral v súlade so schváleným znením v 9 krajinách. Keďže takýto text vo vnútroštátnom označení obalu nemajú všetky krajiny a v niektorých krajinách je dostupný len liek Sandimmun Neoral, držiteľ povolenia na uvedenie na trh odporučil skrátenie navrhnutého textu. Výbor CHMP súhlasil s týmto prístupom a následne bolo schválené revidované znenie. Prechod medzi perorálnymi cyklosporínovými formami Znenie, ktoré navrhol držiteľ povolenia na uvedenie na trh, už je schválené v 24 krajinách a niekoľko ďalších krajín má veľmi podobné informácie. Držiteľ povolenia na uvedenie na trh usúdil, že informácie uvedené v navrhnutom harmonizovanom označení obalu poskytujú príslušné informácie lekárovi predpisujúcemu liek na optimalizovanie liečby pacienta. Vzhľadom na výhrady výboru CHMP však držiteľ povolenia na uvedenie na trh revidoval a skrátil pôvodne navrhnutý text, čo viedlo ku konečnému zneniu, ktoré výbor CHMP schválil. Špeciálne populácie Držiteľ povolenia na uvedenie na trh sa odvolal na časť iné indikácie ako transplantácie a navrhol dávkovanie pre každú špeciálnu populáciu (t. j. pacienti s poškodením funkcie obličiek, pacienti s poškodením funkcie pečene, pediatrická populácia, starší pacienti). Na základe posúdenia návrhu držiteľa povolenia na uvedenie na trh, odpovedí na zoznam otázok, odpovedí na zoznam nevyriešených otázok a na základe diskusií v rámci výboru, výbor CHMP schválil harmonizované znenie časti 4.2 pre špeciálne populácie. Spôsob podania Držiteľ povolenia na uvedenie na trh navrhol znenie týkajúce sa spôsobu perorálneho podania, ktorý je schválený v 12 krajinách EÚ. Navrhnuté znenie bolo pre výbor CHMP prijateľné. Časť 4.3 až 4.9 od časti Kontraindikácie až po časť Predávkovanie Prístup držiteľa povolenia na uvedenie na trh na dosiahnutie navrhnutého harmonizovaného súhrnu charakteristických vlastností lieku vzhľadom na časti týkajúce sa bezpečnosti v súhrne charakteristických vlastností lieku (časť 4.3 až 4.9) sa mal použiť ako podklad pre najnovšie aktualizovanú základnú tabuľku s údajmi držiteľa povolenia na uvedenie na trh pre liek Sandimmun Neoral z 13. februára 2012 (na základe odôvodnenia prieskumu predložených starších štúdií a identifikovaných odkazov na literatúru) a konečný základný bezpečnostný profil (CSP) z posledného 13. spoločného pracovného postupu v správe o periodickom rozbore bezpečnosti lieku (EE/H/PSUR/0007/001). Podľa usmernenia EÚ k implementácii výsledku spoločného pracovného postupu v správe o periodickom rozbore bezpečnosti lieku 29 krajín EÚ predložilo do 4 mesiacov po vydaní základného bezpečnostného profilu žiadosť o zmenu na zavedenie schváleného základného bezpečnostného profilu. Vzhľadom na to, že vo februári 2011 bolo počas 13. spoločného pracovného postupu v správe 18

19 o periodickom rozbore bezpečnosti lieku schválené v spoločenstve EÚ harmonizované označenie obalu, držiteľ povolenia na uvedenie na trh usúdil, že sa má výlučne používať schválený základný bezpečnostný profil (t. j. bez akýchkoľvek ďalších zmien). V novembri 2011 bol iniciovaný kompletný prieskum označenia obalu spoločnosti (základná tabuľka s údajmi pre obidva lieky Sandimmun a Sandimmun Neoral). Výsledkom tohto kompletného prieskumu bola konečná verzia obidvoch základných tabuliek s údajmi s dátumom vydania 13. februára Držiteľ povolenia na uvedenie na trh v tomto kontexte uskutočnil dôkladné porovnanie informácií zo základného bezpečnostného profilu schváleného vo februári 2011 a častí týkajúcich sa bezpečnosti v novovydaných základných tabuľkách s údajmi. Aby sa zabezpečilo zosúladenie základných informácií o bezpečnosti v aktualizovaných základných tabuľkách s údajmi so schválenými informáciami v základnom bezpečnostnom profile, držiteľ povolenia na uvedenie na trh navrhol zvážiť uvedenie nových informácií o bezpečnosti v základnej tabuľke s údajmi v schválenom bezpečnostnom profile, teda pre príslušné časti týkajúce sa bezpečnosti v harmonizovaných európskych súhrnoch charakteristických vlastností lieku. Harmonizované označenie obalu pre časť súhrnu charakteristických vlastností lieku týkajúcu sa bezpečnosti, ktoré navrhol držiteľ povolenia na uvedenie na trh, bolo preto založené na schválenom základnom bezpečnostnom profile a vylepšené o niektoré novodoplnené informácie z úplného prieskumu označení obalu držiteľa povolenia na uvedenie na trh (základné tabuľky s údajmi). Výbor CHMP schválil prístup držiteľa povolenia na uvedenie na trh. Časť Kontraindikácie Držiteľ povolenia na uvedenie na trh navrhol nasledujúce znenie pre uvedený odsek na základe znení použitých v základnej tabuľke s údajmi a v základnom bezpečnostnom profile, ako sa uvádza vyššie. Cyklosporín je kontraindikovaný pre niektoré inhibítory reduktázy HMG-CoA (statíny) vzhľadom na inhibičný potenciál cyklosporínu pre CYP3A4 a/alebo Pgp. Držiteľ povolenia na uvedenie na trh diskutoval o potrebe kontraindikácie statínov pre cyklosporín a potrebe ďalších kontraindikácií pre iné lieky/rastlinné výrobky. Výbor CHMP usúdil, že použitie výrobkov obsahujúcich Hypericum perforatum (ľubovník bodkovaný) pri liečbe miernej depresie pravdepodobne nevyváži potenciálne riziko akútnej rejekcie orgánu v dôsledku užívania ľubovníka bodkovaného; výbor CHMP preto požiadal o uvedenie kontraindikácie. Čo sa však týka inhibítorov reduktázy HMG CoA (statíny), výbor CHMP súhlasil s tým, že striktná kontraindikácia nemusí byť zaručená; informácie v časti 4.4 sa však majú zdôrazniť. Výbor CHMP tiež usúdil, že substráty pre CYP3A4 a/alebo P-gp, v prípade ktorých sú zvýšené plazmatické hladiny spojené so závažnými výhradami týkajúcimi sa bezpečnosti, sa nemajú kombinovať s cyklosporínom (napr. dabigatran etexilát, bosentan, aliskirén). Držiteľ povolenia na uvedenie na trh súhlasil s uvedením spomínanej kontraindikácie. Znenie bolo schválené. Časť Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní Pokiaľ ide o odseky týkajúce sa lekárskeho dohľadu, lymfómov a iných malignít, geriatrie, hyperkalémie, hypomagnezémie, hyperurikémie a špeciálnych pomocných látok, držiteľ povolenia na uvedenie na trh navrhol znenie pre základný bezpečnostný profil ako harmonizovaný text v súhrne charakteristických vlastností lieku. Výbor CHMP súhlasil so znením, ktoré navrhol držiteľ povolenia na uvedenie na trh. Pokiaľ ide o odseky týkajúce sa infekcií, renálnej toxicity a hepatotoxicity, sledovania hladín cyklosporínu v prípade pacientov po transplantácii, hypertenzie, zvýšenej hladiny lipidov v krvi, živých oslabených očkovacích látok a interakcií, držiteľ povolenia na uvedenie na trh navrhol znenie, o ktorom živo diskutoval a ktoré revidoval podľa požiadaviek výboru CHMP. Pokiaľ ide o časť 4.2, výbor CHMP a držiteľ povolenia na uvedenie na trh diskutovali o znení pre každý pododsek o rôznych indikáciách, ktoré sú iné ako indikácie transplantácií, a tieto znenia boli schválené. 19

20 Časť 4.5 Liekové a iné interakcie Držiteľ povolenia na uvedenie na trh navrhol znenia pre odseky Interakcie s jedlom, Liekové interakcie, Lieky, ktoré znižujú hladinu cyklosporínu, Lieky, ktoré zvyšujú hladinu cyklosporínu, Iné príslušné liekové interakcie, Odporúčania, Pediatrická populácia a Iné príslušné liekové interakcie. Držiteľ povolenia na uvedenie na trh navrhol znenie pre základný bezpečnostný profil ako harmonizovaný text v súhrne charakteristických vlastností lieku pre všetky časti s výnimkou ďalšieho textu týkajúceho sa interakcií s bosentanom/ambrisentanom a antracyklínovými antibiotikami. Výbor CHMP nesúhlasil so znením, ktoré navrhol držiteľ povolenia na uvedenie na trh pre túto časť. Výbor CHMP poskytol držiteľovi povolenia na uvedenie na trh podrobný návrh na jasnejšiu štruktúru a navrhol revíziu textu. Výbor CHMP tiež požiadal držiteľa povolenia na uvedenie na trh, aby poskytol podrobnejšie informácie, ktoré by pomohli pri úpravách dávkovania. Na základe aktualizovaného prieskumu výbor CHMP napokon dospel k názoru, že by boli cenné ďalšie doplnenia v zoznamoch interagujúcich látok. Držiteľ povolenia na uvedenie na trh bol tiež požiadaný, aby aktualizoval túto časť a uviedol viac informácií o inhibičnom potenciáli cyklosporínu vzhľadom na iné transportéry ako je P-gp. Držiteľ povolenia na uvedenie na trh predložil požadované údaje a vysvetlenia. Preto bolo schválené harmonizované znenie. Časť Gravidita a laktácia Držiteľ povolenia na uvedenie na trh navrhol znenie, ktoré výbor CHMP schválil s výnimkou jednej menšej pripomienky, ktorú držiteľ povolenia na uvedenie na trh vzal do úvahy. Znenie bolo schválené. Časť 4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje Držiteľ povolenia na uvedenie na trh navrhol harmonizovať text v súhrne charakteristických vlastností lieku spolu so schváleným základným bezpečnostným profilom. Výbor CHMP súhlasil so znením, ktoré navrhol držiteľ povolenia na uvedenie na trh. Časť 4.8 Nežiaduce účinky Držiteľ povolenia na uvedenie na trh navrhol znenia pre odseky Súhrn bezpečnostného profilu, Dávky/vedľajšie účinky, Infekcie a infestácie a Neoplazmy, Ďalšie nežiaduce účinky lieku na základe skúseností po uvedení lieku na trh. Pokiaľ ide o pododsek Súhrn bezpečnostného profilu, držiteľ povolenia na uvedenie na trh navrhol uvedenie celkového súhrnu hlavných nežiaducich účinkov, ktoré boli najčastejšie hlásené v klinických skúšaniach. Výbor CHMP súhlasil s doplnením, ktoré navrhol držiteľ povolenia na uvedenie na trh. Pokiaľ ide o odseky Dávky/vedľajšie účinky, Infekcie a infestácie a Neoplazmy, Ďalšie nežiaduce účinky lieku na základe skúseností po uvedení lieku na trh, držiteľ povolenia na uvedenie na trh navrhol zosúladenie harmonizovaného textu v súhrne charakteristických vlastností lieku so schváleným základným bezpečnostným profilom. Výbor CHMP súhlasil s týmto prístupom a príslušnými zneniami, ktoré navrhol držiteľ povolenia na uvedenie na trh. V súvislosti so znením v pododseku Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov lieku držiteľ povolenia na uvedenie na trh uskutočnil úplnú revíziu tabuľky nežiaducich účinkov lieku a zmenil mnohé údaje o frekvencii, vo väčšine prípadov na základe toho, že niekoľko nežiaducich účinkov lieku pochádzalo z údajov po uvedení lieku na trh a nebol prítomný menovateľ na odhadnutie frekvencie. Po preskúmaní návrhu držiteľa povolenia na uvedenie na trh a vzhľadom na usmernenie k súhrnu charakteristických vlastností lieku výbor CHMP usúdil, že kategória neznáme sa má použiť len vo výnimočných prípadoch; držiteľ povolenia na uvedenie na trh bol požiadaný, aby dodržal klasifikáciu podľa základného bezpečnostného profilu, ak nie je stanovené inak. Konkrétnejšie, v súvislosti s údajmi o frekvenciách nežiaducich účinkov lieku v klinických skúšaniach výbor CHMP požiadal 20

21 držiteľa povolenia na uvedenie na trh, aby uviedol dôvody stanovenia odlišných frekvencií v porovnaní s vypočítanými frekvenciami, a preto boli vyslovené návrhy týkajúce sa niektorých nežiaducich účinkov lieku, ako je hyperglykémia, bolesť hlavy, migréna, abdominálny diskomfort a gingiválna hyperplázia. Držiteľ povolenia na uvedenie na trh prijal návrh na zmenu nežiaducich účinkov lieku podľa odporúčania výboru CHMP. Uviedli sa tiež ďalšie zmeny vrátane niekoľkých navrhnutých znížených frekvencií; výbor CHMP požiadal o odôvodnenie, ktoré držiteľ povolenia na uvedenie na trh následne predložil. Držiteľ povolenia na uvedenie na trh tiež vysvetlil, prečo nie je v tabuľke nežiaducich účinkov uvedená konjunktivitída, depresia a strata sluchu. Držiteľ povolenia na uvedenie na trh navrhol revidované znenie, ktoré výbor CHMP schválil. Držiteľ povolenia na uvedenie na trh napokon navrhol v tejto časti dve doplnenia vo forme dvoch nových odsekov Akútna a chronická nefrotoxicita a Pediatrická populácia. Tieto odseky neboli uvedené v základnom bezpečnostnom profile. Výbor CHMP dospel k názoru, že navrhnutý text sa má uviesť a výbor CHMP preto súhlasil so zneniami, ktoré navrhol držiteľ povolenia na uvedenie na trh. Časť 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Držiteľ povolenia na uvedenie na trh navrhol znenie, ktoré bolo v súlade s celkovou stratégiou na navrhnutie harmonizovaného znenia na základe najčastejšie schváleného označenia obalu v celom spoločenstve EÚ. Výbor CHMP preto súhlasil s prístupom držiteľa povolenia na uvedenie na trh. Výbor CHMP však usudzuje, že údaje o použití lieku v prípade detí s nefrotickým syndrómom majú byť uvedené v odseku s nadpisom Pediatrická populácia. Držiteľ povolenia na uvedenie na trh vyriešil tento bod a znenie bolo schválené. Výbor CHMP požiadal tiež držiteľa povolenia na uvedenie na trh, aby predložil jasné odôvodnenie trochu odlišného opisu časti týkajúcej sa farmakodynamických vlastností lieku Sandimmun (perorálna forma aj injekcia) v porovnaní s verziami súhrnov charakteristických vlastností lieku pre liek Sandimmun Neoral. Držiteľ povolenia na uvedenie na trh súhlasil s tým, že opraví túto časť a navrhol znenie pre lieky Sandimmun a Sandimmun Neoral, ktoré výbor CHMP prijal. Časť 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Držiteľ povolenia na uvedenie na trh navrhol znenia pre odseky Absorpcia, Distribúcia, Biotransformácia a Eliminácia, Špeciálne populácie a Pediatrická populácia na základe harmonizovaného textu, ktorý už bol schválený v 13 krajinách EÚ. Držiteľ povolenia na uvedenie na trh navrhol znenie, ktoré bolo v súlade s celkovou stratégiou na navrhnutie harmonizovaného znenia na základe najčastejšie schváleného označenia obalu v celom spoločenstve EÚ. Výbor CHMP to schválil s výnimkou určitých žiadostí o objasnenie, ktoré držiteľ povolenia na uvedenie na trh následne predložil spolu s podpornými údajmi. Držiteľ povolenia na uvedenie na trh venoval celý pododsek porovnaniu liekov Sandimmun a Sandimmun Neoral. To sa podporilo, keďže je to dôležité pre štáty, v ktorých sa používajú obidve formy. Časť 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti Držiteľ povolenia na uvedenie na trh navrhol znenie, ktoré bolo schválené v 18 až 24 členských štátoch v závislosti od odsekov. Aj keď už bol navrhnutý text schválený vo väčšine krajín EÚ, výbor CHMP dospel k názoru, že sú potrebné určité štrukturálne zmeny v texte. Keďže cyklosporín je z neklinického hľadiska dobre známa zlúčenina, výbor CHMP tiež požiadal držiteľa povolenia na uvedenie na trh, aby vypustil odsek týkajúci sa údajov o klinickej bezpečnosti v súvislosti so vznikom malignít. 21

22 Držiteľ povolenia na uvedenie na trh vyriešil tieto body, o ktorých sa zmienil výbor CHMP, a navrhol konečné znenie pre túto časť, ktoré výbor CHMP schválil. Časť 6.3 Čas použiteľnosti Výbor CHMP požiadal držiteľa povolenia na uvedenie na trh, aby vysvetlil rozpor, pokiaľ ide o čas použiteľnosti; výbor CHMP mal výhrady k odlišným časom použiteľnosti lieku. Držiteľ povolenia na uvedenie na trh vysvetlil, že čas použiteľnosti lieku nie je harmonizovaný a navrhol použiť najbezpečnejší prístup k lieku Sandimmun (stanoviť čas použiteľnosti na 36 mesiacov) a skrátený čas použiteľnosti pre liek Sandimmun Neoral, ktorý je schválený v krajinách EÚ na základe postupu zmeny. Výbor CHMP schválil návrh držiteľa povolenia na uvedenie na trh. Časť 6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie Držiteľ povolenia na uvedenie na trh potvrdil, že podmienky na uchovávanie v súhrnoch charakteristických vlastností lieku pre liek Sandimmun mäkké želatínové kapsuly a perorálne roztoky už sú zosúladené s požiadavkami uvedenými v usmernení k vyhláseniu o podmienkach na uchovávanie (CPMP/QWP/609/96/2. rev. znenie z 19. novembra 2007). Držiteľ povolenia na uvedenie na trh navrhol tiež úpravu znenia Zvláštne upozornenia na uchovávanie v súhrne charakteristických vlastností lieku pre liek Sandimmun 50 mg/ml koncentrát na infúzny roztok, takisto v súlade s uvedeným usmernením. Držiteľ povolenia na uvedenie na trh potvrdil, že štúdie stability sa uskutočnili za dlhodobých podmienok pri teplote 25 C/60 % RH a za zrýchlených podmienok pri teplote 40 C/75 % RH. Údaje o stabilite za týchto podmienok testovania preukázali, že výsledky sú v rámci kritérií prijateľnosti a výrobok je stabilný. Držiteľ povolenia na uvedenie na trh sa preto pridržiaval výroku v súhrne charakteristických vlastností lieku a písomnej informácii pre používateľa, keďže výrok Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie je v súlade s týmto usmernením. Držiteľ povolenia na uvedenie na trh navrhol nové znenie, ktoré výbor CHMP schválil. Odporúčanie Na základe posúdenia návrhu držiteľa povolenia na uvedenie na trh, odpovedí na zoznam otázok, odpovedí na zoznam nevyriešených otázok a na základe diskusií v rámci výboru, výbor CHMP schválil a prijal harmonizované súbory dokumentov k informáciám o výrobku pre rôzne formy lieku Sandimmun a súvisiace názvy. Výbor CHMP na základe uvedených skutočností považuje pomer prínosu a rizika lieku Sandimmun za priaznivý a harmonizované informácie o výrobku za schváliteľné. 22

23 Odôvodnenie zmien v súhrne charakteristických vlastností lieku, označení obalu a písomnej informácii pre používateľa Keďže dôvodom postúpenia veci bola harmonizácia súhrnu charakteristických vlastností lieku, označenia obalu a písomnej informácie pre používateľa, súhrn charakteristických vlastností lieku, označenie obalu a písomná informácia pre používateľa, ktoré navrhol/navrhli držiteľ/držitelia povolenia na uvedenie na trh, sa posudzovali na základe predloženej dokumentácie a vedeckej diskusie v rámci výboru, výbor CHMP odporučil zmeny v povoleniach na uvedenie na trh a súhrn charakteristických vlastností lieku, označenie obalu a písomná informácia pre používateľa, ktoré sa v tejto súvislosti vypracovali, sa uvádzajú v prílohe III pre liek Sandimmun a súvisiace názvy (pozri prílohu I). 23

24 PRÍLOHA III SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU, OZNAČENIE OBALU A PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV Poznámka: Tento súhrn charakteristických vlastností lieku, označenie obalu a písomná informácia pre používateľov je verzia platná v čase rozhodnutia Komisie. Po rozhodnutí Komisie budú národné kompetentné autority aktualizovať informáciu o lieku podľa potreby. 24

25 SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU 25

26 1. NÁZOV LIEKU Sandimmun a súvisiace názvy (pozri Prílohu I) 25 mg mäkké kapsuly Sandimmun a súvisiace názvy (pozri Prílohu I) 50 mg mäkké kapsuly Sandimmun a súvisiace názvy (pozri Prílohu I) 100 mg mäkké kapsuly [Pozri Prílohu I - má byť vyplnené národne] 2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE Každá kapsula obsahuje 25 mg cyklosporínu. Pomocné látky so známym účinkom: Etanol: 25 mg/kapsula. Sandimmun mäkké kapsuly obsahujú 12,8 obj % etanolu (10,2 % m/v). Každá kapsula obsahuje 50 mg cyklosporínu. Pomocné látky so známym účinkom: Etanol: 50 mg/kapsula. Sandimmun mäkké kapsuly obsahujú 12,8 obj % etanolu (10,2 % m/v). Každá kapsula obsahuje 100 mg cyklosporínu. Pomocné látky so známym účinkom: Etanol: 100 mg/kapsula. Sandimmun mäkké kapsuly obsahujú 12,8 obj % etanolu (10,2 % m/v). Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť LIEKOVÁ FORMA Mäkké kapsuly Ružové, oválne, mäkké želatínové kapsuly Kukuricovo-žlté, podlhovasté, mäkké želatínové kapsuly Staroružové, podlhovasté, mäkké želatínové kapsuly 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikácie Transplantačné indikácie Transplantácia solídnych orgánov Prevencia odvrhnutia štepu po transplantácii solídneho orgánu. Liečba celulárneho odvrhnutia transplantátu u pacientov, ktorí predtým dostávali iné imunosupresíva. Transplantácia kostnej drene Prevencia odvrhnutia štepu po alogénnej transplantácii kostnej drene a kmeňových buniek. Prevencia alebo liečba choroby štep-proti-hostiteľovi (GVHD). Netransplantačné indikácie Endogénna uveitída Liečba strednej alebo zadnej uveitídy neinfekčnej etiológie ohrozujúcej zrak u pacientov, u ktorých konvenčná liečba zlyhala alebo spôsobila neprijateľné vedľajšie účinky. Liečba Behçetovej uveitídy s opakovanými zápalovými záchvatmi postihujúcimi sietnicu u pacientov bez neurologických prejavov. Nefrotický syndróm 26

27 Nefrotický syndróm závislý od steroidov alebo rezistentný voči steroidom, ktorý vznikol následkom primárnych ochorení glomerulov, napr. malých abnormalít glomerulov, fokálnej a segmentálnej glomerulosklerózy alebo membranóznej glomerulonefritídy. Sandimmun možno použiť na dosiahnutie a udržanie remisií. Možno ho tiež použiť na udržanie remisie navodenej steroidmi, čo umožňuje ukončenie ich užívania. Reumatoidná artritída Liečba ťažkej, aktívnej reumatoidnej artritídy. Psoriáza Liečba ťažkej psoriázy u pacientov, u ktorých je konvenčná liečba nevhodná alebo neúčinná. Atopická dermatitída Sandimmun je indikovaný u pacientov s ťažkou atopickou dermatitídou, keď sa vyžaduje systémová liečba. 4.2 Dávkovanie a spôsob podania Dávkovanie Udávané rozmedzia dávok na perorálne podanie majú slúžiť iba ako usmernenie. Denné dávky Sandimmunu sa majú podávať rozdelené na dve dávky rovnomerne rozložené počas dňa. Odporúča sa, aby sa Sandimmun podával podľa pravidelného plánu vzhľadom na dennú dobu a jedlá. Sandimmun má predpisovať iba lekár so skúsenosťami s imunosupresívnou liečbou a/alebo transplantáciou orgánov, alebo lekár, ktorý úzko spolupracuje s týmto špecialistom. Transplantácia Transplantácia solídnych orgánov Liečba Sandimmunom sa má začať 12 hodín pred operáciou dávkou 10 až 15 mg/kg, podanou v dvoch dávkach. Táto dávka sa ponechá ako denná dávka počas 1 až 2 týždňov po operácii a potom sa postupne znižuje podľa koncentrácií v krvi v súlade s národnými protokolmi imunosupresívnej liečby až do dosiahnutia odporúčanej udržiavacej dávky asi 2 až 6 mg/kg, ktorá sa podáva rozdelená na dve dávky. Ak sa Sandimmun podáva s inými imunosupresívami (napr. kortikosteroidmi alebo ako súčasť liečby troj- alebo štvorkombináciou liekov), môžu sa použiť nižšie dávky (napr. 3 až 6 mg/kg rozdelené na dve dávky ako začiatočná liečba). Transplantácia kostnej drene Začiatočná dávka sa má podať deň pred transplantáciou. Vo väčšine prípadov sa na tento účel zvolí koncentrát na infúzny roztok Sandimmun. Odporúčaná intravenózna dávka je 3 až 5 mg/kg/deň. V infúziách s týmto dávkovaním sa pokračuje v období do 2 týždňov bezprostredne po transplantácii, kým sa prejde na perorálnu udržiavaciu liečbu Sandimmunom v denných dávkach asi 12,5 mg/kg, ktoré sa podávajú rozdelené na dve dávky. V udržiavacej liečbe sa má pokračovať aspoň 3 mesiace (lepšie 6 mesiacov), kým sa dávka postupne zníži na nulu do 1 roka po transplantácii. Ak sa na začatie liečby použije Sandimmun, odporúčaná denná dávka je 12,5 až 15 mg/kg, ktoré sa podajú rozdelené na dve dávky, a začína sa ňou deň pred transplantáciou. Pri gastrointestinálnych poruchách, ktoré by mohli znížiť absorpciu, môžu byť potrebné vyššie dávky Sandimmunu, alebo použitie intravenóznej liečby Sandimmunom. 27

28 Po skončení liečby cyklosporínom vznikne u niektorých pacientov GVHD, ale opätovné začatie liečby zvyčajne vyvoláva priaznivú odpoveď. V týchto prípadoch sa má podať začiatočná perorálna saturačná dávka 10 až 12,5 mg/kg, nasledovaná každodenným perorálnym podávaním udržiavacej dávky, ktorá predtým postačovala. Na liečbu miernej, chronickej GVHD sa majú použiť nízke dávky Sandimmunu. Netransplantačné indikácie Ak sa Sandimmun používa v ktorejkoľvek zo zavedených netransplantačných indikácií, je potrebné dodržiavať nasledujúce všeobecné pravidlá: Pred začiatkom liečby sa má aspoň dvomi meraniami spoľahlivo stanoviť východiskový stav funkcie obličiek. Odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (estimated glomerular filtration rate, egfr) podľa vzorca MDRD sa môže použiť na odhad funkcie obličiek u dospelých a vhodný vzorec sa má použiť na stanovenie egfr u pediatrických pacientov. Vzhľadom na to, že Sandimmun môže spôsobiť zhoršenie funkcie obličiek, je nevyhnutné často kontrolovať funkciu obličiek. Ak egfr klesne o viac ako 25 % pod východiskovú hodnotu pri viac ako jednom meraní, má sa dávkovanie Sandimmunu znížiť o 25 % až 50 %. Ak pokles egfr oproti východiskovej hodnote prekročí 35 %, treba zvážiť ďalšie zníženie dávky Sandimmunu. Tieto odporúčania platia aj v prípade, že sú hodnoty pacienta stále v normálnom rozmedzí laboratória. Ak zníženie dávky nepostačuje na zlepšenie egfr do jedného mesiaca, liečba Sandimmunom sa musí ukončiť (pozri časť 4.4). Vyžaduje sa pravidelná kontrola krvného tlaku. Pred začiatkom liečby je potrebné stanoviť bilirubín a parametre na vyhodnotenie funkcie pečene a odporúča sa dôkladné sledovanie počas liečby. Stanovenie sérových lipidov, draslíka, horčíka a kyseliny močovej sa odporúča pred začiatkom liečby a pravidelne počas liečby. Občasné sledovanie koncentrácií cyklosporínu v krvi môže mať význam pri netransplantačných indikáciách, napr. ak sa podáva Sandimmun spolu s inými látkami, ktoré môžu ovplyvňovať farmakokinetiku cyklosporínu alebo v prípade nezvyčajnej klinickej odpovede (napr. nedostatočná účinnosť alebo zvýšená lieková intolerancia, ako je dysfunkcia obličiek). Normálna je perorálna cesta podania. Ak sa použije infúzny koncentrát, má sa starostlivo zvážiť podanie primeranej intravenóznej dávky, ktorá zodpovedá perorálnej dávke. Odporúča sa konzultácia s lekárom, ktorý má skúsenosti s použitím cyklosporínu. Okrem pacientov s endogénnou uveitídou ohrozujúcou zrak a detí s nefrotickým syndrómom, celková denná dávka nikdy nesmie prekročiť 5 mg/kg. Na udržiavaciu liečbu sa má najnižšia účinná a dobre tolerovaná dávka stanoviť individuálne. Liečbu Sandimmunom je potrebné ukončiť u pacientov, u ktorých sa v danom čase (podrobné informácie pozri nižšie) nepodarí dosiahnuť adekvátnu odpoveď alebo účinná dávka nezodpovedá zavedeným bezpečnostným postupom. Endogénna uveitída Na dosiahnutie remisie sa odporúča začať dávkou 5 mg/kg/deň, ktorá sa podáva perorálne rozdelená na dve dávky, kým sa dosiahne remisia aktívneho uveálneho zápalu a zlepšenie zrakovej ostrosti. V refraktérnych prípadoch možno na obmedzený čas zvýšiť dávku na 7 mg/kg/deň. Na dosiahnutie počiatočnej remisie alebo na potlačenie zápalových očných záchvatov možno pridať systémovú liečbu kortikosteroidmi v denných dávkach 0,2 až 0,6 mg/kg prednizónu, alebo ekvivalent tejto dávky, ak situáciu nemožno dostatočne zvládnuť samotným Sandimmunom. Dávku kortikosteroidov možno po 3 mesiacoch znížiť na najnižšiu účinnú dávku. Na udržiavaciu liečbu sa má dávkovanie pomaly znižovať na najnižšiu účinnú hladinu, ktorá počas fáz remisie nemá prekročiť 5 mg/kg/deň. 28

29 Infekcie ako príčina uveitídy sa majú vylúčiť predtým, ako sa môžu použiť imunosupresíva. Nefrotický syndróm Na dosiahnutie remisie sa odporúčaná denná dávka podáva rozdelená na 2 perorálne dávky. Ak je funkcia obličiek (okrem proteinúrie) normálna, odporúčaná denná dávka je nasledujúca: dospelí: 5 mg/kg deti: 6 mg/kg U pacientov s poruchou funkcie obličiek nesmie začiatočná dávka prekročiť 2,5 mg/kg/deň. Kombinácia Sandimmunu s nízkymi dávkami perorálnych kortikosteroidov sa odporúča, ak účinok samotného Sandimmunu nie je uspokojivý, zvlášť u pacientov rezistentných voči steroidom. Čas na zlepšenie je v závislosti od typu glomerulopatie od 3 do 6 mesiacov. Ak sa nepozoruje zlepšenie po tomto období, liečba Sandimmunom sa má ukončiť. Dávky sa majú individuálne upraviť podľa účinnosti (proteinúrie) a bezpečnosti, nemajú však prekročiť 5 mg/kg/deň u dospelých a 6 mg/kg/deň u detí. Na udržiavaciu liečbu sa má dávka pomaly znižovať na najnižšiu účinnú hladinu. Reumatoidná artritída Počas prvých 6 týždňov liečby je odporúčaná dávka 3 mg/kg/deň, ktorá sa podáva perorálne rozdelená na 2 dávky. Ak je účinok nedostatočný, možno dennú dávku potom postupne zvyšovať podľa znášanlivosti, nemá však prekročiť 5 mg/kg. Na dosiahnutie plnej účinnosti môže byť potrebných až 12 týždňov liečby Sandimmunom. Na udržiavaciu liečbu sa dávka musí titrovať individuálne podľa znášanlivosti na najnižšiu účinnú hladinu. Sandimmun možno podávať v kombinácii s nízkymi dávkami kortikosteroidov a/alebo nesteroidných protizápalových liekov (NSAID) (pozri časť 4.4). Sandimmun možno tiež kombinovať s nízkymi dávkami metotrexátu podávanými týždenne pacientom, u ktorých samotný metotrexát nevyvoláva dostatočnú odpoveď, na začiatku podávaním 2,5 mg/kg Sandimmunu denne rozdelených na 2 dávky, s možnosťou zvýšenia dávky podľa znášanlivosti. Psoriáza Liečbu Sandimmunom majú začať iba lekári, ktorí majú skúsenosti s diagnostikou a liečbou psoriázy. Vzhľadom na variabilitu tejto choroby sa musí pri liečbe postupovať individuálne. Na navodenie remisie sa odporúča začiatočná dávka 2,5 mg/kg/deň, ktorá sa podáva perorálne rozdelená na 2 dávky. Ak po 1 mesiaci nedôjde k zlepšeniu, môže sa denná dávka postupne zvyšovať, ale nemá prekročiť 5 mg/kg. Liečba sa má ukončiť u pacientov, u ktorých nemožno dosiahnuť dostatočné zlepšenie stavu psoriatických lézií počas 6 týždňov pri dávke 5 mg/kg/deň, alebo u ktorých účinná dávka nie je v súlade so zavedenými bezpečnostnými postupmi (pozri časť 4.4). Začiatočné dávky 5 mg/kg/deň sú opodstatnené u pacientov, ktorých stav vyžaduje rýchle zlepšenie. Po dosiahnutí uspokojivej odpovede možno prestať užívať Sandimmun a následný relaps zvládnuť opätovným podávaním Sandimmunu v dávke, ktorá bola predtým účinná. U niektorých pacientov môže byť potrebná nepretržitá udržiavacia liečba. Na udržiavaciu liečbu sa musia dávky individuálne titrovať na najnižšiu účinnú hladinu a nemajú prekročiť 5 mg/kg/deň. Atopická dermatitída 29

30 Liečbu Sandimmunom majú začať iba lekári, ktorí majú skúsenosti s diagnostikou a liečbou atopickej dermatitídy. Vzhľadom na variabilitu tejto choroby sa musí pri liečbe postupovať individuálne. Odporúčané dávky sú v rozmedzí 2,5 až 5 mg/kg/deň a podávajú sa perorálne, rozdelené na 2 dávky. Ak začiatočná dávka 2,5 mg/kg/deň nevyvolá uspokojivú odpoveď v priebehu 2 týždňov, dennú dávku možno rýchlo zvýšiť až na maximum 5 mg/kg. Vo veľmi ťažkých prípadoch je rýchle a primerané zvládnutie choroby pravdepodobnejšie pri začiatočnej dávke 5 mg/kg/deň. Po dosiahnutí uspokojivej odpovede možno dávku postupne znižovať a ak je to možné, má sa užívanie Sandimmunu ukončiť. Následný relaps možno zvládnuť ďalším liečebným cyklom Sandimmunu. Hoci liečebný cyklus trvajúci 8 týždňov môže postačovať na vymiznutie ochorenia, preukázalo sa, že liečba trvajúca až 1 rok bola účinná a dobre tolerovaná, za predpokladu, že sa dodržujú postupy monitorovania. Zmena perorálnych liekových foriem cyklosporínu Prechod z jednej perorálnej formy cyklosporínu na inú je potrebné vykonať pod dohľadom lekára, vrátane monitorovania koncentrácie cyklosporínu v krvi pacientov po transplantácii. Osobitné skupiny Pacienti s poruchou funkcie obličiek Všetky indikácie Cyklosporín sa iba minimálne eliminuje obličkami a jeho farmakokinetika nie je výrazne ovplyvnená poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.2). Vzhľadom na jeho možné nefrotoxické účinky (pozri časť 4.8) sa však odporúča starostlivo monitorovať funkciu obličiek (pozri časť 4.4). Netransplantačné indikácie Okrem pacientov liečených pre nefrotický syndróm nemajú cyklosporín dostávať pacienti s poruchou funkcie obličiek (pozri odsek o ďalších bezpečnostných opatreniach pri netransplantačných indikáciách v časti 4.4). Začiatočná dávka u pacientov s nefrotickým syndrómom so zhoršenou funkciou obličiek nesmie prekročiť 2,5 mg/kg/deň. Pacienti s poruchou funkcie pečene Cyklosporín sa vo veľkej miere metabolizuje pečeňou. U pacientov s poruchou funkcie pečene možno pozorovať približne 2- až 3-násobné zvýšenie expozície cyklosporínu. Na udržanie koncentrácií v krvi v odporúčanom cieľovom rozmedzí (pozri časti 4.4 a 5.2) môže byť u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene potrebné znížiť dávku a odporúča sa monitorovať koncentrácie cyklosporínu v krvi až do dosiahnutia stabilných koncentrácií. Deti a dospievajúci Do klinických štúdií boli zaradené deti staršie ako 1 rok. V niekoľkých klinických skúšaniach pediatrickí pacienti potrebovali a tolerovali vyššie dávky cyklosporínu na kg telesnej hmotnosti, ako boli dávky používané u dospelých. Použitie Sandimmunu u detí s netransplantačnými indikáciami inými ako nefrotický syndróm nemožno odporučiť (pozri časť 4.4). Starší ľudia (vo veku 65 rokov a viac) Skúsenosti so Sandimmunom u starších ľudí sú obmedzené. V klinických skúšaniach cyklosporínu pri reumatoidnej artritíde bola väčšia pravdepodobnosť u pacientov vo veku 65 rokov alebo starších, že u nich vznikne systolická hypertenzia počas liečby a že sa im zvýši kreatinín v sére 50 % nad východiskovú hodnotu po 3 až 4 mesiacoch liečby. Pri určovaní dávky u staršieho pacienta sa má postupovať opatrne, zvyčajne sa má začať na dolnej hranici rozmedzia dávok vzhľadom na vyššiu frekvenciu zhoršenej funkcie pečene, obličiek alebo srdca, sprievodné ochorenia alebo súbežnú liečbu a zvýšenú náchylnosť na infekcie. Spôsob podania 30

31 Perorálne použitie Kapsuly Sandimmun sa majú prehltnúť celé. 4.3 Kontraindikácie Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Kombinácia s liekmi, ktoré obsahujú Hypericum perforatum (ľubovník bodkovaný) (pozri časť 4.5). Kombinácia s liekmi, napr. bosentanom, dabigatranetexilátom a aliskirenom, ktoré sú substrátmi glykoproteínu P, efluxného transportéra mnohých liečiv, alebo bielkovinových transportérov organických aniónov (OATP) a ktorých zvýšené koncentrácie v plazme sa spájajú so závažnými a/alebo život ohrozujúcimi udalosťami (pozri časť 4.5). 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní Lekársky dohľad Sandimmun majú predpisovať len lekári, ktorí majú skúsenosti s imunosupresívnou liečbou a ktorí môžu zaistiť primerané následné sledovanie pacienta, vrátane pravidelného celkového vyšetrenia, merania krvného tlaku a kontroly laboratórnych parametrov bezpečnosti. Pacientov po transplantácii, ktorí dostávajú tento liek, je potrebné sledovať v zariadeniach s náležitým laboratórnym a ďalším zdravotníckym vybavením. Lekár zodpovedný za udržiavaciu liečbu má dostať kompletnú informáciu potrebnú pri ďalšej starostlivosti o pacienta. Lymfómy a iné malignity Tak ako iné imunosupresíva, aj cyklosporín zvyšuje riziko vzniku lymfómov a iných malignít, najmä kože. Zvýšené riziko zrejme súvisí skôr so stupňom a trvaním imunosupresie ako s použitím jednotlivých látok. Liečebný režim, ak zahŕňa niekoľko imunosupresív (vrátane cyklosporínu), sa má používať opatrne, pretože môže mať za následok lymfoproliferatívne poruchy a nádory solídnych orgánov, niektoré s hlásenými úmrtiami. Vzhľadom na možné riziko malignity kože je potrebné upozorniť pacientov liečených Sandimmunom, obzvlášť tých, ktorí sú liečení pre psoriázu alebo atopickú dermatitídu, že sa majú vyhýbať nadmernej nechránenej expozícii slnečnému žiareniu a nemajú súčasne dostať ožarovanie ultrafialovým žiarením B alebo fotochemoterapiu PUVA. Infekcie Tak ako iné imunosupresíva, aj cyklosporín zvyšuje náchylnosť pacientov na vznik rôznych bakteriálnych, hubových, parazitárnych a vírusových infekcií, často vyvolaných oportúnnymi patogénmi. U pacientov liečených cyklosporínom sa pozorovali aktivácie latentných infekcií polyomavírusmi, ktoré môžu viesť k nefropatii asociovanej s polyomavírusmi (PVAN), najmä k vírusovej nefropatii BK (BKVN) alebo k progresívnej multifokálnej leukoencefalopatii (PML) asociovanej s vírusom JC. Tieto ochorenia často súvisia s vysokou celkovou imunosupresívnou záťažou a je potrebné ich vziať do úvahy pri diferenciálnej diagnostike u imunosuprimovaných pacientov so zhoršujúcou sa funkciou obličiek alebo s neurologickými symptómami. Zaznamenali sa závažné/fatálne následky. Účinné preventívne a terapeutické postupy sa majú použiť hlavne u pacientov, ktorí dostávajú kombinovanú dlhodobú imunosupresívnu liečbu. Nefrotoxicita Ako častá a potenciálne závažná komplikácia liečby Sandimmunom sa môže vyskytnúť zvýšenie sérového kreatinínu a močoviny. Tieto funkčné zmeny závisia od dávky a sú spočiatku reverzibilné a zvyčajne reagujú na zníženie dávky. Počas dlhodobej liečby môžu u niektorých pacientov vzniknúť v obličkách štruktúrne zmeny (napr. intersticiálna fibróza), ktoré je potrebné u pacientov s transplantátom obličky odlíšiť od zmien spôsobených chronickou rejekciou. Časté monitorovanie funkcie obličiek sa preto vyžaduje podľa národných smerníc pre danú indikáciu (pozri časti 4.2 a 4.8). 31

32 Hepatotoxicita Sandimmun môže tiež spôsobiť reverzibilné, od dávky závislé zvýšenie sérového bilirubínu a pečeňových enzýmov (pozri časť 4.8). Vyskytli sa vyžiadané a spontánne hlásenia o hepatotoxicite a poškodení pečene vrátane cholestázy, žltačky, hepatitídy a zlyhania pečene u pacientov liečených cyklosporínom. Väčšina hlásení sa týkala pacientov s významnými sprievodnými ochoreniami a inými ovplyvňujúcimi faktormi, vrátane infekčných komplikácií a súbežne užívaných liekov s možnými hepatotoxickými účinkami. V niektorých prípadoch, najmä u pacientov po transplantácii, boli hlásené úmrtia (pozri časť 4.8). Vyžaduje sa dôsledné monitorovanie parametrov, ktorými sa hodnotí funkcia pečene, a pri abnormálnych hodnotách môže byť potrebné zníženie dávky (pozri časti 4.2 a 5.2). Starší pacienti (vo veku 65 rokov a viac) Monitorovaniu funkcie obličiek u starších pacientov sa má venovať mimoriadna pozornosť. Monitorovanie koncentrácií cyklosporínu (pozri časť 4.2) Keď sa u pacientov po transplantácii používa Sandimmun, je rutinné monitorovanie koncentrácií cyklosporínu v krvi dôležitým bezpečnostným opatrením. Pri monitorovaní koncentrácií cyklosporínu v plnej krvi sa dáva prednosť použitiu špecifickej monoklonálnej protilátky (stanovenie nezmeneného liečiva); dá sa použiť aj metóda vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC), ktorou sa tiež stanovuje nezmenené liečivo. Ak sa použije plazma alebo sérum, má sa postupovať podľa štandardného protokolu na separáciu (čas a teplota). Na začiatočné monitorovanie pacientov po transplantácii pečene sa má použiť buď špecifická monoklonálna protilátka, alebo sa majú vykonať paralelné merania s použitím špecifickej aj nešpecifickej monoklonálnej protilátky, aby sa zaistilo dávkovanie, ktoré zabezpečí primeranú imunosupresiu. U pacientov, ktorí nie sú po transplantácii, sa odporúča občasné sledovanie koncentrácií cyklosporínu v krvi, napr. keď sa Sandimmun podáva súbežne s inými látkami, ktoré môžu ovplyvňovať farmakokinetiku cyklosporínu, alebo v prípade nezvyčajnej klinickej odpovede (napr. nedostatočná účinnosť alebo zvýšená lieková intolerancia, ako je dysfunkcia obličiek). Je potrebné si uvedomiť, že koncentrácia cyklosporínu v krvi, plazme alebo sére je len jedným z mnohých faktorov, ktoré ovplyvňujú klinický stav pacienta. Získané výsledky preto majú slúžiť len ako návod na určenie dávkovania vo vzťahu k iným klinickým a laboratórnym parametrom. Hypertenzia Počas liečby Sandimmunom sa vyžaduje pravidelné kontrolovanie krvného tlaku. Ak vznikne hypertenzia, musí sa začať vhodná antihypertenzívna liečba. Treba uprednostniť antihypertenzívum, ktoré neovplyvňuje farmakokinetiku cyklosporínu, napr. isradipín (pozri časť 4.5). Zvýšenie krvných lipidov Pretože sa pozorovalo reverzibilné mierne zvýšenie krvných lipidov vyvolané Sandimmunom, odporúča sa stanoviť lipidy pred liečbou a po prvom mesiaci liečby. Ak sa zistí zvýšenie hladiny lipidov, majú sa obmedziť tuky v strave a ak je to potrebné, uvážiť zníženie dávky. Hyperkaliémia Cyklosporín zvyšuje riziko hyperkaliémie, najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Opatrnosť je potrebná aj pri súbežnom podávaní cyklosporínu s liekmi šetriacimi draslík (napr. diuretikami šetriacimi draslík, inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE), antagonistami receptorov angiotenzínu II) alebo liekmi obsahujúcimi draslík, ako aj u pacientov so stravou bohatou na draslík. V takýchto situáciách sa odporúča kontrolovať koncentrácie draslíka. Hypomagneziémia Cyklosporín zvyšuje klírens horčíka. Môže to mať za následok symptomatickú hypomagneziémiu, obzvlášť v období okolo transplantácie. Preto sa v období okolo transplantácie odporúča kontrolovať koncentrácie horčíka v sére, hlavne ak sú prítomné neurologické príznaky/prejavy. Ak sa to považuje za potrebné, majú sa podať doplnky horčíka. 32

33 Hyperurikémia Opatrnosť je potrebná pri liečbe pacientov s hyperurikémiou. Živé oslabené vakcíny Počas liečby cyklosporínom môže byť vakcinácia menej účinná. Je potrebné vyhnúť sa použitiu živých oslabených vakcín (pozri časť 4.5). Interakcie Opatrnosť je potrebná pri súbežnom podávaní cyklosporínu s liekmi, ktoré podstatne zvyšujú alebo znižujú plazmatické koncentrácie cyklosporínu prostredníctvom inhibície alebo indukcie CYP3A4 a/alebo glykoproteínu P (pozri časť 4.5). Nefrotoxicita sa má monitorovať, keď sa začína používať cyklosporín spolu s liečivami, ktoré zvyšujú koncentrácie cyklosporínu, alebo s liečivami, ktoré vykazujú nefrotoxickú súčinnosť (pozri časť 4.5). Súbežnému použitiu cyklosporínu a takrolimu je potrebné sa vyhnúť (pozri časť 4.5). Cyklosporín je inhibítor CYP3A4, glykoproteínu P, ktorý je efluxným transportérom mnohých liečiv, a bielkovinových transportérov organických aniónov (OATP) a môže zvyšovať plazmatické koncentrácie súbežne užívaných liekov, ktoré sú substrátmi tohto enzýmu a/alebo transportérov. Pri súčasnom podávaní cyklosporínu s takými liekmi je potrebná opatrnosť alebo je potrebné sa ich súbežnému podávaniu vyhnúť (pozri časť 4.5). Cyklosporín zvyšuje expozíciu inhibítorom HMG- CoA-reduktázy (statíny). Pri súčasnom podávaní s cyklosporínom sa má dávkovanie statínov znížiť a súbežnému používaniu s niektorými statínmi je potrebné sa vyhnúť v súlade s odporúčaniami v ich súhrnoch charakteristických vlastností lieku. Liečba statínmi sa musí dočasne prerušiť alebo ukončiť u pacientov s prejavmi a príznakmi myopatie alebo u ktorých rizikové faktory predisponujú k ťažkému poškodeniu obličiek, vrátane sekundárneho zlyhania obličiek pri rabdomyolýze (pozri časť 4.5). Po súčasnom podaní cyklosporínu a lerkanidipínu sa hodnota AUC lerkanidipínu zvýšila na trojnásobok a AUC cyklosporínu sa zvýšila o 21 %. Preto je potrebné vyhnúť sa simultánnej kombinácii cyklosporínu a lerkanidipínu. Podanie cyklosporínu 3 hodiny po lerkanidipíne nevyvolalo zmenu AUC lerkanidipínu, ale AUC cyklosporínu sa zvýšilo o 27 %. Táto kombinácia sa má preto podávať opatrne, s odstupom najmenej 3 hodín. Špeciálne pomocné látky: polyoxyl-40-hydrogénovaný ricínový olej Sandimmun obsahuje polyoxyl-40-hydrogénovaný ricínový olej, ktorý môže vyvolávať žalúdočnú nevoľnosť a hnačku. Špeciálne pomocné látky: etanol Sandimmun obsahuje približne 12 % obj. etanolu. Dávka 500 mg Sandimmunu obsahuje 500 mg etanolu, čo zodpovedá takmer 15 ml piva alebo 5 ml vína. Toto množstvo môže byť škodlivé pre pacientov závislých od alkoholu a má sa vziať do úvahy u gravidných alebo dojčiacich žien, u pacientov s ochorením pečene alebo epilepsiou, alebo ak je pacientom dieťa. Špeciálne pomocné látky: sorbitol Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy nesmú užívať tento liek. Ďalšie bezpečnostné opatrenia pri netransplantačných indikáciách Pacienti s poruchou funkcie obličiek (okrem pacientov s nefrotickým syndrómom, ktorí majú prípustný stupeň poruchy funkcie obličiek), neliečenou hypertenziou, neliečenými infekciami alebo akýmkoľvek druhom malignity nesmú dostať cyklosporín. Pred začiatkom liečby sa má spoľahlivo stanoviť východiskový stav funkcie obličiek aspoň dvomi meraniami egfr. Funkcia obličiek sa musí vyšetrovať často počas liečby, aby sa mohlo upravovať dávkovanie (pozri časť 4.2). Ďalšie bezpečnostné opatrenia pri endogénnej uveitíde 33

34 Sandimmun sa musí opatrne podávať pacientom s neurologickým Behçetovým syndrómom. Neurologický stav týchto pacientov je potrebné pozorne sledovať. S použitím Sandimmunu u detí s endogénnou uveitídou sú len obmedzené skúsenosti. Ďalšie bezpečnostné opatrenia pri nefrotickom syndróme Pacienti s abnormálnou východiskovou funkciou obličiek sa majú na začiatku liečiť dávkami 2,5 mg/kg/deň a musia byť veľmi starostlivo sledovaní. U niektorých pacientov môže byť ťažké zistiť poruchu funkcie obličiek vyvolanú Sandimmunom vzhľadom na zmeny funkcie obličiek, ktoré súvisia so samotným nefrotickým syndrómom. To vysvetľuje, prečo sa v zriedkavých prípadoch pozorovali zmeny štruktúry obličiek súvisiace so Sandimmunom bez zvýšenia kreatinínu v sére. U pacientov s malými abnormalitami glomerulov závislými od steroidov, ktorí sa liečia Sandimmunom dlhšie ako 1 rok, sa má zvážiť biopsia obličky. U pacientov s nefrotickým syndrómom liečených imunosupresívami (vrátane cyklosporínu) sa príležitostne zaznamenal výskyt malignít (vrátane Hodgkinovho lymfómu). Ďalšie bezpečnostné opatrenia pri reumatoidnej artritíde Po 6 mesiacoch liečby sa má funkcia obličiek vyšetriť každých 4 až 8 týždňov v závislosti od stabilizácie ochorenia, ďalšej súbežnej liečby a sprievodných ochorení. Častejšie kontroly sú potrebné, keď sa zvyšuje dávka Sandimmunu alebo ak sa začína súbežná liečba nesteroidným protizápalovým liekom alebo sa zvyšuje jeho dávka. Ukončenie liečby Sandimmunom môže byť potrebné aj v prípade, keď nie je možné vhodnou liečbou zvládnuť hypertenziu, ktorá vznikla počas liečby. Tak ako aj pri dlhodobej liečbe inými imunosupresívami je potrebné pamätať na zvýšené riziko lymfoproliferatívnych porúch. Mimoriadne opatrne sa má postupovať, ak sa Sandimmun používa v kombinácii s metotrexátom pre ich synergické nefrotoxické pôsobenie. Ďalšie bezpečnostné opatrenia pri psoriáze Ukončenie liečby Sandimmunom sa odporúča v prípade, keď nie je možné vhodnou liečbou zvládnuť hypertenziu, ktorá vznikla počas liečby. Starší pacienti sa majú liečiť len pri invalidizujúcej psoriáze a zvlášť dôsledne sa má sledovať funkcia ich obličiek. S použitím Sandimmunu u detí so psoriázou sú len obmedzené skúsenosti. U pacientov so psoriázou liečených cyklosporínom, tak ako aj u pacientov, ktorí dostávajú konvenčnú imunosupresívnu liečbu, sa zaznamenal vznik malignít (najmä kože). Pri kožných léziách, ktoré sú pre psoriázu netypické a pri ktorých je podozrenie, že sú malígne alebo premalígne, sa má pred začiatkom liečby Sandimmunom vykonať biopsia. Pacienti s malígnymi alebo premalígnymi zmenami kože sa majú liečiť Sandimmunom len po primeranej liečbe týchto lézií a ak nie je iná možnosť úspešnej liečby psoriázy. U niekoľkých pacientov so psoriázou liečených Sandimmunom sa vyskytli lymfoproliferatívne poruchy. Reagovali však priaznivo na okamžité vysadenie lieku. Pacienti liečení Sandimmunom nemajú súčasne dostať ožarovanie ultrafialovým žiarením B alebo fotochemoterapiu PUVA. Ďalšie bezpečnostné opatrenia pri atopickej dermatitíde Ukončenie liečby Sandimmunom sa odporúča v prípade, keď nie je možné vhodnou liečbou zvládnuť hypertenziu, ktorá vznikla počas liečby Sandimmunom. S použitím Sandimmunu u detí s atopickou dermatitídou sú obmedzené skúsenosti. 34

35 Starší pacienti sa majú liečiť len pri invalidizujúcej atopickej dermatitíde a zvlášť dôsledne sa má sledovať funkcia ich obličiek. So vzplanutím atopickej dermatitídy sa bežne spája benígna lymfadenopatia, ktorá vždy zmizne spontánne alebo pri celkovom zmiernení ochorenia. Lymfadenopatia, ktorá sa pozoruje počas liečby cyklosporínom, sa má pravidelne sledovať. Pri lymfadenopatii, ktorá pretrváva napriek zmierneniu aktivity ochorenia, sa má ako bezpečnostné opatrenie vykonať biopsia, aby sa vylúčila prítomnosť lymfómu. Aktívne infekcie herpes simplex je potrebné nechať vymiznúť pred začiatkom liečby Sandimmunom, nie sú však nevyhnutne dôvodom na vysadenie lieku, keď sa vyskytnú počas liečby, pokiaľ infekcia nie je závažná. Kožné infekcie spôsobené Staphylococcus aureus nie sú absolútnou kontraindikáciou liečby Sandimmunom, majú sa však liečiť vhodným antibakteriálnym liekom. Je potrebné vyhnúť sa perorálne podávanému erytromycínu, o ktorom je známe, že môže zvyšovať koncentráciu cyklosporínu v krvi (pozri 4.5). Ak nie je iná alternatíva, odporúča sa dôsledne monitorovať koncentrácie cyklosporínu v krvi, funkciu obličiek a nežiaduce účinky cyklosporínu. Pacienti liečení Sandimmunom nemajú súčasne dostať ožarovanie ultrafialovým žiarením B alebo fotochemoterapiu PUVA. Použitie u detí a dospievajúcich v netransplantačných indikáciách Okrem liečby nefrotického syndrómu nie sú so Sandimmunom dostatočné skúsenosti. Jeho použitie u detí vo veku do 16 rokov nemožno odporučiť v netransplantačných indikáciách s výnimkou nefrotického syndrómu. 4.5 Liekové a iné interakcie Liekové interakcie Z mnohých liekov, pri ktorých sa zaznamenali interakcie s cyklosporínom, sa ďalej uvádzajú tie, ktorých interakcie sú primerane preukázané a považujú sa za klinicky významné. O rôznych látkach je známe, že buď zvyšujú, alebo znižujú koncentrácie cyklosporínu v plazme alebo plnej krvi, zvyčajne inhibíciou alebo indukciou enzýmov, ktoré sa podieľajú na metabolizme cyklosporínu, najmä CYP3A4. Cyklosporín je tiež inhibítorom CYP3A4, glykoproteínu P, ktorý je efluxným transportérom mnohých liekov, a bielkovinových transportérov organických aniónov (OATP) a môže zvyšovať plazmatické koncentrácie súbežne podávaných liekov, ktoré sú substrátmi tohto enzýmu a/alebo transportérov. Lieky, o ktorých je známe, že znižujú alebo zvyšujú biologickú dostupnosť cyklosporínu: u pacientov po transplantácii sú potrebné časté merania koncentrácií cyklosporínu a v prípade potreby sa vyžaduje úprava dávkovania, najmä na začiatku alebo pri vysadení súbežne užívaného lieku. U pacientov s netransplantačnými indikáciami je vzťah medzi koncentráciou v krvi a klinickými účinkami menej jednoznačný. Ak sa súbežne podajú lieky, o ktorých je známe, že zvyšujú koncentráciu cyklosporínu, môže byť časté vyšetrenie funkcie obličiek a dôsledné monitorovanie vedľajších účinkov súvisiacich s cyklosporínom vhodnejšie, ako meranie koncentrácie v krvi. Lieky, ktoré znižujú koncentrácie cyklosporínu Predpokladá sa, že všetky induktory CYP3A4 a/alebo glykoproteínu P znižujú koncentrácie cyklosporínu. Príklady liečiv, ktoré znižujú koncentrácie cyklosporínu, sú: barbituráty, karbamazepín, oxkarbazepín, fenytoín; nafcilín, sulfadimidín i.v., probukol, orlistat, Hypericum perforatum (ľubovník bodkovaný), tiklopidín, sulfínpyrazón, terbinafín, bosentan. 35

36 Lieky, ktoré obsahujú Hypericum perforatum (ľubovník bodkovaný), sa nesmú používať súbežne so Sandimmunom pre riziko zníženia koncentrácie cyklosporínu v krvi a tým zníženia účinku (pozri časť 4.3). Rifampicín indukuje metabolizmus cyklosporínu v čreve a pečeni. Počas súbežného podania môže byť potrebné dávky cyklosporínu zvýšiť na 3- až 5-násobok. Oktreotid znižuje perorálnu absorpciu cyklosporínu a môže byť potrebné zvýšenie dávky cyklosporínu o 50 % alebo prechod na intravenózne podanie. Lieky, ktoré zvyšujú koncentrácie cyklosporínu Všetky inhibítory CYP3A4 a/alebo glykoproteínu P môžu viesť ku zvýšeniu koncentrácií cyklosporínu. Príklady sú: nikardipín, metoklopramid, perorálne kontraceptíva, metylpredinozolón (vysoké dávky), alopurinol, kyselina cholová a jej deriváty, inhibítory proteázy, imatinib, kolchicín, nefazodon. Makrolidové antibiotiká: Erytromycín môže zvýšiť expozíciu cyklosporínu 4- až 7-násobne, čo má niekedy za následok nefrotoxicitu. Pri klaritromycíne bolo hlásené zdvojnásobenie expozície cyklosporínu. Azitromycín zvyšuje koncentrácie cyklosporínu asi o 20 %. Azolové antibiotiká: ketokonazol, flukonazol, itrakonazol a vorikonazol by mohli viac ako zdvojnásobiť expozíciu cyklosporínu. Verapamil zvyšuje koncentrácie cyklosporínu v krvi 2- až 3-násobne. Súbežné podanie s telaprevirom viedlo ku približne 4,64-násobnému zvýšeniu expozície cyklosporínu normalizovanej na dávku (AUC). Amiodarón podstatne zvyšuje plazmatickú koncentráciu cyklosporínu súbežne so zvýšením sérového kreatinínu. Táto interakcia sa môže objaviť aj dlho po vysadení amiodarónu vzhľadom na jeho veľmi dlhý polčas (približne 50 dní). Pri danazole bolo hlásené zvýšenie koncentrácií cyklosporínu v krvi približne o 50 %. Diltiazem (v dávkach 90 mg/deň) môže zvýšiť plazmatické koncentrácie cyklosporínu až o 50 %. Imatinib by mohol zvýšiť expozíciu cyklosporínu a C max približne o 20 %. Interakcie s jedlom Pri súčasnom požití grapefruitu a grapefruitovej šťavy sa zaznamenalo zvýšenie biologickej dostupnosti cyklosporínu. Kombinácie so zvýšeným rizikom nefrotoxicity Opatrnosť je potrebná pri použití cyklosporínu súčasne s inými liečivami, ktoré majú synergický nefrotoxický účinok, napr.: aminoglykozidy (vrátane gentamycínu, tobramycínu), amfotericín B, ciprofloxacín, vankomycín, trimetoprim (+ sulfametoxazol); deriváty kyseliny fibrovej (napr. bezafibrát, fenofibrát); nesteroidné protizápalové lieky (vrátane diklofenaku, naproxénu, sulindaku); melfalan; antagonisty histamínových receptorov H 2 (napr. cimetidín, ranitidín); metotrexát (pozri časť 4.4). Pri súbežnom užívaní lieku, ktorý môže vykazovať nefrotoxický synergický účinok, sa má dôsledne monitorovať funkcia obličiek. Pri významnom zhoršení funkcie obličiek sa má znížiť dávkovanie súbežne podávaného lieku alebo sa má zvážiť alternatívna liečba. Súbežnému použitiu cyklosporínu a takrolimu je potrebné sa vyhnúť pre riziko nefrotoxicity a farmakokinetickú interakciu sprostredkovanú CYP3A4 a/alebo P-gp (pozri časť 4.4). 36

37 Účinky cyklosporínu na iné lieky Cyklosporín je inhibítor CYP3A4, glykoproteínu P, ktorý je efluxným transportérom mnohých liekov (P-gp), a bielkovinových transportérov organických aniónov (OATP). Súbežné podanie cyklosporínu a liekov, ktoré sú substrátmi CYP3A4, P-gp a OATP, môže zvýšiť plazmatické koncentrácie súbežne podávaných liekov, ktoré sú substrátmi tohto enzýmu a/alebo transportéra. Niektoré príklady sú uvedené nižšie: Cyklosporín môže znižovať klírens digoxínu, kolchicínu, inhibítorov HMG-CoA-reduktázy (statínov) a etopozidu. Ak sa ktorýkoľvek z týchto liekov používa súbežne s cyklosporínom, je potrebné dôsledné klinické pozorovanie, aby sa umožnila včasná detekcia toxických prejavov lieku a následná redukcia jeho dávky alebo ukončenie jeho užívania. Pri súbežnom podaní s cyklosporínom sa má dávkovanie statínov znížiť a je potrebné vyhnúť sa súbežnému používaniu niektorých statínov v súlade s odporúčaniami v ich súhrnoch charakteristických vlastností lieku. Zmeny expozície bežne používaným statínom pri podávaní cyklosporínu sú zhrnuté v Tabuľke 1. Liečba statínmi sa musí dočasne prerušiť alebo ukončiť u pacientov s prejavmi a príznakmi myopatie alebo u ktorých rizikové faktory predisponujú k ťažkému poškodeniu obličiek, vrátane sekundárneho zlyhania obličiek pri rabdomyolýze. Tabuľka 1 Súhrn zmien expozície bežne používaným statínom pri podávaní cyklosporínu Statín Dostupné dávky Násobok expozície ako zmena pri cyklosporíne Atorvastatín mg 8-10 Simvastatín mg 6-8 Fluvastatín mg 2-4 Lovastatín mg 5-8 Pravastatín mg 5-10 Rosuvastatín 5-40 mg 5-10 Pitavastatín 1-4 mg 4-6 Pri súbežnom podávaní cyklosporínu s lerkanidipínom sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.4). Po súčasnom podaní cyklosporínu a aliskirenu, substrátu P-gp, sa C max aliskirenu zvýšila približne 2,5-násobne a AUC asi 5-násobne. Farmakokinetický profil cyklosporínu sa však výrazne nezmenil. Súbežné podávanie cyklosporínu a aliskirenu sa neodporúča (pozri časť 4.3). Súbežné podávanie dabigatranetexilátu sa neodporúča pre inhibičný účinok cyklosporínu na P-gp (pozri časť 4.3). Súčasné podávanie nifedipínu s cyklosporínom môže viesť ku zvýšenému výskytu hyperplázie ďasien v porovnaní s cyklosporínom, keď sa podáva samotný. Zistilo sa, že súčasné podávanie diklofenaku a cyklosporínu vedie k významnému zvýšeniu biologickej dostupnosti diklofenaku, s možným následkom reverzibilného zhoršenia funkcie obličiek. Zvýšenie biologickej dostupnosti diklofenaku je najpravdepodobnejšie vyvolané znížením jeho intenzívnej metabolizácie pri prvom prechode pečeňou. Ak sa s cyklosporínom podávajú nesteroidné protizápalové lieky s nízkou metabolizáciou pri prvom prechode pečeňou (napr. kyselina acetylsalicylová), neočakáva sa zvýšenie ich biologickej dostupnosti. Zvýšenie sérového kreatinínu sa pozorovalo v klinických skúšaniach everolimu alebo sirolimu v kombinácii s plnou dávkou cyklosporínu v mikroemulzii. Tento účinok je často reverzibilný po znížení dávky cyklosporínu. Everolimus a sirolimus mali len malý vplyv na farmakokinetiku 37

38 cyklosporínu. Súčasné podávanie s cyklosporínom významne zvyšuje koncentrácie everolimu a sirolimu v krvi. Opatrnosť sa vyžaduje pri súčasnom používaní liekov šetriacich draslík (napr. diuretiká šetriace draslík, inhibítory ACE, antagonisty receptora angiotenzínu II) alebo liekov obsahujúcich draslík, pretože to môže spôsobiť významné zvýšenie draslíka v sére (pozri časť 4.4). Cyklosporín môže zvýšiť plazmatické koncentrácie repaglinidu a zvýšiť tak riziko hypoglykémie. Súčasné podanie bosentanu a cyklosporínu zdravým dobrovoľníkom niekoľkonásobne zvýšilo expozíciu bosentanu a expozícia cyklosporínu klesla o 35 %. Súbežné podávanie cyklosporínu a bosentanu sa neodporúča (pozri vyššie odsek Lieky, ktoré znižujú koncentrácie cyklosporínu a časť 4.3). Podanie viacerých dávok ambrisentanu a cyklosporínu zdravým dobrovoľníkom malo za následok približne dvojnásobné zvýšenie koncentrácie ambrisentanu, zatiaľ čo koncentrácia cyklosporínu sa zvýšila minimálne (asi o 10 %). Výrazne zvýšená expozícia antracyklínovým antibiotikám (napr. doxorubicínu, mitoxantrónu, daunorubicínu) sa pozorovala u onkologických pacientov po intravenóznom podaní antracyklínových antibiotík súčasne s veľmi vysokými dávkami cyklosporínu. Počas liečby cyklosporínom môže byť očkovanie menej efektívne a použitiu živých oslabených vakcín je potrebné sa vyhnúť. Deti a dospievajúci Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých. 4.6 Fertilita, gravidita a laktácia Gravidita Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu u potkanov a králikov. Skúsenosti so Sandimmunom u gravidných žien sú obmedzené. U gravidných žien po transplantácii, ktoré dostávajú imunosupresívnu liečbu vrátane cyklosporínu a liečebných režimov, ktorých súčasťou je cyklosporín, je riziko predčasného pôrodu (<37 týždňov). Je dostupný obmedzený počet pozorovaní u detí až do veku približne 7 rokov, ktoré boli in utero vystavené cyklosporínu. Funkcia obličiek a krvný tlak u týchto detí boli normálne. Nevykonali sa však primerané a dobre kontrolované štúdie s gravidnými ženami, preto sa Sandimmun nemá použiť v gravidite, ak možný prínos liečby pre matku nevyváži možné riziko pre plod. U gravidných žien je potrebné zvážiť aj obsah alkoholu v Sandimmune (pozri časť 4.4). Laktácia Cyklosporín prechádza do materského mlieka. U gravidných žien je potrebné zvážiť aj obsah alkoholu v Sandimmune (pozri časť 4.4). Vzhľadom na možné závažné nežiaduce účinky u dojčených detí, ktoré môže vyvolať Sandimmun, matky liečené Sandimmunom nesmú dojčiť. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie, alebo ukončiť liečbu týmto liekom, sa má urobiť po zvážení významu lieku pre matku. Fertilita Údaje o pôsobení Sandimmunu na fertilitu ľudí sú obmedzené (pozri časť 5.3). 4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje Nie sú údaje o účinkoch Sandimmunu na schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. 38

39 4.8 Nežiaduce účinky Zhrnutie bezpečnostného profilu Hlavné nežiaduce účinky pozorované v klinických štúdiách počas liečby cyklosporínom zahŕňajú poruchu funkcie obličiek, tremor, hirzutizmus, hypertenziu, hnačku, anorexiu, nauzeu a vracanie. Mnohé nežiaduce účinky spojené s liečbou cyklosporínom závisia od dávky a reagujú na zníženie dávky. Celkové spektrum nežiaducich účinkov v rôznych indikáciách je v podstate rovnaké: sú však rozdiely v ich výskyte a závažnosti. Ako dôsledok vyšších začiatočných dávok a dlhšej udržiavacej liečby, ktoré sa vyžadujú po transplantácii, sú nežiaduce účinky častejšie a zvyčajne závažnejšie u pacientov po transplantácii ako u pacientov liečených pre iné indikácie. Anafylaktoidné reakcie sa pozorovali po i.v. podaní (pozri časť 4.4). Infekcie a nákazy U pacientov, ktorí dostávajú imunosupresívnu liečbu vrátane cyklosporínu a liečebných režimov, ktorých súčasťou je cyklosporín, je zvýšené riziko infekcií (vírusových, bakteriálnych, hubových, parazitárnych) (pozri časť 4.4). Môžu sa vyskytnúť generalizované aj lokalizované infekcie. Existujúce infekcie sa tiež môžu zhoršiť a reaktivácia polyomavírusových infekcií môže viesť k nefropatii asociovanej s polyomavírusmi (PVAN) alebo k progresívnej multifokálnej leukoencefalopatii (PML) súvisiacej s vírusom JC. Zaznamenali sa závažné až fatálne následky. Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy) U pacientov, ktorí dostávajú imunosupresívnu liečbu vrátane cyklosporínu a liečebných režimov, ktorých súčasťou je cyklosporín, je zvýšené riziko vzniku lymfómov alebo lymfoproliferatívnych porúch a iných malignít, najmä kože. Frekvencia malignít sa zvyšuje s intenzitou a trvaním liečby (pozri časť 4.4). Niektoré malignity môžu viesť k úmrtiu. Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií z klinických skúšaní Nežiaduce reakcie z klinických skúšaní (Tabuľka 1) sú zoradené podľa triedy orgánových systémov MedDRA. V rámci každej orgánovej triedy sú usporiadané podľa frekvencie, najčastejšie sú uvedené ako prvé. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Okrem toho usporiadanie podľa kategórií frekvencie pre každý nežiaduci účinok vychádza z konvencie CIOMS III: veľmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10), menej časté ( 1/1 000 až <1/100), zriedkavé ( 1/ až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie na liek z klinických skúšaní Poruchy krvi a lymfatického systému Časté Leukopénia Menej časté Trombocytopénia, anémia Zriedkavé Hemolyticko-uremický syndróm, mikroangiopatická hemolytická anémia Neznáme* Trombotická mikroangiopatia, trombotická trombocytopenická purpura Poruchy metabolizmu a výživy Veľmi časté Časté Poruchy nervového systému Veľmi časté Tremor, bolesť hlavy Časté Menej časté Zriedkavé Veľmi zriedkavé Hyperlipidémia Hyperglykémia, anorexia, hyperurikémia, hyperkaliémia, hypomagneziémia Kŕče, parestézia Encefalopatia vrátane syndrómu reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie (PRES), prejavy a príznaky ako sú kŕče, zmätenosť, dezorientovanosť, znížená reaktivita, agitovanosť, nespavosť, poruchy zraku, kortikálna slepota, kóma, paréza, cerebelárna ataxia Motorická polyneuropatia Edém optického disku, vrátane edému papily, s možným poškodením zraku sekundárne pri benígnej intrakraniálnej hypertenzii 39

40 Neznáme* Migréna Poruchy ciev Veľmi časté Hypertenzia Časté Návaly horúčavy Poruchy gastrointestinálneho traktu Časté Nauzea, vracanie, nepríjemné pocity/bolesť brucha, hnačka, hyperplázia ďasien peptický vred Zriedkavé Pankreatitída Poruchy pečene a žlčových ciest Časté Abnormálna funkcia pečene (pozri časť 4.4) Neznáme* Hepatotoxicita a poškodenie pečene vrátane cholestázy, žltačky, hepatitídy a zlyhania pečene niekedy s fatálnym následkom (pozri časť 4.4) Poruchy kože a podkožného tkaniva Veľmi časté Hirzutizmus Časté Akné, hypertrichóza Menej časté Alergický exantém Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Časté Myalgia, svalové kŕče Zriedkavé Svalová slabosť, myopatia Poruchy obličiek a močových ciest Veľmi časté Dysfunkcia obličiek (pozri časť 4.4) Poruchy reprodukčného systému a prsníkov Zriedkavé Poruchy menštruácie, gynekomastia Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Časté Pyrexia, únava Menej časté Edém, zvýšenie telesnej hmotnosti * Nežiaduce udalosti hlásené z postmarketingových sledovaní, kde frekvencia nežiaducich reakcií na liek (ADR) nie je známa pre chýbajúce informácie. Iné nežiaduce reakcie na liek zo skúseností po uvedení lieku na trh Po uvedení lieku na trh sa vyskytli vyžiadané a spontánne hlásenia o hepatotoxicite a poškodení funkcie pečene vrátane cholestázy, žltačky, hepatitídy a zlyhania pečene u pacientov liečených cyklosporínom. Väčšina hlásení sa týkala pacientov s významnými sprievodnými ochoreniami, základnými ochoreniami a inými ovplyvňujúcimi faktormi, vrátane infekčných komplikácií a súbežne užívaných liekov s hepatotoxickým potenciálom. V niektorých prípadoch, najmä u pacientov po transplantácii, boli hlásené úmrtia (pozri časť 4.4). Akútna a chronická nefrotoxicita U pacientov liečených inhibítorom kalcineurínu (CNI) vrátane cyklosporínu a liečebných režimov, ktorých súčasťou je cyklosporín, je zvýšené riziko vzniku akútnej alebo chronickej nefrotoxicity. V klinických skúšaniach a postmarketingových sledovaniach sa vyskytli hlásenia súvisiace s používaním Sandimmunu. V prípadoch akútnej nefrotoxicity udávali poruchy homeostázy minerálov, napr. hyperkaliémiu, hypomagneziémiu a hyperurikémiu. Prípady s chronickými morfologickými zmenami zahŕňali arteriolárnu hyalinózu, tubulárnu atrofiu a intersticiálnu fibrózu (pozri časť 4.4). Deti a dospievajúci V klinických štúdiách so štandardným dávkovaním cyklosporínu boli zaradené deti vo veku od 1 roku, u ktorých bol bezpečnostný profil porovnateľný s dospelými. 4.9 Predávkovanie LD 50 cyklosporínu pri perorálnom podaní je mg/kg u myší, mg/kg u potkanov a >1 000 mg/kg u králikov. LD 50 pri i.v. podaní je 148 mg/kg u myší, 104 mg/kg u potkanov a 46 mg/kg u králikov. Symptómy 40

41 Skúsenosti s akútnym predávkovaním cyklosporínu sú obmedzené. Perorálne podané dávky cyklosporínu až do 10 g (približne 150 mg/kg) sa znášali s pomerne nevýznamnými klinickými následkami, ako sú vracanie, ospalosť, bolesť hlavy, tachykardia a u niekoľkých pacientov stredne závažné reverzibilné poškodenie funkcie obličiek. Závažné prejavy intoxikácie však boli hlásené po neúmyselnom parenterálnom predávkovaní cyklosporínu u predčasne narodených detí. Liečba Vo všetkých prípadoch predávkovania sa má začať so všeobecnými podpornými opatreniami a následne sa má podať symptomatická liečba. Indukované vracanie a výplach žalúdka môžu byť užitočné počas prvých hodín po požití. Cyklosporín nie je vo väčšom rozsahu dialyzovateľný, ani sa nedá dobre odstrániť hemoperfúziou na aktívnom uhlí. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, inhibítory kalcineurínu. ATC kód: L04AD01 Cyklosporín (známy tiež ako cyklosporín A) je cyklický polypeptid zložený z 11 aminokyselín. Je to silné imunosupresívum, ktoré u zvierat predlžuje prežívanie alogénnych transplantátov kože, srdca, obličiek, pankreasu, kostnej drene, tenkého čreva a pľúc. Štúdie ukazujú, že cyklosporín potláča vznik reakcií sprostredkovaných bunkami vrátane imunity voči alotransplantátu, oneskorenú kožnú precitlivenosť, experimentálnu alergickú encefalomyelitídu, artritídu z podania Freundovho adjuvans, chorobu štepu-proti- hostiteľovi (graft-versus-host disease, GVHD), a tiež tvorbu protilátok závislú od T buniek. Na bunkovej úrovni tlmí tvorbu a uvoľňovanie lymfokínov vrátane interleukínu 2 (T-cell growth factor, TCGF). Cyklosporín zjavne blokuje lymfocyty v kľudovej fáze G 0 alebo G 1 bunkového cyklu a tlmí uvoľňovanie lymfokínov z aktivovaných T buniek, vyvolané antigénom. Všetky dostupné dôkazy naznačujú, že cyklosporín pôsobí špecificky a reverzibilne na lymfocyty. Na rozdiel od cytostatík netlmí hemopoézu a neovplyvňuje funkciu fagocytov. U človeka sa uskutočnili úspešné transplantácie solídnych orgánov a kostnej drene, pri ktorých sa cyklosporín použil na prevenciu a liečbu odvrhnutia štepu a GVHD. Po trasplantácii pečene sa cyklosporín s úspechom použil u pacientov s pozitivitou aj negativitou na vírus hepatitídy C (HCV). Prospešné účinky liečby cyklosporínom sa dokázali aj pri rôznych ochoreniach, o ktorých sa vie alebo sa predpokladá, že sú autoimunitného pôvodu. Deti a dospievajúci Preukázalo sa, že cyklosporín je účinný pri nefrotickom syndróme závislom od steroidov. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpcia Po perorálnom podaní Sandimmunu sa najvyššia koncentrácia v krvi dosiahne za 1 až 6 hodín. Absolútna biologická dostupnosť po perorálnom podaní Sandimmunu je 20 až 50 %. Absorpcia cyklosporínu je rôzna a môže byť ovplyvnená príjmom potravy. Asi 37% zvýšenie AUC a C max sa pozorovalo, keď sa Sandimmun podal s jedlom s vysokým obsahom tuku. V rozmedzí terapeutických dávok sú maximálna plazmatická koncentrácia a plocha pod krivkou v závislosti od plazmatickej koncentrácie/času krivky úmerné dávke; celkovo v krvi, ale vzťah nie je lineárny. Sandimmun perorálny roztok a mäkké želatínové kapsuly sú bioekvivalentné. Intersubjektívna a intrasubjektívna variabilita rozsahov je medzi 18 až 74%. Distribúcia Cyklosporín sa distribuuje prevažne mimo krvného objemu, s priemerným zdanlivým distribučným objemom 3,5 l/kg. V krvi je 33 až 47 % cyklosporínu prítomného v plazme, 4 až 9 % v lymfocytoch, 5 41

42 až 12 % v granulocytoch a 41 až 58 % v erytrocytoch. Približne 90 % cyklosporínu v plazme sa viaže na bielkoviny, väčšinou lipoproteíny. Biotransformácia Cyklosporín sa vo veľkej miere metabolizuje na približne 15 metabolitov. Metabolizmus prebieha najmä v pečeni pôsobením cytochrómu P450 3A4 (CYP3A4) a hlavné metabolické dráhy sú monoa dihydroxylácia a N-demetylácia v rôznych častiach molekuly. Všetky doposiaľ identifikované metabolity obsahujú intaktnú peptidickú štruktúru pôvodnej zlúčeniny, niektoré vykazujú slabú imunosupresívnu aktivitu (až do jednej desatiny nezmeneného liečiva). Eliminácia Údaje o terminálnom polčase cyklosporínu sa značne líšia v závislosti od použitého spôsobu stanovenia a cieľovej populácie. Terminálny polčas je v rozmedzí od 6,3 hodiny u zdravých dobrovoľníkov do 20,4 hodiny u pacientov s ťažkým ochorením pečene. Eliminuje sa predovšetkým žlčou, len 6 % perorálnej dávky sa vylučuje močom a menej ako 1 % ako nezmenené liečivo (pozri časti 4.2 a 4.4). Eliminačný polčas u pacientov po transplantácii obličky bol približne 11 hodín v rozmedzí 4 a 25 hodín. Osobitné skupiny Pacienti s poruchou funkcie obličiek V štúdii u pacientov s terminálnym zlyhaním obličiek predstavoval systémový klírens približne dve tretiny priemerného systémového klírensu pacientov s normálne fungujúcimi obličkami. Menej ako 1 % podanej dávky sa odstráni dialýzou. Pacienti s poruchou funkcie pečene U pacientov s poruchou funkcie pečene možno pozorovať 2- až 3-násobné zvýšenie expozície cyklosporínu. V štúdii s pacientmi s ťažkou chorobou pečene, s cirhózou potvrdenou biopsiou, bol terminálny polčas 20,4 hodín (v rozmedzí medzi 10,8 a 48,0 hodinami) v porovnaní so 7,4 až 11,0 hodinami u zdravých osôb. Deti a dospievajúci Farmakokinetické údaje u pediatrických pacientov, ktorým sa podával Sandimmun Neoral alebo Sandimmun, sú veľmi obmedzené. U 15 pacientov po transplantácii obličky vo veku 3-16 rokov bol klírens cyklosporínu z plnej krvi po intravenóznom podaní Sandimmunu 10,6±3,7 ml/min/kg (stanovenie: Cyclo-trac specific RIA). V štúdii so 7 pacientmi po transplantácii obličky vo veku 2-16 rokov bol klírens cyklosporínu v rozmedzí 9,8-15,5 ml/min/kg. U 9 pacientov po transplantácii pečene vo veku 0,65-6 rokov bol klírens 9,3±5,4 ml/min/kg (stanovenie: HPLC). V porovnaní s dospelými po transplantácii sú rozdiely biologickej dostupnosti medzi Sandimmunom Neoral a Sandimmunom u detí a dospievajúcich porovnateľné s rozdielmi, ktoré sa pozorujú u dospelých. 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti Mutagénne alebo teratogénne účinky cyklosporínu sa nedokázali na štandardných testovacích systémoch pri perorálnom podávaní (potkany do 17 mg/kg/deň a králiky do 30 mg/kg/deň perorálne). Pri toxických dávkach (potkany pri 30 mg/kg/deň a králiky pri 100 mg/kg/deň perorálne) bol cyklosporín embryotoxický a fetotoxický, čo možno usudzovať z prenatálnej a postnatálnej úmrtnosti, ako aj zníženej hmotnosti plodov a s tým súvisiacim spomalením vývoja kostry. V dvoch publikovaných výskumných štúdiách sa u králikov intrauterinne vystavených cyklosporínu (10 mg/kg/deň subkutánne) preukázal znížený počet nefrónov, hypertrofia obličiek, systémová hypertenzia a progredujúca insuficiencia obličiek až do veku 35 týždňov. Gravidné potkanie samice, ktoré dostávali cyklosporín intravenózne v dávke 12 mg/kg/deň (dvojnásobok odporúčanej intravenóznej dávky u ľudí), mali plody so zvýšenou incidenciou defektov komorovej priehradky. Tieto nálezy sa nepreukázali u iných živočíšnych druhov a ich významnosť pre ľudí nie je známa. V štúdiách na samcoch a samiciach potkanov sa nepreukázala žiadna porucha fertility. 42

43 Genotoxicita cyklosporínu sa testovala v rade testov in vitro a in vivo bez preukázania klinicky významného mutagénneho potenciálu. Štúdie karcinogenity sa vykonali na potkaních a myších samcoch a samiciach. V štúdii na myšiach trvajúcej 78 týždňov sa pri dávkach 1, 4 a 16 mg/kg/deň dokázal štatisticky významný sklon ku vzniku lymfocytových lymfómov u samíc a výskyt hepatocelulárnych karcinómov u samcov pri strednej dávke bol významne vyšší ako kontrolná hodnota. V štúdii na potkanoch trvajúcej 24 mesiacov, ktorá sa vykonala s dávkami 0,5, 2 a 8 mg/kg/deň, bol výskyt adenómov Langerhansových ostrovčekov pri nízkej hladine dávok významne vyšší ako kontrolná hodnota. Hepatocelulárne karcinómy a adenómy Langerhansových ostrovčekov nezáviseli od dávky. 6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE 6.1 Zoznam pomocných látok Obsah kapsuly Etanol bezvodý Kukuričný olej inter-esterifikovaný Kukuričný olej rafinovaný Plášť kapsuly Červený oxid železitý (E172) Oxid titaničitý (E 171) Glycerol 85% Špeciálny sorbitolový sirup Želatína Obsah kapsuly Etanol bezvodý Kukuričný olej inter-esterifikovaný Kukuričný olej rafinovaný Plášť kapsuly Žltý oxid železitý (E172) Oxid titaničitý (E 171) Glycerol 85% Špeciálny sorbitolový sirup Želatína Obsah kapsuly Etanol bezvodý Kukuričný olej inter-esterifikovaný Kukuričný olej rafinovaný Plášť kapsuly Červený oxid železitý (E172) Oxid titaničitý (E 171) Glycerol 85% Špeciálny sorbitolový sirup Želatína 6.2 Inkompatibility Neaplikovateľné. 43

44 6.3 Čas použiteľnosti 3 roky 6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie Kapsuly Sandimmunu sa majú ponechať až do použitia v blistrovom obale a majú sa uchovávať pri teplote nepresahujúcej 30 C. Pri otvorení blistra je cítiť charakteristický zápach. Je to normálne a neznamená to, že s kapsulou niečo nie je v poriadku. 6.5 Druh obalu a obsah balenia Blistrové balenie pozostáva z hliníkovej fólie na spodnej strane a hliníkovej fólie na hornej strane. 6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu Žiadne zvláštne požiadavky. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne. 7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII [Pozri Prílohu I - má byť vyplnené národne] {Názov a adresa} {tel} {fax} { } 8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO 9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE 10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke {názov členského štátu / názov národnej agentúry} 44

45 1. NÁZOV LIEKU Sandimmun a súvisiace názvy (pozri Prílohu I) 100 mg/ml perorálny roztok [Pozri Prílohu I - má byť vyplnené národne] 2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE 1 ml perorálneho roztoku obsahuje 100 mg cyklosporínu. Pomocné látky so známym účinkom: Etanol: 100 mg/ml. Sandimmun perorálny roztok obsahuje 12,6 % v/v etanolu (10,0 % m/v etanolu). Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť LIEKOVÁ FORMA Perorálny roztok Číry, slabo žltý až hnedožltý roztok s malým množstvom veľmi jemného sedimentu. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikácie Transplantačné indikácie Transplantácia solídnych orgánov Prevencia odvrhnutia štepu po transplantácii solídneho orgánu. Liečba celulárneho odvrhnutia transplantátu u pacientov, ktorí predtým dostávali iné imunosupresíva. Transplantácia kostnej drene Prevencia odvrhnutia štepu po alogénnej transplantácii kostnej drene a kmeňových buniek. Prevencia alebo liečba choroby štep-proti-hostiteľovi (GVHD). Netransplantačné indikácie Endogénna uveitída Liečba strednej alebo zadnej uveitídy neinfekčnej etiológie ohrozujúcej zrak u pacientov, u ktorých konvenčná liečba zlyhala alebo spôsobila neprijateľné vedľajšie účinky. Liečba Behçetovej uveitídy s opakovanými zápalovými záchvatmi postihujúcimi sietnicu u pacientov bez neurologických prejavov. Nefrotický syndróm Nefrotický syndróm závislý od steroidov alebo rezistentný voči steroidom, ktorý vznikol následkom primárnych ochorení glomerulov, napr. malých abnormalít glomerulov, fokálnej a segmentálnej glomerulosklerózy alebo membranóznej glomerulonefritídy. Sandimmun možno použiť na dosiahnutie a udržanie remisií. Možno ho tiež použiť na udržanie remisie navodenej steroidmi, čo umožňuje ukončenie ich užívania. Reumatoidná artritída Liečba ťažkej, aktívnej reumatoidnej artritídy. 45

46 Psoriáza Liečba ťažkej psoriázy u pacientov, u ktorých je konvenčná liečba nevhodná alebo neúčinná. Atopická dermatitída Sandimmun je indikovaný u pacientov s ťažkou atopickou dermatitídou, keď sa vyžaduje systémová liečba. 4.2 Dávkovanie a spôsob podania Dávkovanie Udávané rozmedzia dávok na perorálne podanie majú slúžiť iba ako usmernenie. Denné dávky Sandimmunu sa majú podávať rozdelené na dve dávky rovnomerne rozložené počas dňa. Odporúča sa, aby sa Sandimmun podával podľa pravidelného plánu vzhľadom na dennú dobu a jedlá. Sandimmun má predpisovať iba lekár so skúsenosťami s imunosupresívnou liečbou a/alebo transplantáciou orgánov, alebo lekár, ktorý úzko spolupracuje s týmto špecialistom. Transplantácia Transplantácia solídnych orgánov Liečba Sandimmunom sa má začať 12 hodín pred operáciou dávkou 10 až 15 mg/kg, podanou v dvoch dávkach. Táto dávka sa ponechá ako denná dávka počas 1 až 2 týždňov po operácii a potom sa postupne znižuje podľa koncentrácií v krvi v súlade s národnými protokolmi imunosupresívnej liečby až do dosiahnutia odporúčanej udržiavacej dávky asi 2 až 6 mg/kg, ktorá sa podáva rozdelená na dve dávky. Ak sa Sandimmun podáva s inými imunosupresívami (napr. kortikosteroidmi alebo ako súčasť liečby troj- alebo štvorkombináciou liekov), môžu sa použiť nižšie dávky (napr. 3 až 6 mg/kg rozdelené na dve dávky ako začiatočná liečba). Transplantácia kostnej drene Začiatočná dávka sa má podať deň pred transplantáciou. Vo väčšine prípadov sa na tento účel zvolí koncentrát na infúzny roztok Sandimmun. Odporúčaná intravenózna dávka je 3 až 5 mg/kg/deň. V infúziách s týmto dávkovaním sa pokračuje v období do 2 týždňov bezprostredne po transplantácii, kým sa prejde na perorálnu udržiavaciu liečbu Sandimmunom v denných dávkach asi 12,5 mg/kg, ktoré sa podávajú rozdelené na dve dávky. V udržiavacej liečbe sa má pokračovať aspoň 3 mesiace (lepšie 6 mesiacov), kým sa dávka postupne zníži na nulu do 1 roka po transplantácii. Ak sa na začatie liečby použije Sandimmun, odporúčaná denná dávka je 12,5 až 15 mg/kg, ktoré sa podajú rozdelené na dve dávky, a začína sa ňou deň pred transplantáciou. Pri gastrointestinálnych poruchách, ktoré by mohli znížiť absorpciu, môžu byť potrebné vyššie dávky Sandimmunu, alebo použitie intravenóznej liečby Sandimmunom. Po skončení liečby cyklosporínom vznikne u niektorých pacientov GVHD, ale opätovné začatie liečby zvyčajne vyvoláva priaznivú odpoveď. V týchto prípadoch sa má podať začiatočná perorálna saturačná dávka 10 až 12,5 mg/kg, nasledovaná každodenným perorálnym podávaním udržiavacej dávky, ktorá predtým postačovala. Na liečbu miernej, chronickej GVHD sa majú použiť nízke dávky Sandimmunu. Netransplantačné indikácie Ak sa Sandimmun používa v ktorejkoľvek zo zavedených netransplantačných indikácií, je potrebné dodržiavať nasledujúce všeobecné pravidlá: Pred začiatkom liečby sa má aspoň dvomi meraniami spoľahlivo stanoviť východiskový stav funkcie 46

47 obličiek. Odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (estimated glomerular filtration rate, egfr) podľa vzorca MDRD sa môže použiť na odhad funkcie obličiek u dospelých a vhodný vzorec sa má použiť na stanovenie egfr u pediatrických pacientov. Vzhľadom na to, že Sandimmun môže spôsobiť zhoršenie funkcie obličiek, je nevyhnutné často kontrolovať funkciu obličiek. Ak egfr klesne o viac ako 25 % pod východiskovú hodnotu pri viac ako jednom meraní, má sa dávkovanie Sandimmunu znížiť o 25 % až 50 %. Ak pokles egfr oproti východiskovej hodnote prekročí 35 %, treba zvážiť ďalšie zníženie dávky Sandimmunu. Tieto odporúčania platia aj v prípade, že sú hodnoty pacienta stále v normálnom rozmedzí laboratória. Ak zníženie dávky nepostačuje na zlepšenie egfr do jedného mesiaca, liečba Sandimmunom sa musí ukončiť (pozri časť 4.4). Vyžaduje sa pravidelná kontrola krvného tlaku. Pred začiatkom liečby je potrebné stanoviť bilirubín a parametre na vyhodnotenie funkcie pečene a odporúča sa dôkladné sledovanie počas liečby. Stanovenie sérových lipidov, draslíka, horčíka a kyseliny močovej sa odporúča pred začiatkom liečby a pravidelne počas liečby. Občasné sledovanie koncentrácií cyklosporínu v krvi môže mať význam pri netransplantačných indikáciách, napr. ak sa podáva Sandimmun spolu s inými látkami, ktoré môžu ovplyvňovať farmakokinetiku cyklosporínu alebo v prípade nezvyčajnej klinickej odpovede (napr. nedostatočná účinnosť alebo zvýšená lieková intolerancia, ako je dysfunkcia obličiek). Normálna je perorálna cesta podania. Ak sa použije infúzny koncentrát, má sa starostlivo zvážiť podanie primeranej intravenóznej dávky, ktorá zodpovedá perorálnej dávke. Odporúča sa konzultácia s lekárom, ktorý má skúsenosti s použitím cyklosporínu. Okrem pacientov s endogénnou uveitídou ohrozujúcou zrak a detí s nefrotickým syndrómom, celková denná dávka nikdy nesmie prekročiť 5 mg/kg. Na udržiavaciu liečbu sa má najnižšia účinná a dobre tolerovaná dávka stanoviť individuálne. Liečbu Sandimmunom je potrebné ukončiť u pacientov, u ktorých sa v danom čase (podrobné informácie pozri nižšie) nepodarí dosiahnuť adekvátnu odpoveď alebo účinná dávka nezodpovedá zavedeným bezpečnostným postupom. Endogénna uveitída Na dosiahnutie remisie sa odporúča začať dávkou 5 mg/kg/deň, ktorá sa podáva perorálne rozdelená na dve dávky, kým sa dosiahne remisia aktívneho uveálneho zápalu a zlepšenie zrakovej ostrosti. V refraktérnych prípadoch možno na obmedzený čas zvýšiť dávku na 7 mg/kg/deň. Na dosiahnutie počiatočnej remisie alebo na potlačenie zápalových očných záchvatov možno pridať systémovú liečbu kortikosteroidmi v denných dávkach 0,2 až 0,6 mg/kg prednizónu, alebo ekvivalent tejto dávky, ak situáciu nemožno dostatočne zvládnuť samotným Sandimmunom. Dávku kortikosteroidov možno po 3 mesiacoch znížiť na najnižšiu účinnú dávku. Na udržiavaciu liečbu sa má dávkovanie pomaly znižovať na najnižšiu účinnú hladinu, ktorá počas fáz remisie nemá prekročiť 5 mg/kg/deň. Infekcie ako príčina uveitídy sa majú vylúčiť predtým, ako sa môžu použiť imunosupresíva. Nefrotický syndróm Na dosiahnutie remisie sa odporúčaná denná dávka podáva rozdelená na 2 perorálne dávky. Ak je funkcia obličiek (okrem proteinúrie) normálna, odporúčaná denná dávka je nasledujúca: dospelí: 5 mg/kg deti: 6 mg/kg U pacientov s poruchou funkcie obličiek nesmie začiatočná dávka prekročiť 2,5 mg/kg/deň. 47

48 Kombinácia Sandimmunu s nízkymi dávkami perorálnych kortikosteroidov sa odporúča, ak účinok samotného Sandimmunu nie je uspokojivý, zvlášť u pacientov rezistentných voči steroidom. Čas na zlepšenie je v závislosti od typu glomerulopatie od 3 do 6 mesiacov. Ak sa nepozoruje zlepšenie po tomto období, liečba Sandimmunom sa má ukončiť. Dávky sa majú individuálne upraviť podľa účinnosti (proteinúrie) a bezpečnosti, nemajú však prekročiť 5 mg/kg/deň u dospelých a 6 mg/kg/deň u detí. Na udržiavaciu liečbu sa má dávka pomaly znižovať na najnižšiu účinnú hladinu. Reumatoidná artritída Počas prvých 6 týždňov liečby je odporúčaná dávka 3 mg/kg/deň, ktorá sa podáva perorálne rozdelená na 2 dávky. Ak je účinok nedostatočný, možno dennú dávku potom postupne zvyšovať podľa znášanlivosti, nemá však prekročiť 5 mg/kg. Na dosiahnutie plnej účinnosti môže byť potrebných až 12 týždňov liečby Sandimmunom. Na udržiavaciu liečbu sa dávka musí titrovať individuálne podľa znášanlivosti na najnižšiu účinnú hladinu. Sandimmun možno podávať v kombinácii s nízkymi dávkami kortikosteroidov a/alebo nesteroidných protizápalových liekov (NSAID) (pozri časť 4.4). Sandimmun možno tiež kombinovať s nízkymi dávkami metotrexátu podávanými týždenne pacientom, u ktorých samotný metotrexát nevyvoláva dostatočnú odpoveď, na začiatku podávaním 2,5 mg/kg Sandimmunu denne rozdelených na 2 dávky, s možnosťou zvýšenia dávky podľa znášanlivosti. Psoriáza Liečbu Sandimmunom majú začať iba lekári, ktorí majú skúsenosti s diagnostikou a liečbou psoriázy. Vzhľadom na variabilitu tejto choroby sa musí pri liečbe postupovať individuálne. Na navodenie remisie sa odporúča začiatočná dávka 2,5 mg/kg/deň, ktorá sa podáva perorálne rozdelená na 2 dávky. Ak po 1 mesiaci nedôjde k zlepšeniu, môže sa denná dávka postupne zvyšovať, ale nemá prekročiť 5 mg/kg. Liečba sa má ukončiť u pacientov, u ktorých nemožno dosiahnuť dostatočné zlepšenie stavu psoriatických lézií počas 6 týždňov pri dávke 5 mg/kg/deň, alebo u ktorých účinná dávka nie je v súlade so zavedenými bezpečnostnými postupmi (pozri časť 4.4). Začiatočné dávky 5 mg/kg/deň sú opodstatnené u pacientov, ktorých stav vyžaduje rýchle zlepšenie. Po dosiahnutí uspokojivej odpovede možno prestať užívať Sandimmun a následný relaps zvládnuť opätovným podávaním Sandimmunu v dávke, ktorá bola predtým účinná. U niektorých pacientov môže byť potrebná nepretržitá udržiavacia liečba. Na udržiavaciu liečbu sa musia dávky individuálne titrovať na najnižšiu účinnú hladinu a nemajú prekročiť 5 mg/kg/deň. Atopická dermatitída Liečbu Sandimmunom majú začať iba lekári, ktorí majú skúsenosti s diagnostikou a liečbou atopickej dermatitídy. Vzhľadom na variabilitu tejto choroby sa musí pri liečbe postupovať individuálne. Odporúčané dávky sú v rozmedzí 2,5 až 5 mg/kg/deň a podávajú sa perorálne, rozdelené na 2 dávky. Ak začiatočná dávka 2,5 mg/kg/deň nevyvolá uspokojivú odpoveď v priebehu 2 týždňov, dennú dávku možno rýchlo zvýšiť až na maximum 5 mg/kg. Vo veľmi ťažkých prípadoch je rýchle a primerané zvládnutie choroby pravdepodobnejšie pri začiatočnej dávke 5 mg/kg/deň. Po dosiahnutí uspokojivej odpovede možno dávku postupne znižovať a ak je to možné, má sa užívanie Sandimmunu ukončiť. Následný relaps možno zvládnuť ďalším liečebným cyklom Sandimmunu. Hoci liečebný cyklus trvajúci 8 týždňov môže postačovať na vymiznutie ochorenia, preukázalo sa, že liečba trvajúca až 1 rok bola účinná a dobre tolerovaná, za predpokladu, že sa dodržujú postupy monitorovania. 48

49 Zmena perorálnych liekových foriem cyklosporínu Prechod z jednej perorálnej formy cyklosporínu na inú je potrebné vykonať pod dohľadom lekára, vrátane monitorovania koncentrácie cyklosporínu v krvi pacientov po transplantácii. Osobitné skupiny Pacienti s poruchou funkcie obličiek Všetky indikácie Cyklosporín sa iba minimálne eliminuje obličkami a jeho farmakokinetika nie je výrazne ovplyvnená poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.2). Vzhľadom na jeho možné nefrotoxické účinky (pozri časť 4.8) sa však odporúča starostlivo monitorovať funkciu obličiek (pozri časť 4.4). Netransplantačné indikácie Okrem pacientov liečených pre nefrotický syndróm nemajú cyklosporín dostávať pacienti s poruchou funkcie obličiek (pozri odsek o ďalších bezpečnostných opatreniach pri netransplantačných indikáciách v časti 4.4). Začiatočná dávka u pacientov s nefrotickým syndrómom so zhoršenou funkciou obličiek nesmie prekročiť 2,5 mg/kg/deň. Pacienti s poruchou funkcie pečene Cyklosporín sa vo veľkej miere metabolizuje pečeňou. U pacientov s poruchou funkcie pečene možno pozorovať približne 2- až 3-násobné zvýšenie expozície cyklosporínu. Na udržanie koncentrácií v krvi v odporúčanom cieľovom rozmedzí (pozri časti 4.4 a 5.2) môže byť u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene potrebné znížiť dávku a odporúča sa monitorovať koncentrácie cyklosporínu v krvi až do dosiahnutia stabilných koncentrácií. Deti a dospievajúci Do klinických štúdií boli zaradené deti staršie ako 1 rok. V niekoľkých klinických skúšaniach pediatrickí pacienti potrebovali a tolerovali vyššie dávky cyklosporínu na kg telesnej hmotnosti, ako boli dávky používané u dospelých. Použitie Sandimmunu u detí s netransplantačnými indikáciami inými ako nefrotický syndróm nemožno odporučiť (pozri časť 4.4). Starší ľudia (vo veku 65 rokov a viac) Skúsenosti so Sandimmunom u starších ľudí sú obmedzené. V klinických skúšaniach cyklosporínu pri reumatoidnej artritíde bola väčšia pravdepodobnosť u pacientov vo veku 65 rokov alebo starších, že u nich vznikne systolická hypertenzia počas liečby a že sa im zvýši kreatinín v sére 50 % nad východiskovú hodnotu po 3 až 4 mesiacoch liečby. Pri určovaní dávky u staršieho pacienta sa má postupovať opatrne, zvyčajne sa má začať na dolnej hranici rozmedzia dávok vzhľadom na vyššiu frekvenciu zhoršenej funkcie pečene, obličiek alebo srdca, sprievodné ochorenia alebo súbežnú liečbu a zvýšenú náchylnosť na infekcie. Spôsob podania Perorálne použitie Perorálny roztok Sandimmun sa má riediť v sklenenom (nie plastovom) pohári studeným čokoládovým nápojom, mliekom, ovocnou šťavou alebo kolou bezprostredne pred užitím, má sa dôkladne premiešať a naraz vypiť. Vzhľadom na možnú interferenciu s enzýmovým systémom cytochrómu P450 sa na riedenie nemá použiť grapefruitová šťava (pozri časť 4.5). Striekačka nemá prísť do styku s riediacim nápojom. Pohár sa musí dôkladne vypláchnuť ešte s trochou rozpúšťadla, aby sa zabezpečilo, že sa užije celá dávka. Striekačka sa nesmie vyplachovať, ale len zvonka utrieť suchou servítkou, aby sa odstránili zvyšné kvapky roztoku (pozri časť 6.6). Opatrenia, ktoré majú byť prijaté pred manipuláciou alebo podaním lieku Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť

50 4.3 Kontraindikácie Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Kombinácia s liekmi, ktoré obsahujú Hypericum perforatum (ľubovník bodkovaný) (pozri časť 4.5). Kombinácia s liekmi, napr. bosentanom, dabigatranetexilátom a aliskirenom, ktoré sú substrátmi glykoproteínu P, efluxného transportéra mnohých liečiv, alebo bielkovinových transportérov organických aniónov (OATP) a ktorých zvýšené koncentrácie v plazme sa spájajú so závažnými a/alebo život ohrozujúcimi udalosťami (pozri časť 4.5). 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní Lekársky dohľad Sandimmun majú predpisovať len lekári, ktorí majú skúsenosti s imunosupresívnou liečbou a ktorí môžu zaistiť primerané následné sledovanie pacienta, vrátane pravidelného celkového vyšetrenia, merania krvného tlaku a kontroly laboratórnych parametrov bezpečnosti. Pacientov po transplantácii, ktorí dostávajú tento liek, je potrebné sledovať v zariadeniach s náležitým laboratórnym a ďalším zdravotníckym vybavením. Lekár zodpovedný za udržiavaciu liečbu má dostať kompletnú informáciu potrebnú pri ďalšej starostlivosti o pacienta. Lymfómy a iné malignity Tak ako iné imunosupresíva, aj cyklosporín zvyšuje riziko vzniku lymfómov a iných malignít, najmä kože. Zvýšené riziko zrejme súvisí skôr so stupňom a trvaním imunosupresie ako s použitím jednotlivých látok. Liečebný režim, ak zahŕňa niekoľko imunosupresív (vrátane cyklosporínu), sa má používať opatrne, pretože môže mať za následok lymfoproliferatívne poruchy a nádory solídnych orgánov, niektoré s hlásenými úmrtiami. Vzhľadom na možné riziko malignity kože je potrebné upozorniť pacientov liečených Sandimmunom, obzvlášť tých, ktorí sú liečení pre psoriázu alebo atopickú dermatitídu, že sa majú vyhýbať nadmernej nechránenej expozícii slnečnému žiareniu a nemajú súčasne dostať ožarovanie ultrafialovým žiarením B alebo fotochemoterapiu PUVA. Infekcie Tak ako iné imunosupresíva, aj cyklosporín zvyšuje náchylnosť pacientov na vznik rôznych bakteriálnych, hubových, parazitárnych a vírusových infekcií, často vyvolaných oportúnnymi patogénmi. U pacientov liečených cyklosporínom sa pozorovali aktivácie latentných infekcií polyomavírusmi, ktoré môžu viesť k nefropatii asociovanej s polyomavírusmi (PVAN), najmä k vírusovej nefropatii BK (BKVN) alebo k progresívnej multifokálnej leukoencefalopatii (PML) asociovanej s vírusom JC. Tieto ochorenia často súvisia s vysokou celkovou imunosupresívnou záťažou a je potrebné ich vziať do úvahy pri diferenciálnej diagnostike u imunosuprimovaných pacientov so zhoršujúcou sa funkciou obličiek alebo s neurologickými symptómami. Zaznamenali sa závažné/fatálne následky. Účinné preventívne a terapeutické postupy sa majú použiť hlavne u pacientov, ktorí dostávajú kombinovanú dlhodobú imunosupresívnu liečbu. Nefrotoxicita Ako častá a potenciálne závažná komplikácia liečby Sandimmunom sa môže vyskytnúť zvýšenie sérového kreatinínu a močoviny. Tieto funkčné zmeny závisia od dávky a sú spočiatku reverzibilné a zvyčajne reagujú na zníženie dávky. Počas dlhodobej liečby môžu u niektorých pacientov vzniknúť v obličkách štruktúrne zmeny (napr. intersticiálna fibróza), ktoré je potrebné u pacientov s transplantátom obličky odlíšiť od zmien spôsobených chronickou rejekciou. Časté monitorovanie funkcie obličiek sa preto vyžaduje podľa národných smerníc pre danú indikáciu (pozri časti 4.2 a 4.8). Hepatotoxicita 50

51 Sandimmun môže tiež spôsobiť reverzibilné, od dávky závislé zvýšenie sérového bilirubínu a pečeňových enzýmov (pozri časť 4.8). Vyskytli sa vyžiadané a spontánne hlásenia o hepatotoxicite a poškodení pečene vrátane cholestázy, žltačky, hepatitídy a zlyhania pečene u pacientov liečených cyklosporínom. Väčšina hlásení sa týkala pacientov s významnými sprievodnými ochoreniami a inými ovplyvňujúcimi faktormi, vrátane infekčných komplikácií a súbežne užívaných liekov s možnými hepatotoxickými účinkami. V niektorých prípadoch, najmä u pacientov po transplantácii, boli hlásené úmrtia (pozri časť 4.8). Vyžaduje sa dôsledné monitorovanie parametrov, ktorými sa hodnotí funkcia pečene, a pri abnormálnych hodnotách môže byť potrebné zníženie dávky (pozri časti 4.2 a 5.2). Starší pacienti (vo veku 65 rokov a viac) Monitorovaniu funkcie obličiek u starších pacientov sa má venovať mimoriadna pozornosť. Monitorovanie koncentrácií cyklosporínu (pozri časť 4.2) Keď sa u pacientov po transplantácii používa Sandimmun, je rutinné monitorovanie koncentrácií cyklosporínu v krvi dôležitým bezpečnostným opatrením. Pri monitorovaní koncentrácií cyklosporínu v plnej krvi sa dáva prednosť použitiu špecifickej monoklonálnej protilátky (stanovenie nezmeneného liečiva); dá sa použiť aj metóda vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC), ktorou sa tiež stanovuje nezmenené liečivo. Ak sa použije plazma alebo sérum, má sa postupovať podľa štandardného protokolu na separáciu (čas a teplota). Na začiatočné monitorovanie pacientov po transplantácii pečene sa má použiť buď špecifická monoklonálna protilátka, alebo sa majú vykonať paralelné merania s použitím špecifickej aj nešpecifickej monoklonálnej protilátky, aby sa zaistilo dávkovanie, ktoré zabezpečí primeranú imunosupresiu. U pacientov, ktorí nie sú po transplantácii, sa odporúča občasné sledovanie koncentrácií cyklosporínu v krvi, napr. keď sa Sandimmun podáva súbežne s inými látkami, ktoré môžu ovplyvňovať farmakokinetiku cyklosporínu, alebo v prípade nezvyčajnej klinickej odpovede (napr. nedostatočná účinnosť alebo zvýšená lieková intolerancia, ako je dysfunkcia obličiek). Je potrebné si uvedomiť, že koncentrácia cyklosporínu v krvi, plazme alebo sére je len jedným z mnohých faktorov, ktoré ovplyvňujú klinický stav pacienta. Získané výsledky preto majú slúžiť len ako návod na určenie dávkovania vo vzťahu k iným klinickým a laboratórnym parametrom. Hypertenzia Počas liečby Sandimmunom sa vyžaduje pravidelné kontrolovanie krvného tlaku. Ak vznikne hypertenzia, musí sa začať vhodná antihypertenzívna liečba. Treba uprednostniť antihypertenzívum, ktoré neovplyvňuje farmakokinetiku cyklosporínu, napr. isradipín (pozri časť 4.5). Zvýšenie krvných lipidov Pretože sa pozorovalo reverzibilné mierne zvýšenie krvných lipidov vyvolané Sandimmunom, odporúča sa stanoviť lipidy pred liečbou a po prvom mesiaci liečby. Ak sa zistí zvýšenie hladiny lipidov, majú sa obmedziť tuky v strave a ak je to potrebné, uvážiť zníženie dávky. Hyperkaliémia Cyklosporín zvyšuje riziko hyperkaliémie, najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Opatrnosť je potrebná aj pri súbežnom podávaní cyklosporínu s liekmi šetriacimi draslík (napr. diuretikami šetriacimi draslík, inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE), antagonistami receptorov angiotenzínu II) alebo liekmi obsahujúcimi draslík, ako aj u pacientov so stravou bohatou na draslík. V takýchto situáciách sa odporúča kontrolovať koncentrácie draslíka. Hypomagneziémia Cyklosporín zvyšuje klírens horčíka. Môže to mať za následok symptomatickú hypomagneziémiu, obzvlášť v období okolo transplantácie. Preto sa v období okolo transplantácie odporúča kontrolovať koncentrácie horčíka v sére, hlavne ak sú prítomné neurologické príznaky/prejavy. Ak sa to považuje za potrebné, majú sa podať doplnky horčíka. Hyperurikémia Opatrnosť je potrebná pri liečbe pacientov s hyperurikémiou. 51

52 Živé oslabené vakcíny Počas liečby cyklosporínom môže byť vakcinácia menej účinná. Je potrebné vyhnúť sa použitiu živých oslabených vakcín (pozri časť 4.5). Interakcie Opatrnosť je potrebná pri súbežnom podávaní cyklosporínu s liekmi, ktoré podstatne zvyšujú alebo znižujú plazmatické koncentrácie cyklosporínu prostredníctvom inhibície alebo indukcie CYP3A4 a/alebo glykoproteínu P (pozri časť 4.5). Nefrotoxicita sa má monitorovať, keď sa začína používať cyklosporín spolu s liečivami, ktoré zvyšujú koncentrácie cyklosporínu, alebo s liečivami, ktoré vykazujú nefrotoxickú súčinnosť (pozri časť 4.5). Súbežnému použitiu cyklosporínu a takrolimu je potrebné sa vyhnúť (pozri časť 4.5). Cyklosporín je inhibítor CYP3A4, glykoproteínu P, ktorý je efluxným transportérom mnohých liečiv, a bielkovinových transportérov organických aniónov (OATP) a môže zvyšovať plazmatické koncentrácie súbežne užívaných liekov, ktoré sú substrátmi tohto enzýmu a/alebo transportérov. Pri súčasnom podávaní cyklosporínu s takými liekmi je potrebná opatrnosť alebo je potrebné sa ich súbežnému podávaniu vyhnúť (pozri časť 4.5). Cyklosporín zvyšuje expozíciu inhibítorom HMG- CoA-reduktázy (statíny). Pri súčasnom podávaní s cyklosporínom sa má dávkovanie statínov znížiť a súbežnému používaniu s niektorými statínmi je potrebné sa vyhnúť v súlade s odporúčaniami v ich súhrnoch charakteristických vlastností lieku. Liečba statínmi sa musí dočasne prerušiť alebo ukončiť u pacientov s prejavmi a príznakmi myopatie alebo u ktorých rizikové faktory predisponujú k ťažkému poškodeniu obličiek, vrátane sekundárneho zlyhania obličiek pri rabdomyolýze (pozri časť 4.5). Po súčasnom podaní cyklosporínu a lerkanidipínu sa hodnota AUC lerkanidipínu zvýšila na trojnásobok a AUC cyklosporínu sa zvýšila o 21 %. Preto je potrebné vyhnúť sa simultánnej kombinácii cyklosporínu a lerkanidipínu. Podanie cyklosporínu 3 hodiny po lerkanidipíne nevyvolalo zmenu AUC lerkanidipínu, ale AUC cyklosporínu sa zvýšilo o 27 %. Táto kombinácia sa má preto podávať opatrne, s odstupom najmenej 3 hodín. Špeciálne pomocné látky: polyoxyl-40-hydrogénovaný ricínový olej Sandimmun obsahuje polyoxyl-40-hydrogénovaný ricínový olej, ktorý môže vyvolávať žalúdočnú nevoľnosť a hnačku. Špeciálne pomocné látky: etanol Sandimmun obsahuje približne 12 % obj. etanolu. Dávka 500 mg Sandimmunu obsahuje 500 mg etanolu, čo zodpovedá takmer 15 ml piva alebo 5 ml vína. Toto množstvo môže byť škodlivé pre pacientov závislých od alkoholu a má sa vziať do úvahy u gravidných alebo dojčiacich žien, u pacientov s ochorením pečene alebo epilepsiou, alebo ak je pacientom dieťa. Ďalšie bezpečnostné opatrenia pri netransplantačných indikáciách Pacienti s poruchou funkcie obličiek (okrem pacientov s nefrotickým syndrómom, ktorí majú prípustný stupeň poruchy funkcie obličiek), neliečenou hypertenziou, neliečenými infekciami alebo akýmkoľvek druhom malignity nesmú dostať cyklosporín. Pred začiatkom liečby sa má spoľahlivo stanoviť východiskový stav funkcie obličiek aspoň dvomi meraniami egfr. Funkcia obličiek sa musí vyšetrovať často počas liečby, aby sa mohlo upravovať dávkovanie (pozri časť 4.2). Ďalšie bezpečnostné opatrenia pri endogénnej uveitíde Sandimmun sa musí opatrne podávať pacientom s neurologickým Behçetovým syndrómom. Neurologický stav týchto pacientov je potrebné pozorne sledovať. S použitím Sandimmunu u detí s endogénnou uveitídou sú len obmedzené skúsenosti. 52

53 Ďalšie bezpečnostné opatrenia pri nefrotickom syndróme Pacienti s abnormálnou východiskovou funkciou obličiek sa majú na začiatku liečiť dávkami 2,5 mg/kg/deň a musia byť veľmi starostlivo sledovaní. U niektorých pacientov môže byť ťažké zistiť poruchu funkcie obličiek vyvolanú Sandimmunom vzhľadom na zmeny funkcie obličiek, ktoré súvisia so samotným nefrotickým syndrómom. To vysvetľuje, prečo sa v zriedkavých prípadoch pozorovali zmeny štruktúry obličiek súvisiace so Sandimmunom bez zvýšenia kreatinínu v sére. U pacientov s malými abnormalitami glomerulov závislými od steroidov, ktorí sa liečia Sandimmunom dlhšie ako 1 rok, sa má zvážiť biopsia obličky. U pacientov s nefrotickým syndrómom liečených imunosupresívami (vrátane cyklosporínu) sa príležitostne zaznamenal výskyt malignít (vrátane Hodgkinovho lymfómu). Ďalšie bezpečnostné opatrenia pri reumatoidnej artritíde Po 6 mesiacoch liečby sa má funkcia obličiek vyšetriť každých 4 až 8 týždňov v závislosti od stabilizácie ochorenia, ďalšej súbežnej liečby a sprievodných ochorení. Častejšie kontroly sú potrebné, keď sa zvyšuje dávka Sandimmunu alebo ak sa začína súbežná liečba nesteroidným protizápalovým liekom alebo sa zvyšuje jeho dávka. Ukončenie liečby Sandimmunom môže byť potrebné aj v prípade, keď nie je možné vhodnou liečbou zvládnuť hypertenziu, ktorá vznikla počas liečby. Tak ako aj pri dlhodobej liečbe inými imunosupresívami je potrebné pamätať na zvýšené riziko lymfoproliferatívnych porúch. Mimoriadne opatrne sa má postupovať, ak sa Sandimmun používa v kombinácii s metotrexátom pre ich synergické nefrotoxické pôsobenie. Ďalšie bezpečnostné opatrenia pri psoriáze Ukončenie liečby Sandimmunom sa odporúča v prípade, keď nie je možné vhodnou liečbou zvládnuť hypertenziu, ktorá vznikla počas liečby. Starší pacienti sa majú liečiť len pri invalidizujúcej psoriáze a zvlášť dôsledne sa má sledovať funkcia ich obličiek. S použitím Sandimmunu u detí so psoriázou sú len obmedzené skúsenosti. U pacientov so psoriázou liečených cyklosporínom, tak ako aj u pacientov, ktorí dostávajú konvenčnú imunosupresívnu liečbu, sa zaznamenal vznik malignít (najmä kože). Pri kožných léziách, ktoré sú pre psoriázu netypické a pri ktorých je podozrenie, že sú malígne alebo premalígne, sa má pred začiatkom liečby Sandimmunom vykonať biopsia. Pacienti s malígnymi alebo premalígnymi zmenami kože sa majú liečiť Sandimmunom len po primeranej liečbe týchto lézií a ak nie je iná možnosť úspešnej liečby psoriázy. U niekoľkých pacientov so psoriázou liečených Sandimmunom sa vyskytli lymfoproliferatívne poruchy. Reagovali však priaznivo na okamžité vysadenie lieku. Pacienti liečení Sandimmunom nemajú súčasne dostať ožarovanie ultrafialovým žiarením B alebo fotochemoterapiu PUVA. Ďalšie bezpečnostné opatrenia pri atopickej dermatitíde Ukončenie liečby Sandimmunom sa odporúča v prípade, keď nie je možné vhodnou liečbou zvládnuť hypertenziu, ktorá vznikla počas liečby Sandimmunom. S použitím Sandimmunu u detí s atopickou dermatitídou sú obmedzené skúsenosti. Starší pacienti sa majú liečiť len pri invalidizujúcej atopickej dermatitíde a zvlášť dôsledne sa má sledovať funkcia ich obličiek. So vzplanutím atopickej dermatitídy sa bežne spája benígna lymfadenopatia, ktorá vždy zmizne spontánne alebo pri celkovom zmiernení ochorenia. 53

54 Lymfadenopatia, ktorá sa pozoruje počas liečby cyklosporínom, sa má pravidelne sledovať. Pri lymfadenopatii, ktorá pretrváva napriek zmierneniu aktivity ochorenia, sa má ako bezpečnostné opatrenie vykonať biopsia, aby sa vylúčila prítomnosť lymfómu. Aktívne infekcie herpes simplex je potrebné nechať vymiznúť pred začiatkom liečby Sandimmunom, nie sú však nevyhnutne dôvodom na vysadenie lieku, keď sa vyskytnú počas liečby, pokiaľ infekcia nie je závažná. Kožné infekcie spôsobené Staphylococcus aureus nie sú absolútnou kontraindikáciou liečby Sandimmunom, majú sa však liečiť vhodným antibakteriálnym liekom. Je potrebné vyhnúť sa perorálne podávanému erytromycínu, o ktorom je známe, že môže zvyšovať koncentráciu cyklosporínu v krvi (pozri 4.5). Ak nie je iná alternatíva, odporúča sa dôsledne monitorovať koncentrácie cyklosporínu v krvi, funkciu obličiek a nežiaduce účinky cyklosporínu. Pacienti liečení Sandimmunom nemajú súčasne dostať ožarovanie ultrafialovým žiarením B alebo fotochemoterapiu PUVA. Použitie u detí a dospievajúcich v netransplantačných indikáciách Okrem liečby nefrotického syndrómu nie sú so Sandimmunom dostatočné skúsenosti. Jeho použitie u detí vo veku do 16 rokov nemožno odporučiť v netransplantačných indikáciách s výnimkou nefrotického syndrómu. 4.5 Liekové a iné interakcie Liekové interakcie Z mnohých liekov, pri ktorých sa zaznamenali interakcie s cyklosporínom, sa ďalej uvádzajú tie, ktorých interakcie sú primerane preukázané a považujú sa za klinicky významné. O rôznych látkach je známe, že buď zvyšujú, alebo znižujú koncentrácie cyklosporínu v plazme alebo plnej krvi, zvyčajne inhibíciou alebo indukciou enzýmov, ktoré sa podieľajú na metabolizme cyklosporínu, najmä CYP3A4. Cyklosporín je tiež inhibítorom CYP3A4, glykoproteínu P, ktorý je efluxným transportérom mnohých liekov, a bielkovinových transportérov organických aniónov (OATP) a môže zvyšovať plazmatické koncentrácie súbežne podávaných liekov, ktoré sú substrátmi tohto enzýmu a/alebo transportérov. Lieky, o ktorých je známe, že znižujú alebo zvyšujú biologickú dostupnosť cyklosporínu: u pacientov po transplantácii sú potrebné časté merania koncentrácií cyklosporínu a v prípade potreby sa vyžaduje úprava dávkovania, najmä na začiatku alebo pri vysadení súbežne užívaného lieku. U pacientov s netransplantačnými indikáciami je vzťah medzi koncentráciou v krvi a klinickými účinkami menej jednoznačný. Ak sa súbežne podajú lieky, o ktorých je známe, že zvyšujú koncentráciu cyklosporínu, môže byť časté vyšetrenie funkcie obličiek a dôsledné monitorovanie vedľajších účinkov súvisiacich s cyklosporínom vhodnejšie, ako meranie koncentrácie v krvi. Lieky, ktoré znižujú koncentrácie cyklosporínu Predpokladá sa, že všetky induktory CYP3A4 a/alebo glykoproteínu P znižujú koncentrácie cyklosporínu. Príklady liečiv, ktoré znižujú koncentrácie cyklosporínu, sú: barbituráty, karbamazepín, oxkarbazepín, fenytoín; nafcilín, sulfadimidín i.v., probukol, orlistat, Hypericum perforatum (ľubovník bodkovaný), tiklopidín, sulfínpyrazón, terbinafín, bosentan. Lieky, ktoré obsahujú Hypericum perforatum (ľubovník bodkovaný), sa nesmú používať súbežne so Sandimmunom pre riziko zníženia koncentrácie cyklosporínu v krvi a tým zníženia účinku (pozri časť 4.3). 54

55 Rifampicín indukuje metabolizmus cyklosporínu v čreve a pečeni. Počas súbežného podania môže byť potrebné dávky cyklosporínu zvýšiť na 3- až 5-násobok. Oktreotid znižuje perorálnu absorpciu cyklosporínu a môže byť potrebné zvýšenie dávky cyklosporínu o 50 % alebo prechod na intravenózne podanie. Lieky, ktoré zvyšujú koncentrácie cyklosporínu Všetky inhibítory CYP3A4 a/alebo glykoproteínu P môžu viesť ku zvýšeniu koncentrácií cyklosporínu. Príklady sú: nikardipín, metoklopramid, perorálne kontraceptíva, metylpredinozolón (vysoké dávky), alopurinol, kyselina cholová a jej deriváty, inhibítory proteázy, imatinib, kolchicín, nefazodon. Makrolidové antibiotiká: Erytromycín môže zvýšiť expozíciu cyklosporínu 4- až 7-násobne, čo má niekedy za následok nefrotoxicitu. Pri klaritromycíne bolo hlásené zdvojnásobenie expozície cyklosporínu. Azitromycín zvyšuje koncentrácie cyklosporínu asi o 20 %. Azolové antibiotiká: ketokonazol, flukonazol, itrakonazol a vorikonazol by mohli viac ako zdvojnásobiť expozíciu cyklosporínu. Verapamil zvyšuje koncentrácie cyklosporínu v krvi 2- až 3-násobne. Súbežné podanie s telaprevirom viedlo ku približne 4,64-násobnému zvýšeniu expozície cyklosporínu normalizovanej na dávku (AUC). Amiodarón podstatne zvyšuje plazmatickú koncentráciu cyklosporínu súbežne so zvýšením sérového kreatinínu. Táto interakcia sa môže objaviť aj dlho po vysadení amiodarónu vzhľadom na jeho veľmi dlhý polčas (približne 50 dní). Pri danazole bolo hlásené zvýšenie koncentrácií cyklosporínu v krvi približne o 50 %. Diltiazem (v dávkach 90 mg/deň) môže zvýšiť plazmatické koncentrácie cyklosporínu až o 50 %. Imatinib by mohol zvýšiť expozíciu cyklosporínu a C max približne o 20 %. Interakcie s jedlom Pri súčasnom požití grapefruitu a grapefruitovej šťavy sa zaznamenalo zvýšenie biologickej dostupnosti cyklosporínu. Kombinácie so zvýšeným rizikom nefrotoxicity Opatrnosť je potrebná pri použití cyklosporínu súčasne s inými liečivami, ktoré majú synergický nefrotoxický účinok, napr.: aminoglykozidy (vrátane gentamycínu, tobramycínu), amfotericín B, ciprofloxacín, vankomycín, trimetoprim (+ sulfametoxazol); deriváty kyseliny fibrovej (napr. bezafibrát, fenofibrát); nesteroidné protizápalové lieky (vrátane diklofenaku, naproxénu, sulindaku); melfalan; antagonisty histamínových receptorov H 2 (napr. cimetidín, ranitidín); metotrexát (pozri časť 4.4). Pri súbežnom užívaní lieku, ktorý môže vykazovať nefrotoxický synergický účinok, sa má dôsledne monitorovať funkcia obličiek. Pri významnom zhoršení funkcie obličiek sa má znížiť dávkovanie súbežne podávaného lieku alebo sa má zvážiť alternatívna liečba. Súbežnému použitiu cyklosporínu a takrolimu je potrebné sa vyhnúť pre riziko nefrotoxicity a farmakokinetickú interakciu sprostredkovanú CYP3A4 a/alebo P-gp (pozri časť 4.4). Účinky cyklosporínu na iné lieky Cyklosporín je inhibítor CYP3A4, glykoproteínu P, ktorý je efluxným transportérom mnohých liekov (P-gp), a bielkovinových transportérov organických aniónov (OATP). Súbežné podanie cyklosporínu 55

56 a liekov, ktoré sú substrátmi CYP3A4, P-gp a OATP, môže zvýšiť plazmatické koncentrácie súbežne podávaných liekov, ktoré sú substrátmi tohto enzýmu a/alebo transportéra. Niektoré príklady sú uvedené nižšie: Cyklosporín môže znižovať klírens digoxínu, kolchicínu, inhibítorov HMG-CoA-reduktázy (statínov) a etopozidu. Ak sa ktorýkoľvek z týchto liekov používa súbežne s cyklosporínom, je potrebné dôsledné klinické pozorovanie, aby sa umožnila včasná detekcia toxických prejavov lieku a následná redukcia jeho dávky alebo ukončenie jeho užívania. Pri súbežnom podaní s cyklosporínom sa má dávkovanie statínov znížiť a je potrebné vyhnúť sa súbežnému používaniu niektorých statínov v súlade s odporúčaniami v ich súhrnoch charakteristických vlastností lieku. Zmeny expozície bežne používaným statínom pri podávaní cyklosporínu sú zhrnuté v Tabuľke 1. Liečba statínmi sa musí dočasne prerušiť alebo ukončiť u pacientov s prejavmi a príznakmi myopatie alebo u ktorých rizikové faktory predisponujú k ťažkému poškodeniu obličiek, vrátane sekundárneho zlyhania obličiek pri rabdomyolýze. Tabuľka 1 Súhrn zmien expozície bežne používaným statínom pri podávaní cyklosporínu Statín Dostupné dávky Násobok expozície ako zmena pri cyklosporíne Atorvastatín mg 8-10 Simvastatín mg 6-8 Fluvastatín mg 2-4 Lovastatín mg 5-8 Pravastatín mg 5-10 Rosuvastatín 5-40 mg 5-10 Pitavastatín 1-4 mg 4-6 Pri súbežnom podávaní cyklosporínu s lerkanidipínom sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.4). Po súčasnom podaní cyklosporínu a aliskirenu, substrátu P-gp, sa C max aliskirenu zvýšila približne 2,5-násobne a AUC asi 5-násobne. Farmakokinetický profil cyklosporínu sa však výrazne nezmenil. Súbežné podávanie cyklosporínu a aliskirenu sa neodporúča (pozri časť 4.3). Súbežné podávanie dabigatranetexilátu sa neodporúča pre inhibičný účinok cyklosporínu na P-gp (pozri časť 4.3). Súčasné podávanie nifedipínu s cyklosporínom môže viesť ku zvýšenému výskytu hyperplázie ďasien v porovnaní s cyklosporínom, keď sa podáva samotný. Zistilo sa, že súčasné podávanie diklofenaku a cyklosporínu vedie k významnému zvýšeniu biologickej dostupnosti diklofenaku, s možným následkom reverzibilného zhoršenia funkcie obličiek. Zvýšenie biologickej dostupnosti diklofenaku je najpravdepodobnejšie vyvolané znížením jeho intenzívnej metabolizácie pri prvom prechode pečeňou. Ak sa s cyklosporínom podávajú nesteroidné protizápalové lieky s nízkou metabolizáciou pri prvom prechode pečeňou (napr. kyselina acetylsalicylová), neočakáva sa zvýšenie ich biologickej dostupnosti. Zvýšenie sérového kreatinínu sa pozorovalo v klinických skúšaniach everolimu alebo sirolimu v kombinácii s plnou dávkou cyklosporínu v mikroemulzii. Tento účinok je často reverzibilný po znížení dávky cyklosporínu. Everolimus a sirolimus mali len malý vplyv na farmakokinetiku cyklosporínu. Súčasné podávanie s cyklosporínom významne zvyšuje koncentrácie everolimu a sirolimu v krvi. 56

57 Opatrnosť sa vyžaduje pri súčasnom používaní liekov šetriacich draslík (napr. diuretiká šetriace draslík, inhibítory ACE, antagonisty receptora angiotenzínu II) alebo liekov obsahujúcich draslík, pretože to môže spôsobiť významné zvýšenie draslíka v sére (pozri časť 4.4). Cyklosporín môže zvýšiť plazmatické koncentrácie repaglinidu a zvýšiť tak riziko hypoglykémie. Súčasné podanie bosentanu a cyklosporínu zdravým dobrovoľníkom niekoľkonásobne zvýšilo expozíciu bosentanu a expozícia cyklosporínu klesla o 35 %. Súbežné podávanie cyklosporínu a bosentanu sa neodporúča (pozri vyššie odsek Lieky, ktoré znižujú koncentrácie cyklosporínu a časť 4.3). Podanie viacerých dávok ambrisentanu a cyklosporínu zdravým dobrovoľníkom malo za následok približne dvojnásobné zvýšenie koncentrácie ambrisentanu, zatiaľ čo koncentrácia cyklosporínu sa zvýšila minimálne (asi o 10 %). Výrazne zvýšená expozícia antracyklínovým antibiotikám (napr. doxorubicínu, mitoxantrónu, daunorubicínu) sa pozorovala u onkologických pacientov po intravenóznom podaní antracyklínových antibiotík súčasne s veľmi vysokými dávkami cyklosporínu. Počas liečby cyklosporínom môže byť očkovanie menej efektívne a použitiu živých oslabených vakcín je potrebné sa vyhnúť. Deti a dospievajúci Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých. 4.6 Fertilita, gravidita a laktácia Gravidita Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu u potkanov a králikov. Skúsenosti so Sandimmunom u gravidných žien sú obmedzené. U gravidných žien po transplantácii, ktoré dostávajú imunosupresívnu liečbu vrátane cyklosporínu a liečebných režimov, ktorých súčasťou je cyklosporín, je riziko predčasného pôrodu (<37 týždňov). Je dostupný obmedzený počet pozorovaní u detí až do veku približne 7 rokov, ktoré boli in utero vystavené cyklosporínu. Funkcia obličiek a krvný tlak u týchto detí boli normálne. Nevykonali sa však primerané a dobre kontrolované štúdie s gravidnými ženami, preto sa Sandimmun nemá použiť v gravidite, ak možný prínos liečby pre matku nevyváži možné riziko pre plod. U gravidných žien je potrebné zvážiť aj obsah alkoholu v Sandimmune (pozri časť 4.4). Laktácia Cyklosporín prechádza do materského mlieka. U gravidných žien je potrebné zvážiť aj obsah alkoholu v Sandimmune (pozri časť 4.4). Vzhľadom na možné závažné nežiaduce účinky u dojčených detí, ktoré môže vyvolať Sandimmun, matky liečené Sandimmunom nesmú dojčiť. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie, alebo ukončiť liečbu týmto liekom, sa má urobiť po zvážení významu lieku pre matku. Fertilita Údaje o pôsobení Sandimmunu na fertilitu ľudí sú obmedzené (pozri časť 5.3). 4.7 Effects on ability to drive and use machines No data exist on the effects of Sandimmun on the ability to drive and use machines. 4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje Nie sú údaje o účinkoch Sandimmunu na schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. 57

58 4.8 Nežiaduce účinky Zhrnutie bezpečnostného profilu Hlavné nežiaduce účinky pozorované v klinických štúdiách počas liečby cyklosporínom zahŕňajú poruchu funkcie obličiek, tremor, hirzutizmus, hypertenziu, hnačku, anorexiu, nauzeu a vracanie. Mnohé nežiaduce účinky spojené s liečbou cyklosporínom závisia od dávky a reagujú na zníženie dávky. Celkové spektrum nežiaducich účinkov v rôznych indikáciách je v podstate rovnaké: sú však rozdiely v ich výskyte a závažnosti. Ako dôsledok vyšších začiatočných dávok a dlhšej udržiavacej liečby, ktoré sa vyžadujú po transplantácii, sú nežiaduce účinky častejšie a zvyčajne závažnejšie u pacientov po transplantácii ako u pacientov liečených pre iné indikácie. Anafylaktoidné reakcie sa pozorovali po i.v. podaní (pozri časť 4.4). Infekcie a nákazy U pacientov, ktorí dostávajú imunosupresívnu liečbu vrátane cyklosporínu a liečebných režimov, ktorých súčasťou je cyklosporín, je zvýšené riziko infekcií (vírusových, bakteriálnych, hubových, parazitárnych) (pozri časť 4.4). Môžu sa vyskytnúť generalizované aj lokalizované infekcie. Existujúce infekcie sa tiež môžu zhoršiť a reaktivácia polyomavírusových infekcií môže viesť k nefropatii asociovanej s polyomavírusmi (PVAN) alebo k progresívnej multifokálnej leukoencefalopatii (PML) súvisiacej s vírusom JC. Zaznamenali sa závažné až fatálne následky. Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy) U pacientov, ktorí dostávajú imunosupresívnu liečbu vrátane cyklosporínu a liečebných režimov, ktorých súčasťou je cyklosporín, je zvýšené riziko vzniku lymfómov alebo lymfoproliferatívnych porúch a iných malignít, najmä kože. Frekvencia malignít sa zvyšuje s intenzitou a trvaním liečby (pozri časť 4.4). Niektoré malignity môžu viesť k úmrtiu. Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií z klinických skúšaní Nežiaduce reakcie z klinických skúšaní (Tabuľka 1) sú zoradené podľa triedy orgánových systémov MedDRA. V rámci každej orgánovej triedy sú usporiadané podľa frekvencie, najčastejšie sú uvedené ako prvé. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Okrem toho usporiadanie podľa kategórií frekvencie pre každý nežiaduci účinok vychádza z konvencie CIOMS III: veľmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10), menej časté ( 1/1 000 až <1/100), zriedkavé ( 1/ až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie na liek z klinických skúšaní Poruchy krvi a lymfatického systému Časté Leukopénia Menej časté Trombocytopénia, anémia Zriedkavé Hemolyticko-uremický syndróm, mikroangiopatická hemolytická anémia Neznáme* Trombotická mikroangiopatia, trombotická trombocytopenická purpura Poruchy metabolizmu a výživy Veľmi časté Časté Poruchy nervového systému Veľmi časté Tremor, bolesť hlavy Časté Menej časté Zriedkavé Veľmi Hyperlipidémia Hyperglykémia, anorexia, hyperurikémia, hyperkaliémia, hypomagneziémia Kŕče, parestézia Encefalopatia vrátane syndrómu reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie (PRES), prejavy a príznaky ako sú kŕče, zmätenosť, dezorientovanosť, znížená reaktivita, agitovanosť, nespavosť, poruchy zraku, kortikálna slepota, kóma, paréza, cerebelárna ataxia Motorická polyneuropatia Edém optického disku, vrátane edému papily, s možným poškodením zraku 58

59 zriedkavé sekundárne pri benígnej intrakraniálnej hypertenzii Neznáme* Migréna Poruchy ciev Veľmi časté Hypertenzia Časté Návaly horúčavy Poruchy gastrointestinálneho traktu Časté Nauzea, vracanie, nepríjemné pocity/bolesť brucha, hnačka, hyperplázia ďasien peptický vred Zriedkavé Pankreatitída Poruchy pečene a žlčových ciest Časté Abnormálna funkcia pečene (pozri časť 4.4) Neznáme* Hepatotoxicita a poškodenie pečene vrátane cholestázy, žltačky, hepatitídy a zlyhania pečene niekedy s fatálnym následkom (pozri časť 4.4) Poruchy kože a podkožného tkaniva Veľmi časté Hirzutizmus Časté Akné, hypertrichóza Menej časté Alergický exantém Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Časté Myalgia, svalové kŕče Zriedkavé Svalová slabosť, myopatia Poruchy obličiek a močových ciest Veľmi časté Dysfunkcia obličiek (pozri časť 4.4) Poruchy reprodukčného systému a prsníkov Zriedkavé Poruchy menštruácie, gynekomastia Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Časté Pyrexia, únava Menej časté Edém, zvýšenie telesnej hmotnosti * Nežiaduce udalosti hlásené z postmarketingových sledovaní, kde frekvencia nežiaducich reakcií na liek (ADR) nie je známa pre chýbajúce informácie. Iné nežiaduce reakcie na liek zo skúseností po uvedení lieku na trh Po uvedení lieku na trh sa vyskytli vyžiadané a spontánne hlásenia o hepatotoxicite a poškodení funkcie pečene vrátane cholestázy, žltačky, hepatitídy a zlyhania pečene u pacientov liečených cyklosporínom. Väčšina hlásení sa týkala pacientov s významnými sprievodnými ochoreniami, základnými ochoreniami a inými ovplyvňujúcimi faktormi, vrátane infekčných komplikácií a súbežne užívaných liekov s hepatotoxickým potenciálom. V niektorých prípadoch, najmä u pacientov po transplantácii, boli hlásené úmrtia (pozri časť 4.4). Akútna a chronická nefrotoxicita U pacientov liečených inhibítorom kalcineurínu (CNI) vrátane cyklosporínu a liečebných režimov, ktorých súčasťou je cyklosporín, je zvýšené riziko vzniku akútnej alebo chronickej nefrotoxicity. V klinických skúšaniach a postmarketingových sledovaniach sa vyskytli hlásenia súvisiace s používaním Sandimmunu. V prípadoch akútnej nefrotoxicity udávali poruchy homeostázy minerálov, napr. hyperkaliémiu, hypomagneziémiu a hyperurikémiu. Prípady s chronickými morfologickými zmenami zahŕňali arteriolárnu hyalinózu, tubulárnu atrofiu a intersticiálnu fibrózu (pozri časť 4.4). Deti a dospievajúci V klinických štúdiách so štandardným dávkovaním cyklosporínu boli zaradené deti vo veku od 1 roku, u ktorých bol bezpečnostný profil porovnateľný s dospelými. 4.9 Predávkovanie LD 50 cyklosporínu pri perorálnom podaní je mg/kg u myší, mg/kg u potkanov a >1 000 mg/kg u králikov. LD 50 pri i.v. podaní je 148 mg/kg u myší, 104 mg/kg u potkanov a 46 mg/kg u králikov. 59

60 Symptómy Skúsenosti s akútnym predávkovaním cyklosporínu sú obmedzené. Perorálne podané dávky cyklosporínu až do 10 g (približne 150 mg/kg) sa znášali s pomerne nevýznamnými klinickými následkami, ako sú vracanie, ospalosť, bolesť hlavy, tachykardia a u niekoľkých pacientov stredne závažné reverzibilné poškodenie funkcie obličiek. Závažné prejavy intoxikácie však boli hlásené po neúmyselnom parenterálnom predávkovaní cyklosporínu u predčasne narodených detí. Liečba Vo všetkých prípadoch predávkovania sa má začať so všeobecnými podpornými opatreniami a následne sa má podať symptomatická liečba. Indukované vracanie a výplach žalúdka môžu byť užitočné počas prvých hodín po požití. Cyklosporín nie je vo väčšom rozsahu dialyzovateľný, ani sa nedá dobre odstrániť hemoperfúziou na aktívnom uhlí. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, inhibítory kalcineurínu. ATC kód: L04AD01 Cyklosporín (známy tiež ako cyklosporín A) je cyklický polypeptid zložený z 11 aminokyselín. Je to silné imunosupresívum, ktoré u zvierat predlžuje prežívanie alogénnych transplantátov kože, srdca, obličiek, pankreasu, kostnej drene, tenkého čreva a pľúc. Štúdie ukazujú, že cyklosporín potláča vznik reakcií sprostredkovaných bunkami vrátane imunity voči alotransplantátu, oneskorenú kožnú precitlivenosť, experimentálnu alergickú encefalomyelitídu, artritídu z podania Freundovho adjuvans, chorobu štepu-proti- hostiteľovi (graft-versus-host disease, GVHD), a tiež tvorbu protilátok závislú od T buniek. Na bunkovej úrovni tlmí tvorbu a uvoľňovanie lymfokínov vrátane interleukínu 2 (T-cell growth factor, TCGF). Cyklosporín zjavne blokuje lymfocyty v kľudovej fáze G 0 alebo G 1 bunkového cyklu a tlmí uvoľňovanie lymfokínov z aktivovaných T buniek, vyvolané antigénom. Všetky dostupné dôkazy naznačujú, že cyklosporín pôsobí špecificky a reverzibilne na lymfocyty. Na rozdiel od cytostatík netlmí hemopoézu a neovplyvňuje funkciu fagocytov. U človeka sa uskutočnili úspešné transplantácie solídnych orgánov a kostnej drene, pri ktorých sa cyklosporín použil na prevenciu a liečbu odvrhnutia štepu a GVHD. Po trasplantácii pečene sa cyklosporín s úspechom použil u pacientov s pozitivitou aj negativitou na vírus hepatitídy C (HCV). Prospešné účinky liečby cyklosporínom sa dokázali aj pri rôznych ochoreniach, o ktorých sa vie alebo sa predpokladá, že sú autoimunitného pôvodu. Deti a dospievajúci Preukázalo sa, že cyklosporín je účinný pri nefrotickom syndróme závislom od steroidov. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpcia Po perorálnom podaní Sandimmunu sa maximálna koncentrácia v krvi dosiahne za 1 až 6 hodín. Absolútna biologická dostupnosť po perorálnom podaní Sandimmunu je 20 až 50 %. Absorpcia cyklosporínu je rôzna a môže byť ovplyvnená príjmom jedla. Zvýšenie AUC a C max asi o 37 % sa pozorovalo, keď sa Sandimmun podal s jedlom s vysokým obsahom tuku. V rozmedzí terapeutických dávok sú maximálna plazmatická koncentrácia a plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie/času úmerné dávke; v plnej krvi však tento vzťah nie je lineárny. Perorálny roztok a mäkké želatínové kapsuly Sandimmun sú bioekvivalentné. Intersubjektívna a intrasubjektívna variabilita je v rozmedzí 18 až 74 %. Distribúcia Cyklosporín sa distribuuje prevažne mimo krvného objemu, s priemerným zdanlivým distribučným objemom 3,5 l/kg. V krvi je 33 až 47 % cyklosporínu prítomného v plazme, 4 až 9 % v lymfocytoch, 5 60

61 až 12 % v granulocytoch a 41 až 58 % v erytrocytoch. Približne 90 % cyklosporínu v plazme sa viaže na bielkoviny, väčšinou lipoproteíny. Biotransformácia Cyklosporín sa vo veľkej miere metabolizuje na približne 15 metabolitov. Metabolizmus prebieha najmä v pečeni pôsobením cytochrómu P450 3A4 (CYP3A4) a hlavné metabolické dráhy sú monoa dihydroxylácia a N-demetylácia v rôznych častiach molekuly. Všetky doposiaľ identifikované metabolity obsahujú intaktnú peptidickú štruktúru pôvodnej zlúčeniny, niektoré vykazujú slabú imunosupresívnu aktivitu (až do jednej desatiny nezmeneného liečiva). Eliminácia Údaje o terminálnom polčase eliminácie cyklosporínu sa značne líšia v závislosti od použitého spôsobu stanovenia a cieľovej populácie. Terminálny polčas je v rozmedzí od 6,3 hodiny u zdravých dobrovoľníkov do 20,4 hodiny u pacientov s ťažkou chorobou pečene. Vylučuje sa predovšetkým žlčou, len 6 % perorálnej dávky sa vylučuje močom, iba 0,1 % sa vylučuje močom ako nezmenené liečivo (pozri časti 4.2 a 4.4).Eliminačný polčas u pacientov po transplantácii obličky bol približne 11 hodín, v rozmedzí medzi 4 a 25 hodinami. Osobitné skupiny Pacienti s poruchou funkcie obličiek V štúdii u pacientov s terminálnym zlyhaním obličiek predstavoval systémový klírens približne dve tretiny priemerného systémového klírensu pacientov s normálne fungujúcimi obličkami. Menej ako 1 % podanej dávky sa odstráni dialýzou. Pacienti s poruchou funkcie pečene U pacientov s poruchou funkcie pečene možno pozorovať 2- až 3-násobné zvýšenie expozície cyklosporínu. V štúdii s pacientmi s ťažkou chorobou pečene, s cirhózou potvrdenou biopsiou, bol terminálny polčas 20,4 hodín (v rozmedzí medzi 10,8 a 48,0 hodinami) v porovnaní so 7,4 až 11,0 hodinami u zdravých osôb. Deti a dospievajúci Farmakokinetické údaje u pediatrických pacientov, ktorým sa podával Sandimmun Neoral alebo Sandimmun, sú veľmi obmedzené. U 15 pacientov po transplantácii obličky vo veku 3-16 rokov bol klírens cyklosporínu z plnej krvi po intravenóznom podaní Sandimmunu 10,6±3,7 ml/min/kg (stanovenie: Cyclo-trac specific RIA). V štúdii so 7 pacientmi po transplantácii obličky vo veku 2-16 rokov bol klírens cyklosporínu v rozmedzí 9,8-15,5 ml/min/kg. U 9 pacientov po transplantácii pečene vo veku 0,65-6 rokov bol klírens 9,3±5,4 ml/min/kg (stanovenie: HPLC). V porovnaní s dospelými po transplantácii sú rozdiely biologickej dostupnosti medzi Sandimmunom Neoral a Sandimmunom u detí a dospievajúcich porovnateľné s rozdielmi, ktoré sa pozorujú u dospelých. 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti Mutagénne alebo teratogénne účinky cyklosporínu sa nedokázali na štandardných testovacích systémoch pri perorálnom podávaní (potkany do 17 mg/kg/deň a králiky do 30 mg/kg/deň perorálne). Pri toxických dávkach (potkany pri 30 mg/kg/deň a králiky pri 100 mg/kg/deň perorálne) bol cyklosporín embryotoxický a fetotoxický, čo možno usudzovať z prenatálnej a postnatálnej úmrtnosti, ako aj zníženej hmotnosti plodov a s tým súvisiacim spomalením vývoja kostry. V dvoch publikovaných výskumných štúdiách sa u králikov intrauterinne vystavených cyklosporínu (10 mg/kg/deň subkutánne) preukázal znížený počet nefrónov, hypertrofia obličiek, systémová hypertenzia a progredujúca insuficiencia obličiek až do veku 35 týždňov. Gravidné potkanie samice, ktoré dostávali cyklosporín intravenózne v dávke 12 mg/kg/deň (dvojnásobok odporúčanej intravenóznej dávky u ľudí), mali plody so zvýšenou incidenciou defektov komorovej priehradky. Tieto nálezy sa nepreukázali u iných živočíšnych druhov a ich významnosť pre ľudí nie je známa. V štúdiách na samcoch a samiciach potkanov sa nepreukázala žiadna porucha fertility. 61

62 Genotoxicita cyklosporínu sa testovala v rade testov in vitro a in vivo bez preukázania klinicky významného mutagénneho potenciálu. Štúdie karcinogenity sa vykonali na potkaních a myších samcoch a samiciach. V štúdii na myšiach trvajúcej 78 týždňov sa pri dávkach 1, 4 a 16 mg/kg/deň dokázal štatisticky významný sklon ku vzniku lymfocytových lymfómov u samíc a výskyt hepatocelulárnych karcinómov u samcov pri strednej dávke bol významne vyšší ako kontrolná hodnota. V štúdii na potkanoch trvajúcej 24 mesiacov, ktorá sa vykonala s dávkami 0,5, 2 a 8 mg/kg/deň, bol výskyt adenómov Langerhansových ostrovčekov pri nízkej hladine dávok významne vyšší ako kontrolná hodnota. Hepatocelulárne karcinómy a adenómy Langerhansových ostrovčekov nezáviseli od dávky. 6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE 6.1 Zoznam pomocných látok Bezvodý etanol Kukuričný olej interesterifikovaný Kukuričný olej rafinovaný 6.2 Inkompatibility Neaplikovateľné. 6.3 Čas použiteľnosti 3 roky 6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie Perorálny roztok sa nemá uchovávať v chladničke. Môže sa uchovávať pri izbovej teplote neprevyšujúcej 30 C. Mierny sediment, ktorý sa môže objaviť počas skladovania, nemá vplyv na účinnosť a bezpečnosť lieku. Po prvom otvorení fľašky sa obsah musí použiť do 2 mesiacov. 6.5 Druh obalu a obsah balenia Fľašky z hnedého skla s objemom 50 ml, s gumenou zátkou a hliníkovým tesniacim krúžkom. Priložená je aj dávkovacia súprava. 6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom Perorálny roztok Sandimmun sa dodáva s 2 striekačkami na odmeranie dávok. Striekačka s objemom 1 ml sa používa na odmeranie dávok menších alebo rovných 1 ml (každý 0,05 ml dielik zodpovedá 5 mg cyklosporínu). Striekačka s objemom 4 ml sa používa na odmeranie dávok väčších ako 1 ml až do 4 ml (každý 0,1 ml dielik zodpovedá 10 mg cyklosporínu). 62

63 Prvé použitie perorálneho roztoku Sandimmun 1. Nadvihnite viečko v strede tesniaceho kovového krúžku. 2. Strhnite celý tesniaci krúžok. 3. Vyberte čiernu zátku a zahoďte ju. 4. Bielu zátku s ponornou hadičkou pevne zastrčte do hrdla fľašky. 5. V závislosti od predpísaného objemu si zvoľte striekačku. Na objem menší ako 1 ml alebo rovný 1 ml použite striekačku s objemom 1 ml. Na objem väčší ako 1 ml použite striekačku s objemom 4 ml. Zastrčte špičku striekačky do bielej zátky. 6. Naberte do striekačky predpísaný objem roztoku (dolná časť krúžku na pieste sa má kryť s dielikom na stupnici, ktorý zodpovedá predpísanému objemu). 63

64 7. Vytlačte veľké bubliny zo striekačky niekoľkonásobným stlačením a potiahnutím piesta skôr, ako vyberiete striekačku s predpísanou dávkou z fľašky. Prítomnosť niekoľkých malých bubliniek nie je dôležitá a neovplyvní dávku. 8. Vytlačte liek zo striekačky do malého pohára s tekutinou (nie s grapefruitovou šťavou). Zabráňte kontaktu striekačky s tekutinou v pohári. Liek sa má namiešať bezprostredne pred užitím. Zmes pomiešajte a ihneď celú vypite. Keď sa liek už zmieša, má sa užiť okamžite po príprave. 9. Po použití utrite striekačku zvonka len suchou srvítkou a vráťte ju do puzdra. Biela zátka s hadičkou má zostať vo fľaške. Uzavrite fľašku priloženým uzáverom. Následné používanie Začnite od bodu 5. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne. 7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII [Pozri Prílohu I - má byť vyplnené národne] {Názov a adresa} {tel} {fax} { } 8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO 9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE 10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU 64

65 Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke {názov členského štátu / názov národnej agentúry} 65

66 1. NÁZOV LIEKU Sandimmun a súvisiace názvy (pozri Prílohu I) 50 mg/ml infúzny koncentrát [Pozri Prílohu I - má byť vyplnené národne] 2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE Infúzny koncentrát Sandimmun obsahuje 50 mg cyklosporínu v 1 ml. Každá 1 ml ampulka obsahuje 50 mg cyklosporínu. Každá 5 ml ampulka obsahuje 250 mg cyklosporínu. Pomocné látky so známym účinkom: Etanol: 278 mg/ml. Sandimmun 50 mg/ml infúzny koncentrát obsahuje približne 34 v/v % etanolu (27,8 % m/v etanolu). Polyetoxylovaný ricínový olej: 650 mg/ml. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť LIEKOVÁ FORMA Infúzny koncentrát. Číry, hnedožltý olejovitý koncentrát. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikácie Transplantačné indikácie Transplantácia solídnych orgánov Prevencia odvrhnutia štepu po transplantácii solídneho orgánu. Liečba celulárneho odvrhnutia transplantátu u pacientov, ktorí predtým dostávali iné imunosupresíva. Transplantácia kostnej drene Prevencia odvrhnutia štepu po alogénnej transplantácii kostnej drene a kmeňových buniek. Prevencia alebo liečba choroby štep-proti-hostiteľovi (GVHD). 4.2 Dávkovanie a spôsob podania Dávkovanie Udávané rozmedzia dávok na perorálne podanie majú slúžiť iba ako usmernenie. Denné dávky Sandimmunu sa majú podávať rozdelené na dve dávky rovnomerne rozložené počas dňa. Odporúča sa, aby sa Sandimmun podával podľa pravidelného plánu vzhľadom na dennú dobu a jedlá. Sandimmun má predpisovať iba lekár so skúsenosťami s imunosupresívnou liečbou a/alebo transplantáciou orgánov, alebo lekár, ktorý úzko spolupracuje s týmto špecialistom. Transplantácia Transplantácia solídnych orgánov Liečba Sandimmunom sa má začať 12 hodín pred operáciou dávkou 10 až 15 mg/kg, podanou v dvoch dávkach. Táto dávka sa ponechá ako denná dávka počas 1 až 2 týždňov po operácii a potom sa postupne znižuje podľa koncentrácií v krvi v súlade s národnými protokolmi imunosupresívnej liečby 66

67 až do dosiahnutia odporúčanej udržiavacej dávky asi 2 až 6 mg/kg, ktorá sa podáva rozdelená na dve dávky. Ak sa Sandimmun podáva s inými imunosupresívami (napr. kortikosteroidmi alebo ako súčasť liečby troj- alebo štvorkombináciou liekov), môžu sa použiť nižšie dávky (napr. 3 až 6 mg/kg rozdelené na dve dávky ako začiatočná liečba). Ak sa používa infúzny koncentrát Sandimmun, odporúčaná dávka je asi jedna tretina zodpovedajúcej perorálnej dávky Sandimmunu a odporúča sa, aby pacienti čo najskôr prešli na perorálnu liečbu. Transplantácia kostnej drene Začiatočná dávka sa má podať deň pred transplantáciou. Vo väčšine prípadov sa na tento účel zvolí koncentrát na infúzny roztok Sandimmun. Odporúčaná intravenózna dávka je 3 až 5 mg/kg/deň. V infúziách s týmto dávkovaním sa pokračuje v období do 2 týždňov bezprostredne po transplantácii, kým sa prejde na perorálnu udržiavaciu liečbu Sandimmunom v denných dávkach asi 12,5 mg/kg, ktoré sa podávajú rozdelené na dve dávky. V udržiavacej liečbe sa má pokračovať aspoň 3 mesiace (lepšie 6 mesiacov), kým sa dávka postupne zníži na nulu do 1 roka po transplantácii. Ak sa na začatie liečby použije Sandimmun Neoral, odporúčaná denná dávka je 12,5 až 15 mg/kg, ktoré sa podajú rozdelené na dve dávky, a začína sa ňou deň pred transplantáciou. Pri gastrointestinálnych poruchách, ktoré by mohli znížiť absorpciu, môžu byť potrebné vyššie dávky Sandimmunu Neoral, alebo použitie intravenóznej liečby Sandimmunom. Po skončení liečby cyklosporínom vznikne u niektorých pacientov GVHD, ale opätovné začatie liečby zvyčajne vyvoláva priaznivú odpoveď. V týchto prípadoch sa má podať začiatočná perorálna saturačná dávka 10 až 12,5 mg/kg, nasledovaná každodenným perorálnym podávaním udržiavacej dávky, ktorá predtým postačovala. Na liečbu miernej, chronickej GVHD sa majú použiť nízke dávky Sandimmunu Neoral. Osobitné skupiny Pacienti s poruchou funkcie obličiek Všetky indikácie Cyklosporín sa iba minimálne eliminuje obličkami a jeho farmakokinetika nie je výrazne ovplyvnená poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.2). Vzhľadom na jeho možné nefrotoxické účinky (pozri časť 4.8) sa však odporúča starostlivo monitorovať funkciu obličiek (pozri časť 4.4). Pacienti s poruchou funkcie pečene Cyklosporín sa vo veľkej miere metabolizuje pečeňou. U pacientov s poruchou funkcie pečene možno pozorovať približne 2- až 3-násobné zvýšenie expozície cyklosporínu. Na udržanie koncentrácií v krvi v odporúčanom cieľovom rozmedzí (pozri časti 4.4 a 5.2) môže byť u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene potrebné znížiť dávku a odporúča sa monitorovať koncentrácie cyklosporínu v krvi až do dosiahnutia stabilných koncentrácií. Deti a dospievajúci Do klinických štúdií boli zaradené deti staršie ako 1 rok. V niekoľkých klinických skúšaniach pediatrickí pacienti potrebovali a tolerovali vyššie dávky cyklosporínu na kg telesnej hmotnosti, ako boli dávky používané u dospelých. Použitie Sandimmunu u detí s netransplantačnými indikáciami inými ako nefrotický syndróm nemožno odporučiť (pozri časť 4.4). Starší ľudia (vo veku 65 rokov a viac) Skúsenosti so Sandimmunom u starších ľudí sú obmedzené. 67

68 V klinických skúšaniach cyklosporínu pri reumatoidnej artritíde bola väčšia pravdepodobnosť u pacientov vo veku 65 rokov alebo starších, že u nich vznikne systolická hypertenzia počas liečby a že sa im zvýši kreatinín v sére 50 % nad východiskovú hodnotu po 3 až 4 mesiacoch liečby. Pri určovaní dávky u staršieho pacienta sa má postupovať opatrne, zvyčajne sa má začať na dolnej hranici rozmedzia dávok vzhľadom na vyššiu frekvenciu zhoršenej funkcie pečene, obličiek alebo srdca, sprievodné ochorenia alebo súbežnú liečbu a zvýšenú náchylnosť na infekcie. Spôsob podania Intravenózne podanie. Druhy obalov vhodné na infúzny roztok sú uvedené v časti 6.2. Vzhľadom na riziko anafylaxie (pozri časť 4.4) má byť použitie infúzneho koncentrátu Sandimmun vyhradené len pre pacientov s transplantovaným orgánom, ktorí nemôžu užívať liek perorálne (napr. krátkodobo po operácii), alebo u ktorých môže byť narušená absorpcia perorálnej formy v dôsledku epizód gastrointestinálnych porúch. V takýchto prípadoch sa odporúča prejsť na perorálnu liečbu hneď ako to bude možné. Iné osvedčené použitie infúzneho koncentrátu je na začiatočnú liečbu pacientov pri transplantácii kostnej drene. Infúzny koncentrát sa má riediť v pomere 1:20 až 1:100 izotonickým roztokom chloridu sodného alebo 5% roztokom glukózy a podať pomalou intravenóznou infúziou trvajúcou približne 2-6 hodín. Po otvorení ampulky sa má obsah okamžite použiť. Zriedené infúzne roztoky sa po 24 hodinách musia zlikvidovať. Opatrenia pred manipuláciou alebo podaním lieku Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť Kontraindikácie Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Kombinácia s liekmi, ktoré obsahujú Hypericum perforatum (ľubovník bodkovaný) (pozri časť 4.5). Kombinácia s liekmi, napr. bosentanom, dabigatranetexilátom a aliskirenom, ktoré sú substrátmi glykoproteínu P, efluxného transportéra mnohých liečiv, alebo bielkovinových transportérov organických aniónov (OATP) a ktorých zvýšené koncentrácie v plazme sa spájajú so závažnými a/alebo život ohrozujúcimi udalosťami (pozri časť 4.5). 4.4 Special warnings and precautions for use Lekársky dohľad Sandimmun majú predpisovať len lekári, ktorí majú skúsenosti s imunosupresívnou liečbou a ktorí môžu zaistiť primerané následné sledovanie pacienta, vrátane pravidelného celkového vyšetrenia, merania krvného tlaku a kontroly laboratórnych parametrov bezpečnosti. Pacientov po transplantácii, ktorí dostávajú tento liek, je potrebné sledovať v zariadeniach s náležitým laboratórnym a ďalším zdravotníckym vybavením. Lekár zodpovedný za udržiavaciu liečbu má dostať kompletnú informáciu potrebnú pri ďalšej starostlivosti o pacienta. Polyetoxylovaný ricínový olej a anafylaktoidné reakcie Sandimmun infúzny koncentrát obsahuje polyetoxylovaný ricínový olej, pri ktorom sa po intravenóznom podaní zaznamenali anafylaktoidné reakcie. Tieto reakcie zahŕňajú sčervenanie tváre a hornej časti hrudníka a nekardiogénny pľúcny edém s akútnou respiračnou tiesňou, dyspnoe, sipot, zmeny krvného tlaku a tachykardiu. Osobitná pozornosť sa preto musí venovať pacientom, ktorí predtým dostali lieky s obsahom polyetoxylovaného ricínového oleja (napr. liek obsahujúci Cremofor EL) podané intravenóznou injekciou alebo infúziou a u pacientov s predispozíciou na alergické 68

69 reakcie. Preto pacienti, ktorí dostali infúzny koncentrát Sandimmun, musia byť pod stálym dohľadom najmenej počas prvých 30 minút od začiatku infúzie a potom v častých intervaloch. Ak dôjde ku anafylaktickej reakcii, infúzia sa musí prerušiť. V blízkosti lôžka musí byť dostupný vodný roztok adrenalínu v pomere 1:1000 a zdroj kyslíka. Pred podaním infúzneho koncentrátu Sandimmunu sa tiež úspešne uplatnilo profylatické podanie antihistaminík (blokátor H 1 + H 2 ) ako prevencia pred výskytom anafylaktoidných reakcií. Lymfómy a iné malignity Tak ako iné imunosupresíva, aj cyklosporín zvyšuje riziko vzniku lymfómov a iných malignít, najmä kože. Zvýšené riziko zrejme súvisí skôr so stupňom a trvaním imunosupresie ako s použitím jednotlivých látok. Liečebný režim, ak zahŕňa niekoľko imunosupresív (vrátane cyklosporínu), sa má používať opatrne, pretože môže mať za následok lymfoproliferatívne poruchy a nádory solídnych orgánov, niektoré s hlásenými úmrtiami. Vzhľadom na možné riziko malignity kože je potrebné upozorniť pacientov liečených Sandimmunom Neoral, obzvlášť tých, ktorí sú liečení pre psoriázu alebo atopickú dermatitídu, že sa majú vyhýbať nadmernej nechránenej expozícii slnečnému žiareniu a nemajú súčasne dostať ožarovanie ultrafialovým žiarením B alebo fotochemoterapiu PUVA. Infekcie Tak ako iné imunosupresíva, aj cyklosporín zvyšuje náchylnosť pacientov na vznik rôznych bakteriálnych, hubových, parazitárnych a vírusových infekcií, často vyvolaných oportúnnymi patogénmi. U pacientov liečených cyklosporínom sa pozorovali aktivácie latentných infekcií polyomavírusmi, ktoré môžu viesť k nefropatii asociovanej s polyomavírusmi (PVAN), najmä k vírusovej nefropatii BK (BKVN) alebo k progresívnej multifokálnej leukoencefalopatii (PML) asociovanej s vírusom JC. Tieto ochorenia často súvisia s vysokou celkovou imunosupresívnou záťažou a je potrebné ich vziať do úvahy pri diferenciálnej diagnostike u imunosuprimovaných pacientov so zhoršujúcou sa funkciou obličiek alebo s neurologickými symptómami. Zaznamenali sa závažné/fatálne následky. Účinné preventívne a terapeutické postupy sa majú použiť hlavne u pacientov, ktorí dostávajú kombinovanú dlhodobú imunosupresívnu liečbu. Nefrotoxicita Ako častá a potenciálne závažná komplikácia liečby Sandimmunom sa môže vyskytnúť zvýšenie sérového kreatinínu a močoviny. Tieto funkčné zmeny závisia od dávky a sú spočiatku reverzibilné a zvyčajne reagujú na zníženie dávky. Počas dlhodobej liečby môžu u niektorých pacientov vzniknúť v obličkách štruktúrne zmeny (napr. intersticiálna fibróza), ktoré je potrebné u pacientov s transplantátom obličky odlíšiť od zmien spôsobených chronickou rejekciou. Časté monitorovanie funkcie obličiek sa preto vyžaduje podľa národných smerníc pre danú indikáciu (pozri časti 4.2 a 4.8). Hepatotoxicita Sandimmun môže tiež spôsobiť reverzibilné, od dávky závislé zvýšenie sérového bilirubínu a pečeňových enzýmov (pozri časť 4.8). Vyskytli sa vyžiadané a spontánne hlásenia o hepatotoxicite a poškodení pečene vrátane cholestázy, žltačky, hepatitídy a zlyhania pečene u pacientov liečených cyklosporínom. Väčšina hlásení sa týkala pacientov s významnými sprievodnými ochoreniami a inými ovplyvňujúcimi faktormi, vrátane infekčných komplikácií a súbežne užívaných liekov s možnými hepatotoxickými účinkami. V niektorých prípadoch, najmä u pacientov po transplantácii, boli hlásené úmrtia (pozri časť 4.8). Vyžaduje sa dôsledné monitorovanie parametrov, ktorými sa hodnotí funkcia pečene, a pri abnormálnych hodnotách môže byť potrebné zníženie dávky (pozri časti 4.2 a 5.2). Starší pacienti (vo veku 65 rokov a viac) Monitorovaniu funkcie obličiek u starších pacientov sa má venovať mimoriadna pozornosť. Monitorovanie koncentrácií cyklosporínu (pozri časť 4.2) Keď sa u pacientov po transplantácii používa Sandimmun Neoral, je rutinné monitorovanie koncentrácií cyklosporínu v krvi dôležitým bezpečnostným opatrením. Pri monitorovaní koncentrácií 69

70 cyklosporínu v plnej krvi sa dáva prednosť použitiu špecifickej monoklonálnej protilátky (stanovenie nezmeneného liečiva); dá sa použiť aj metóda vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC), ktorou sa tiež stanovuje nezmenené liečivo. Ak sa použije plazma alebo sérum, má sa postupovať podľa štandardného protokolu na separáciu (čas a teplota). Na začiatočné monitorovanie pacientov po transplantácii pečene sa má použiť buď špecifická monoklonálna protilátka, alebo sa majú vykonať paralelné merania s použitím špecifickej aj nešpecifickej monoklonálnej protilátky, aby sa zaistilo dávkovanie, ktoré zabezpečí primeranú imunosupresiu. Hypertenzia Počas liečby Sandimmunom sa vyžaduje pravidelné kontrolovanie krvného tlaku. Ak vznikne hypertenzia, musí sa začať vhodná antihypertenzívna liečba. Treba uprednostniť antihypertenzívum, ktoré neovplyvňuje farmakokinetiku cyklosporínu, napr. isradipín (pozri časť 4.5). Zvýšenie krvných lipidov Pretože sa pozorovalo reverzibilné mierne zvýšenie krvných lipidov vyvolané Sandimmunom Neoral, odporúča sa stanoviť lipidy pred liečbou a po prvom mesiaci liečby. Ak sa zistí zvýšenie hladiny lipidov, majú sa obmedziť tuky v strave a ak je to potrebné, uvážiť zníženie dávky. Hyperkaliémia Cyklosporín zvyšuje riziko hyperkaliémie, najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Opatrnosť je potrebná aj pri súbežnom podávaní cyklosporínu s liekmi šetriacimi draslík (napr. diuretikami šetriacimi draslík, inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE), antagonistami receptorov angiotenzínu II) alebo liekmi obsahujúcimi draslík, ako aj u pacientov so stravou bohatou na draslík. V takýchto situáciách sa odporúča kontrolovať koncentrácie draslíka. Hypomagneziémia Cyklosporín zvyšuje klírens horčíka. Môže to mať za následok symptomatickú hypomagneziémiu, obzvlášť v období okolo transplantácie. Preto sa v období okolo transplantácie odporúča kontrolovať koncentrácie horčíka v sére, hlavne ak sú prítomné neurologické príznaky/prejavy. Ak sa to považuje za potrebné, majú sa podať doplnky horčíka. Hyperurikémia Opatrnosť je potrebná pri liečbe pacientov s hyperurikémiou. Živé oslabené vakcíny Počas liečby cyklosporínom môže byť vakcinácia menej účinná. Je potrebné vyhnúť sa použitiu živých oslabených vakcín (pozri časť 4.5). Interakcie Opatrnosť je potrebná pri súbežnom podávaní cyklosporínu s liekmi, ktoré podstatne zvyšujú alebo znižujú plazmatické koncentrácie cyklosporínu prostredníctvom inhibície alebo indukcie CYP3A4 a/alebo glykoproteínu P (pozri časť 4.5). Nefrotoxicita sa má monitorovať, keď sa začína používať cyklosporín spolu s liečivami, ktoré zvyšujú koncentrácie cyklosporínu, alebo s liečivami, ktoré vykazujú nefrotoxickú súčinnosť (pozri časť 4.5). Súbežnému použitiu cyklosporínu a takrolimu je potrebné sa vyhnúť (pozri časť 4.5). Cyklosporín je inhibítor CYP3A4, glykoproteínu P, ktorý je efluxným transportérom mnohých liečiv, a bielkovinových transportérov organických aniónov (OATP) a môže zvyšovať plazmatické koncentrácie súbežne užívaných liekov, ktoré sú substrátmi tohto enzýmu a/alebo transportérov. Pri súčasnom podávaní cyklosporínu s takými liekmi je potrebná opatrnosť alebo je potrebné sa ich súbežnému podávaniu vyhnúť (pozri časť 4.5). Cyklosporín zvyšuje expozíciu inhibítorom HMG- CoA-reduktázy (statíny). Pri súčasnom podávaní s cyklosporínom sa má dávkovanie statínov znížiť a súbežnému používaniu s niektorými statínmi je potrebné sa vyhnúť v súlade s odporúčaniami v ich súhrnoch charakteristických vlastností lieku. Liečba statínmi sa musí dočasne prerušiť alebo ukončiť 70

71 u pacientov s prejavmi a príznakmi myopatie alebo u ktorých rizikové faktory predisponujú k ťažkému poškodeniu obličiek, vrátane sekundárneho zlyhania obličiek pri rabdomyolýze (pozri časť 4.5). Po súčasnom podaní cyklosporínu a lerkanidipínu sa hodnota AUC lerkanidipínu zvýšila na trojnásobok a AUC cyklosporínu sa zvýšila o 21 %. Preto je potrebné vyhnúť sa simultánnej kombinácii cyklosporínu a lerkanidipínu. Podanie cyklosporínu 3 hodiny po lerkanidipíne nevyvolalo zmenu AUC lerkanidipínu, ale AUC cyklosporínu sa zvýšilo o 27 %. Táto kombinácia sa má preto podávať opatrne, s odstupom najmenej 3 hodín. Špeciálne pomocné látky: polyoxyl-40-hydrogénovaný ricínový olej Sandimmun obsahuje polyoxyl-40-hydrogénovaný ricínový olej, ktorý môže vyvolávať žalúdočnú nevoľnosť a hnačku. Špeciálne pomocné látky: etanol Sandimmun obsahuje približne 12 % obj. etanolu. Dávka 500 mg Sandimmunu obsahuje 500 mg etanolu, čo zodpovedá takmer 15 ml piva alebo 5 ml vína. Toto množstvo môže byť škodlivé pre pacientov závislých od alkoholu a má sa vziať do úvahy u gravidných alebo dojčiacich žien, u pacientov s ochorením pečene alebo epilepsiou, alebo ak je pacientom dieťa. Použitie u detí a dospievajúcich v netransplantačných indikáciách Okrem liečby nefrotického syndrómu nie sú so Sandimmunom dostatočné skúsenosti. Jeho použitie u detí vo veku do 16 rokov nemožno odporučiť v netransplantačných indikáciách s výnimkou nefrotického syndrómu. 4.5 Liekové a iné interakcie Liekové interakcie Z mnohých liekov, pri ktorých sa zaznamenali interakcie s cyklosporínom, sa ďalej uvádzajú tie, ktorých interakcie sú primerane preukázané a považujú sa za klinicky významné. O rôznych látkach je známe, že buď zvyšujú, alebo znižujú koncentrácie cyklosporínu v plazme alebo plnej krvi, zvyčajne inhibíciou alebo indukciou enzýmov, ktoré sa podieľajú na metabolizme cyklosporínu, najmä CYP3A4. Cyklosporín je tiež inhibítorom CYP3A4, glykoproteínu P, ktorý je efluxným transportérom mnohých liekov, a bielkovinových transportérov organických aniónov (OATP) a môže zvyšovať plazmatické koncentrácie súbežne podávaných liekov, ktoré sú substrátmi tohto enzýmu a/alebo transportérov. Lieky, o ktorých je známe, že znižujú alebo zvyšujú biologickú dostupnosť cyklosporínu: u pacientov po transplantácii sú potrebné časté merania koncentrácií cyklosporínu a v prípade potreby sa vyžaduje úprava dávkovania, najmä na začiatku alebo pri vysadení súbežne užívaného lieku. U pacientov s netransplantačnými indikáciami je vzťah medzi koncentráciou v krvi a klinickými účinkami menej jednoznačný. Ak sa súbežne podajú lieky, o ktorých je známe, že zvyšujú koncentráciu cyklosporínu, môže byť časté vyšetrenie funkcie obličiek a dôsledné monitorovanie vedľajších účinkov súvisiacich s cyklosporínom vhodnejšie, ako meranie koncentrácie v krvi. Lieky, ktoré znižujú koncentrácie cyklosporínu Predpokladá sa, že všetky induktory CYP3A4 a/alebo glykoproteínu P znižujú koncentrácie cyklosporínu. Príklady liečiv, ktoré znižujú koncentrácie cyklosporínu, sú: barbituráty, karbamazepín, oxkarbazepín, fenytoín; nafcilín, sulfadimidín i.v., probukol, orlistat, Hypericum perforatum (ľubovník bodkovaný), tiklopidín, sulfínpyrazón, terbinafín, bosentan. Lieky, ktoré obsahujú Hypericum perforatum (ľubovník bodkovaný), sa nesmú používať súbežne so Sandimmunom pre riziko zníženia koncentrácie cyklosporínu v krvi a tým zníženia účinku (pozri časť 4.3). 71

72 Rifampicín indukuje metabolizmus cyklosporínu v čreve a pečeni. Počas súbežného podania môže byť potrebné dávky cyklosporínu zvýšiť na 3- až 5-násobok. Oktreotid znižuje perorálnu absorpciu cyklosporínu a môže byť potrebné zvýšenie dávky cyklosporínu o 50 % alebo prechod na intravenózne podanie. Lieky, ktoré zvyšujú koncentrácie cyklosporínu Všetky inhibítory CYP3A4 a/alebo glykoproteínu P môžu viesť ku zvýšeniu koncentrácií cyklosporínu. Príklady sú: nikardipín, metoklopramid, perorálne kontraceptíva, metylpredinozolón (vysoké dávky), alopurinol, kyselina cholová a jej deriváty, inhibítory proteázy, imatinib, kolchicín, nefazodon. Makrolidové antibiotiká: Erytromycín môže zvýšiť expozíciu cyklosporínu 4- až 7-násobne, čo má niekedy za následok nefrotoxicitu. Pri klaritromycíne bolo hlásené zdvojnásobenie expozície cyklosporínu. Azitromycín zvyšuje koncentrácie cyklosporínu asi o 20 %. Azolové antibiotiká: ketokonazol, flukonazol, itrakonazol a vorikonazol by mohli viac ako zdvojnásobiť expozíciu cyklosporínu. Verapamil zvyšuje koncentrácie cyklosporínu v krvi 2- až 3-násobne. Súbežné podanie s telaprevirom viedlo ku približne 4,64-násobnému zvýšeniu expozície cyklosporínu normalizovanej na dávku (AUC). Amiodarón podstatne zvyšuje plazmatickú koncentráciu cyklosporínu súbežne so zvýšením sérového kreatinínu. Táto interakcia sa môže objaviť aj dlho po vysadení amiodarónu vzhľadom na jeho veľmi dlhý polčas (približne 50 dní). Pri danazole bolo hlásené zvýšenie koncentrácií cyklosporínu v krvi približne o 50 %. Diltiazem (v dávkach 90 mg/deň) môže zvýšiť plazmatické koncentrácie cyklosporínu až o 50 %. Imatinib by mohol zvýšiť expozíciu cyklosporínu a C max približne o 20 %. Interakcie s jedlom Pri súčasnom požití grapefruitu a grapefruitovej šťavy sa zaznamenalo zvýšenie biologickej dostupnosti cyklosporínu. Kombinácie so zvýšeným rizikom nefrotoxicity Opatrnosť je potrebná pri použití cyklosporínu súčasne s inými liečivami, ktoré majú synergický nefrotoxický účinok, napr.: aminoglykozidy (vrátane gentamycínu, tobramycínu), amfotericín B, ciprofloxacín, vankomycín, trimetoprim (+ sulfametoxazol); deriváty kyseliny fibrovej (napr. bezafibrát, fenofibrát); nesteroidné protizápalové lieky (vrátane diklofenaku, naproxénu, sulindaku); melfalan; antagonisty histamínových receptorov H 2 (napr. cimetidín, ranitidín); metotrexát (pozri časť 4.4). Pri súbežnom užívaní lieku, ktorý môže vykazovať nefrotoxický synergický účinok, sa má dôsledne monitorovať funkcia obličiek. Pri významnom zhoršení funkcie obličiek sa má znížiť dávkovanie súbežne podávaného lieku alebo sa má zvážiť alternatívna liečba. Súbežnému použitiu cyklosporínu a takrolimu je potrebné sa vyhnúť pre riziko nefrotoxicity a farmakokinetickú interakciu sprostredkovanú CYP3A4 a/alebo P-gp (pozri časť 4.4). Účinky cyklosporínu na iné lieky Cyklosporín je inhibítor CYP3A4, glykoproteínu P, ktorý je efluxným transportérom mnohých liekov (P-gp), a bielkovinových transportérov organických aniónov (OATP). Súbežné podanie cyklosporínu 72

73 a liekov, ktoré sú substrátmi CYP3A4, P-gp a OATP, môže zvýšiť plazmatické koncentrácie súbežne podávaných liekov, ktoré sú substrátmi tohto enzýmu a/alebo transportéra. Niektoré príklady sú uvedené nižšie: Cyklosporín môže znižovať klírens digoxínu, kolchicínu, inhibítorov HMG-CoA-reduktázy (statínov) a etopozidu. Ak sa ktorýkoľvek z týchto liekov používa súbežne s cyklosporínom, je potrebné dôsledné klinické pozorovanie, aby sa umožnila včasná detekcia toxických prejavov lieku a následná redukcia jeho dávky alebo ukončenie jeho užívania. Pri súbežnom podaní s cyklosporínom sa má dávkovanie statínov znížiť a je potrebné vyhnúť sa súbežnému používaniu niektorých statínov v súlade s odporúčaniami v ich súhrnoch charakteristických vlastností lieku. Zmeny expozície bežne používaným statínom pri podávaní cyklosporínu sú zhrnuté v Tabuľke 1. Liečba statínmi sa musí dočasne prerušiť alebo ukončiť u pacientov s prejavmi a príznakmi myopatie alebo u ktorých rizikové faktory predisponujú k ťažkému poškodeniu obličiek, vrátane sekundárneho zlyhania obličiek pri rabdomyolýze. Tabuľka 1 Súhrn zmien expozície bežne používaným statínom pri podávaní cyklosporínu Statín Dostupné dávky Násobok expozície ako zmena pri cyklosporíne Atorvastatín mg 8-10 Simvastatín mg 6-8 Fluvastatín mg 2-4 Lovastatín mg 5-8 Pravastatín mg 5-10 Rosuvastatín 5-40 mg 5-10 Pitavastatín 1-4 mg 4-6 Pri súbežnom podávaní cyklosporínu s lerkanidipínom sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.4). Po súčasnom podaní cyklosporínu a aliskirenu, substrátu P-gp, sa C max aliskirenu zvýšila približne 2,5-násobne a AUC asi 5-násobne. Farmakokinetický profil cyklosporínu sa však výrazne nezmenil. Súbežné podávanie cyklosporínu a aliskirenu sa neodporúča (pozri časť 4.3). Súbežné podávanie dabigatranetexilátu sa neodporúča pre inhibičný účinok cyklosporínu na P-gp (pozri časť 4.3). Súčasné podávanie nifedipínu s cyklosporínom môže viesť ku zvýšenému výskytu hyperplázie ďasien v porovnaní s cyklosporínom, keď sa podáva samotný. Zistilo sa, že súčasné podávanie diklofenaku a cyklosporínu vedie k významnému zvýšeniu biologickej dostupnosti diklofenaku, s možným následkom reverzibilného zhoršenia funkcie obličiek. Zvýšenie biologickej dostupnosti diklofenaku je najpravdepodobnejšie vyvolané znížením jeho intenzívnej metabolizácie pri prvom prechode pečeňou. Ak sa s cyklosporínom podávajú nesteroidné protizápalové lieky s nízkou metabolizáciou pri prvom prechode pečeňou (napr. kyselina acetylsalicylová), neočakáva sa zvýšenie ich biologickej dostupnosti. Zvýšenie sérového kreatinínu sa pozorovalo v klinických skúšaniach everolimu alebo sirolimu v kombinácii s plnou dávkou cyklosporínu v mikroemulzii. Tento účinok je často reverzibilný po znížení dávky cyklosporínu. Everolimus a sirolimus mali len malý vplyv na farmakokinetiku cyklosporínu. Súčasné podávanie s cyklosporínom významne zvyšuje koncentrácie everolimu a sirolimu v krvi. 73

74 Opatrnosť sa vyžaduje pri súčasnom používaní liekov šetriacich draslík (napr. diuretiká šetriace draslík, inhibítory ACE, antagonisty receptora angiotenzínu II) alebo liekov obsahujúcich draslík, pretože to môže spôsobiť významné zvýšenie draslíka v sére (pozri časť 4.4). Cyklosporín môže zvýšiť plazmatické koncentrácie repaglinidu a zvýšiť tak riziko hypoglykémie. Súčasné podanie bosentanu a cyklosporínu zdravým dobrovoľníkom niekoľkonásobne zvýšilo expozíciu bosentanu a expozícia cyklosporínu klesla o 35 %. Súbežné podávanie cyklosporínu a bosentanu sa neodporúča (pozri vyššie odsek Lieky, ktoré znižujú koncentrácie cyklosporínu a časť 4.3). Podanie viacerých dávok ambrisentanu a cyklosporínu zdravým dobrovoľníkom malo za následok približne dvojnásobné zvýšenie koncentrácie ambrisentanu, zatiaľ čo koncentrácia cyklosporínu sa zvýšila minimálne (asi o 10 %). Výrazne zvýšená expozícia antracyklínovým antibiotikám (napr. doxorubicínu, mitoxantrónu, daunorubicínu) sa pozorovala u onkologických pacientov po intravenóznom podaní antracyklínových antibiotík súčasne s veľmi vysokými dávkami cyklosporínu. Počas liečby cyklosporínom môže byť očkovanie menej efektívne a použitiu živých oslabených vakcín je potrebné sa vyhnúť. Deti a dospievajúci Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých. 4.6 Fertilita, gravidita a laktácia Gravidita Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu u potkanov a králikov. Skúsenosti so Sandimmunom u gravidných žien sú obmedzené. U gravidných žien po transplantácii, ktoré dostávajú imunosupresívnu liečbu vrátane cyklosporínu a liečebných režimov, ktorých súčasťou je cyklosporín, je riziko predčasného pôrodu (<37 týždňov). Je dostupný obmedzený počet pozorovaní u detí až do veku približne 7 rokov, ktoré boli in utero vystavené cyklosporínu. Funkcia obličiek a krvný tlak u týchto detí boli normálne. Nevykonali sa však primerané a dobre kontrolované štúdie s gravidnými ženami, preto sa Sandimmun nemá použiť v gravidite, ak možný prínos liečby pre matku nevyváži možné riziko pre plod. U gravidných žien je potrebné zvážiť aj obsah alkoholu v Sandimmune (pozri časť 4.4). Laktácia Cyklosporín prechádza do materského mlieka. U gravidných žien je potrebné zvážiť aj obsah alkoholu v Sandimmune (pozri časť 4.4). Vzhľadom na možné závažné nežiaduce účinky u dojčených detí, ktoré môže vyvolať Sandimmun Neoral, matky liečené Sandimmunom nesmú dojčiť. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie, alebo ukončiť liečbu týmto liekom, sa má urobiť po zvážení významu lieku pre matku. Fertilita Údaje o pôsobení Sandimmunu na fertilitu ľudí sú obmedzené (pozri časť 5.3). 4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje Nie sú údaje o účinkoch Sandimmunu na schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. 4.8 Nežiaduce účinky Zhrnutie bezpečnostného profilu 74

75 Hlavné nežiaduce účinky pozorované v klinických štúdiách počas liečby cyklosporínom zahŕňajú poruchu funkcie obličiek, tremor, hirzutizmus, hypertenziu, hnačku, anorexiu, nauzeu a vracanie. Mnohé nežiaduce účinky spojené s liečbou cyklosporínom závisia od dávky a reagujú na zníženie dávky. Celkové spektrum nežiaducich účinkov v rôznych indikáciách je v podstate rovnaké: sú však rozdiely v ich výskyte a závažnosti. Ako dôsledok vyšších začiatočných dávok a dlhšej udržiavacej liečby, ktoré sa vyžadujú po transplantácii, sú nežiaduce účinky častejšie a zvyčajne závažnejšie u pacientov po transplantácii ako u pacientov liečených pre iné indikácie. Anafylaktoidné reakcie sa pozorovali po i.v. podaní (pozri časť 4.4). Infekcie a nákazy U pacientov, ktorí dostávajú imunosupresívnu liečbu vrátane cyklosporínu a liečebných režimov, ktorých súčasťou je cyklosporín, je zvýšené riziko infekcií (vírusových, bakteriálnych, hubových, parazitárnych) (pozri časť 4.4). Môžu sa vyskytnúť generalizované aj lokalizované infekcie. Existujúce infekcie sa tiež môžu zhoršiť a reaktivácia polyomavírusových infekcií môže viesť k nefropatii asociovanej s polyomavírusmi (PVAN) alebo k progresívnej multifokálnej leukoencefalopatii (PML) súvisiacej s vírusom JC. Zaznamenali sa závažné až fatálne následky. Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy) U pacientov, ktorí dostávajú imunosupresívnu liečbu vrátane cyklosporínu a liečebných režimov, ktorých súčasťou je cyklosporín, je zvýšené riziko vzniku lymfómov alebo lymfoproliferatívnych porúch a iných malignít, najmä kože. Frekvencia malignít sa zvyšuje s intenzitou a trvaním liečby (pozri časť 4.4). Niektoré malignity môžu viesť k úmrtiu. Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií z klinických skúšaní Nežiaduce reakcie z klinických skúšaní (Tabuľka 1) sú zoradené podľa triedy orgánových systémov MedDRA. V rámci každej orgánovej triedy sú usporiadané podľa frekvencie, najčastejšie sú uvedené ako prvé. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Okrem toho usporiadanie podľa kategórií frekvencie pre každý nežiaduci účinok vychádza z konvencie CIOMS III: veľmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10), menej časté ( 1/1 000 až <1/100), zriedkavé ( 1/ až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie na liek z klinických skúšaní Poruchy krvi a lymfatického systému Časté Leukopénia Menej časté Trombocytopénia, anémia Zriedkavé Hemolyticko-uremický syndróm, mikroangiopatická hemolytická anémia Neznáme* Trombotická mikroangiopatia, trombotická trombocytopenická purpura Poruchy metabolizmu a výživy Veľmi časté Časté Poruchy nervového systému Veľmi časté Tremor, bolesť hlavy Časté Menej časté Zriedkavé Veľmi zriedkavé Neznáme* Poruchy ciev Veľmi časté Hyperlipidémia Hyperglykémia, anorexia, hyperurikémia, hyperkaliémia, hypomagneziémia Kŕče, parestézia Encefalopatia vrátane syndrómu reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie (PRES), prejavy a príznaky ako sú kŕče, zmätenosť, dezorientovanosť, znížená reaktivita, agitovanosť, nespavosť, poruchy zraku, kortikálna slepota, kóma, paréza, cerebelárna ataxia Motorická polyneuropatia Edém optického disku, vrátane edému papily, s možným poškodením zraku sekundárne pri benígnej intrakraniálnej hypertenzii Migréna Hypertenzia 75

76 Časté Návaly horúčavy Poruchy gastrointestinálneho traktu Časté Nauzea, vracanie, nepríjemné pocity/bolesť brucha, hnačka, hyperplázia ďasien peptický vred Zriedkavé Pankreatitída Poruchy pečene a žlčových ciest Časté Abnormálna funkcia pečene (pozri časť 4.4) Neznáme* Hepatotoxicita a poškodenie pečene vrátane cholestázy, žltačky, hepatitídy a zlyhania pečene niekedy s fatálnym následkom (pozri časť 4.4) Poruchy kože a podkožného tkaniva Veľmi časté Hirzutizmus Časté Akné, hypertrichóza Menej časté Alergický exantém Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Časté Myalgia, svalové kŕče Zriedkavé Svalová slabosť, myopatia Poruchy obličiek a močových ciest Veľmi časté Dysfunkcia obličiek (pozri časť 4.4) Poruchy reprodukčného systému a prsníkov Zriedkavé Poruchy menštruácie, gynekomastia Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Časté Pyrexia, únava Menej časté Edém, zvýšenie telesnej hmotnosti * Nežiaduce udalosti hlásené z postmarketingových sledovaní, kde frekvencia nežiaducich reakcií na liek (ADR) nie je známa pre chýbajúce informácie. Iné nežiaduce reakcie na liek zo skúseností po uvedení lieku na trh Po uvedení lieku na trh sa vyskytli vyžiadané a spontánne hlásenia o hepatotoxicite a poškodení funkcie pečene vrátane cholestázy, žltačky, hepatitídy a zlyhania pečene u pacientov liečených cyklosporínom. Väčšina hlásení sa týkala pacientov s významnými sprievodnými ochoreniami, základnými ochoreniami a inými ovplyvňujúcimi faktormi, vrátane infekčných komplikácií a súbežne užívaných liekov s hepatotoxickým potenciálom. V niektorých prípadoch, najmä u pacientov po transplantácii, boli hlásené úmrtia (pozri časť 4.4). Akútna a chronická nefrotoxicita U pacientov liečených inhibítorom kalcineurínu (CNI) vrátane cyklosporínu a liečebných režimov, ktorých súčasťou je cyklosporín, je zvýšené riziko vzniku akútnej alebo chronickej nefrotoxicity. V klinických skúšaniach a postmarketingových sledovaniach sa vyskytli hlásenia súvisiace s používaním Sandimmunu Neoral. V prípadoch akútnej nefrotoxicity udávali poruchy homeostázy minerálov, napr. hyperkaliémiu, hypomagneziémiu a hyperurikémiu. Prípady s chronickými morfologickými zmenami zahŕňali arteriolárnu hyalinózu, tubulárnu atrofiu a intersticiálnu fibrózu (pozri časť 4.4). Deti a dospievajúci V klinických štúdiách so štandardným dávkovaním cyklosporínu boli zaradené deti vo veku od 1 roku, u ktorých bol bezpečnostný profil porovnateľný s dospelými. 4.9 Predávkovanie LD 50 cyklosporínu pri perorálnom podaní je mg/kg u myší, mg/kg u potkanov a >1 000 mg/kg u králikov. LD 50 pri i.v. podaní je 148 mg/kg u myší, 104 mg/kg u potkanov a 46 mg/kg u králikov. Symptómy Skúsenosti s akútnym predávkovaním cyklosporínu sú obmedzené. Perorálne podané dávky cyklosporínu až do 10 g (približne 150 mg/kg) sa znášali s pomerne nevýznamnými klinickými následkami, ako sú vracanie, ospalosť, bolesť hlavy, tachykardia a u niekoľkých pacientov stredne 76

77 závažné reverzibilné poškodenie funkcie obličiek. Závažné prejavy intoxikácie však boli hlásené po neúmyselnom parenterálnom predávkovaní cyklosporínu u predčasne narodených detí. Liečba Vo všetkých prípadoch predávkovania sa má začať so všeobecnými podpornými opatreniami a následne sa má podať symptomatická liečba. Indukované vracanie a výplach žalúdka môžu byť užitočné počas prvých hodín po požití. Cyklosporín nie je vo väčšom rozsahu dialyzovateľný, ani sa nedá dobre odstrániť hemoperfúziou na aktívnom uhlí. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, inhibítory kalcineurínu. ATC kód: L04AD01 Cyklosporín (známy tiež ako cyklosporín A) je cyklický polypeptid zložený z 11 aminokyselín. Je to silné imunosupresívum, ktoré u zvierat predlžuje prežívanie alogénnych transplantátov kože, srdca, obličiek, pankreasu, kostnej drene, tenkého čreva a pľúc. Štúdie ukazujú, že cyklosporín potláča vznik reakcií sprostredkovaných bunkami vrátane imunity voči alotransplantátu, oneskorenú kožnú precitlivenosť, experimentálnu alergickú encefalomyelitídu, artritídu z podania Freundovho adjuvans, chorobu štepu-proti- hostiteľovi (graft-versus-host disease, GVHD), a tiež tvorbu protilátok závislú od T buniek. Na bunkovej úrovni tlmí tvorbu a uvoľňovanie lymfokínov vrátane interleukínu 2 (T-cell growth factor, TCGF). Cyklosporín zjavne blokuje lymfocyty v kľudovej fáze G 0 alebo G 1 bunkového cyklu a tlmí uvoľňovanie lymfokínov z aktivovaných T buniek, vyvolané antigénom. Všetky dostupné dôkazy naznačujú, že cyklosporín pôsobí špecificky a reverzibilne na lymfocyty. Na rozdiel od cytostatík netlmí hemopoézu a neovplyvňuje funkciu fagocytov. U človeka sa uskutočnili úspešné transplantácie solídnych orgánov a kostnej drene, pri ktorých sa cyklosporín použil na prevenciu a liečbu odvrhnutia štepu a GVHD. Po trasplantácii pečene sa cyklosporín s úspechom použil u pacientov s pozitivitou aj negativitou na vírus hepatitídy C (HCV). Prospešné účinky liečby cyklosporínom sa dokázali aj pri rôznych ochoreniach, o ktorých sa vie alebo sa predpokladá, že sú autoimunitného pôvodu. Deti a dospievajúci Preukázalo sa, že cyklosporín je účinný pri nefrotickom syndróme závislom od steroidov. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Distribúcia Cyklosporín sa distribuuje prevažne mimo krvného objemu, s priemerným zdanlivým distribučným objemom 3,5 l/kg. V krvi je 33 až 47 % cyklosporínu prítomného v plazme, 4 až 9 % v lymfocytoch, 5 až 12 % v granulocytoch a 41 až 58 % v erytrocytoch. Približne 90 % cyklosporínu v plazme sa viaže na bielkoviny, väčšinou lipoproteíny. Biotransformácia Cyklosporín sa vo veľkej miere metabolizuje na približne 15 metabolitov. Metabolizmus prebieha najmä v pečeni pôsobením cytochrómu P450 3A4 (CYP3A4) a hlavné metabolické dráhy sú monoa dihydroxylácia a N-demetylácia v rôznych častiach molekuly. Všetky doposiaľ identifikované metabolity obsahujú intaktnú peptidickú štruktúru pôvodnej zlúčeniny, niektoré vykazujú slabú imunosupresívnu aktivitu (až do jednej desatiny nezmeneného liečiva). Eliminácia Údaje o terminálnom polčase cyklosporínu sa značne líšia v závislosti od použitého spôsobu stanovenia a cieľovej populácie. Terminálny polčas je v rozmedzí od 6,3 hodiny u zdravých dobrovoľníkov do 20,4 hodiny u pacientov s ťažkým ochorením pečene. Vylučuje sa predovšetkým 77

78 žlčou, len 6 % perorálnej dávky sa vylučuje močom a menej ako 1 % ako nezmenené liečivo (pozri časti 4.2 a 4.4). Eliminačný polčas u pacientov po transplantácii obličky bol približne 11 hodín v rozmedzí 4 a 25 hodín. Osobitné skupiny Pacienti s poruchou funkcie obličiek V štúdii u pacientov s terminálnym zlyhaním obličiek predstavoval systémový klírens približne dve tretiny priemerného systémového klírensu pacientov s normálne fungujúcimi obličkami. Menej ako 1 % podanej dávky sa odstráni dialýzou. Pacienti s poruchou funkcie pečene U pacientov s poruchou funkcie pečene možno pozorovať 2- až 3-násobné zvýšenie expozície cyklosporínu. V štúdii s pacientmi s ťažkou chorobou pečene, s cirhózou potvrdenou biopsiou, bol terminálny polčas 20,4 hodín (v rozmedzí medzi 10,8 a 48,0 hodinami) v porovnaní so 7,4 až 11,0 hodinami u zdravých osôb. Deti a dospievajúci Farmakokinetické údaje u pediatrických pacientov, ktorým sa podával Sandimmun Neoral alebo Sandimmun, sú veľmi obmedzené. U 15 pacientov po transplantácii obličky vo veku 3-16 rokov bol klírens cyklosporínu z plnej krvi po intravenóznom podaní Sandimmunu 10,6±3,7 ml/min/kg (stanovenie: Cyclo-trac specific RIA). V štúdii so 7 pacientmi po transplantácii obličky vo veku 2-16 rokov bol klírens cyklosporínu v rozmedzí 9,8-15,5 ml/min/kg. U 9 pacientov po transplantácii pečene vo veku 0,65-6 rokov bol klírens 9,3±5,4 ml/min/kg (stanovenie: HPLC). V porovnaní s dospelými po transplantácii sú rozdiely biologickej dostupnosti medzi Sandimmunom Neoral a Sandimmunom u detí a dospievajúcich porovnateľné s rozdielmi, ktoré sa pozorujú u dospelých. 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti Mutagénne alebo teratogénne účinky cyklosporínu sa nedokázali na štandardných testovacích systémoch pri perorálnom podávaní (potkany do 17 mg/kg/deň a králiky do 30 mg/kg/deň perorálne). Pri toxických dávkach (potkany pri 30 mg/kg/deň a králiky pri 100 mg/kg/deň perorálne) bol cyklosporín embryotoxický a fetotoxický, čo možno usudzovať z prenatálnej a postnatálnej úmrtnosti, ako aj zníženej hmotnosti plodov a s tým súvisiacim spomalením vývoja kostry. V dvoch publikovaných výskumných štúdiách sa u králikov intrauterinne vystavených cyklosporínu (10 mg/kg/deň subkutánne) preukázal znížený počet nefrónov, hypertrofia obličiek, systémová hypertenzia a progredujúca insuficiencia obličiek až do veku 35 týždňov. Gravidné potkanie samice, ktoré dostávali cyklosporín intravenózne v dávke 12 mg/kg/deň (dvojnásobok odporúčanej intravenóznej dávky u ľudí), mali plody so zvýšenou incidenciou defektov komorovej priehradky. Tieto nálezy sa nepreukázali u iných živočíšnych druhov a ich významnosť pre ľudí nie je známa. V štúdiách na samcoch a samiciach potkanov sa nepreukázala žiadna porucha fertility. Genotoxicita cyklosporínu sa testovala v rade testov in vitro a in vivo bez preukázania klinicky významného mutagénneho potenciálu. Štúdie karcinogenity sa vykonali na potkaních a myších samcoch a samiciach. V štúdii na myšiach trvajúcej 78 týždňov sa pri dávkach 1, 4 a 16 mg/kg/deň dokázal štatisticky významný sklon ku vzniku lymfocytových lymfómov u samíc a výskyt hepatocelulárnych karcinómov u samcov pri strednej dávke bol významne vyšší ako kontrolná hodnota. V štúdii na potkanoch trvajúcej 24 mesiacov, ktorá sa vykonala s dávkami 0,5, 2 a 8 mg/kg/deň, bol výskyt adenómov Langerhansových ostrovčekov pri nízkej hladine dávok významne vyšší ako kontrolná hodnota. Hepatocelulárne karcinómy a adenómy Langerhansových ostrovčekov nezáviseli od dávky. 6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE 78

79 6.1 Zoznam pomocných látok Etanol bezvodý Glyceromakrogolricínoleát/polyetoxylovaný ricínový olej 6.2 Inkompatibility Infúzny koncentrát Sandimmun obsahuje glyceromakrogolricínoleát/polyetoxylovaný ricínový olej, ktorý môže spôsobiť vylúhovanie ftalátov z polyvinylchloridu. Ak je to možné, na infúziu sa majú používať sklenené obaly. Plastové fľaše sa majú používať len vtedy, ak spĺňajú požiadavky platného Európskeho liekopisu na Sterilné plastové obaly na ľudskú krv a krvné komponenty alebo "Prázdne sterilné obaly z mäkčeného polyvinylchloridu na ľudskú krv a krvné komponenty. Z nádob a zátok sa má odstrániť silikónový olej a tukové látky. 6.3 Čas použiteľnosti 4 roky 6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale. Po otvorení ampulky sa má obsah okamžite použiť. Po zriedení sa má roztok použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za podmienky a dĺžku uchovávania zodpovedá používateľ, pričom skladovanie nesmie byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 až 8 C, pokiaľ riedenie nebolo vykonané v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach. 6.5 Druh obalu a obsah balenia Ampulka z bezfarebného skla (typu I). 6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom Koncentrát sa má riediť v pomere 1:20 až 1:100 izotonickým roztokom chloridu sodného alebo 5% roztokom glukózy a podať pomalou intravenóznou infúziou trvajúcou približne 2-6 hodín. Zriedené infúzne roztoky sa po 24 hodinách musia zlikvidovať. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne. 7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII [Pozri Prílohu I - má byť vyplnené národne] {Názov a adresa} {tel} {fax} { } 8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO 79

80 9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE 10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke {názov členského štátu / názov národnej agentúry} 80

81 OZNAČENIE OBALU 81

82 ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE A NA VNÚTORNOM OBALE ŠKATUĽA 1. NÁZOV LIEKU Sandimmun a súvisiace názvy (pozri Prílohu I) 25 mg mäkké kapsuly Sandimmun a súvisiace názvy (pozri Prílohu I) 50 mg mäkké kapsuly Sandimmun a súvisiace názvy (pozri Prílohu I) 100 mg mäkké kapsuly [Pozri Prílohu I - má byť vyplnené národne] cyklosporín 2. LIEČIVO cyklosporín 3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK Obsahuje etanol (ďalšie údaje sú uvedené v písomnej informácii pre používateľov). 4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH mäkká kapsula 5. SPÔSOB A CESTA(CESTY) PODANIA Na vnútorné použitie Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov. 6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOHĽADU A DOSAHU DETÍ Uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí. 82

83 7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE(UPOZORNENIA), AK JE TO POTREBNÉ 8. DÁTUM EXSPIRÁCIE 9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE 10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ 11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII [Pozri Prílohu I - má byť vyplnené národne] {Názov a adresa} {tel} {fax} { } 12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(ČÍSLA) 13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE 14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA 15. POKYNY NA POUŽITIE 16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME 83

84 MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO STRIPOCH BLISTRE 1. NÁZOV LIEKU Sandimmun a súvisiace názvy (pozri Prílohu I) 25 mg mäkké kapsuly Sandimmun a súvisiace názvy (pozri Prílohu I) 50 mg mäkké kapsuly Sandimmun a súvisiace názvy (pozri Prílohu I) 100 mg mäkké kapsuly [Pozri Prílohu I - má byť vyplnené národne] cyklosporín 2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII [Pozri Prílohu I - má byť vyplnené národne] {Názov} 3. DÁTUM EXSPIRÁCIE 4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE 5. INÉ 84

85 ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE A VNÚTORNOM OBALE ŠKATUĽA A ŠTÍTOK NA FĽAŠI 1. NÁZOV LIEKU Sandimmun a súvisiace názvy (pozri Prílohu I) 100 mg/ml perorálny roztok [Pozri Prílohu I - má byť vyplnené národne] cyklosporín 2. LIEČIVO Každý ml obsahuje 100 mg cyklosporínu. 3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK Obsahuje etanol (ďalšie údaje sú uvedené v písomnej informácii pre používateľov). 4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH Perorálny roztok obsahujúci 100 mg cyklosporínu v ml. 5. SPÔSOB A CESTA(CESTY) PODANIA Na vnútorné použitie Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov. 6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOHĽADU A DOSAHU DETÍ Uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí. 7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE(UPOZORNENIA), AK JE TO POTREBNÉ 8. DÁTUM EXSPIRÁCIE 85

86 9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE 10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ 11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII [Pozri Prílohu I - má byť vyplnené národne] {Názov a adresa} {tel} {fax} { } 12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(ČÍSLA) 13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE 14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA 15. POKYNY NA POUŽITIE 16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME 86

87 ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE ŠKATUĽA 1. NÁZOV LIEKU Sandimmun a súvisiace názvy (pozri Prílohu I) 50 mg/ml infúzny koncentrát [Pozri Prílohu I - má byť vyplnené národne] cyklosporín 2. LIEČIVO Každá ampulka obsahuje cyklosporín 50 mg/ml. 3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK Obsahuje aj bezvodý etanol, glyceromakrogolricínoleát/polyetoxylovaný ricínový olej. 4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH Infúzny koncentrát obsahujúci 50 mg cyklosporínu v ml. 5. SPÔSOB A CESTA(CESTY) PODANIA Na intravenózne podanie Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov. 6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOHĽADU A DOSAHU DETÍ Uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí. 7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE(UPOZORNENIA), AK JE TO POTREBNÉ 8. DÁTUM EXSPIRÁCIE 87

88 9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE 10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ 11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII [Pozri Prílohu I - má byť vyplnené národne] {Názov a adresa} {tel} {fax} { } 12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(ČÍSLA) 13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE 14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA 15. POKYNY NA POUŽITIE 16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME 88

89 MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA MALOM VNÚTORNOM OBALE ŠTÍTOK 1. NÁZOV LIEKU A CESTA(CESTY) PODANIA Sandimmun a súvisiace názvy (pozri Prílohu I) 50 mg/ml infúzny koncentrát [Pozri Prílohu I - má byť vyplnené národne] cyklosporín Na intravenózne použitie 2. SPÔSOB PODANIA 3. DÁTUM EXSPIRÁCIE 4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE 5. OBSAH V HMOTNOSTNÝCH, OBJEMOVÝCH ALEBO V KUSOVÝCH JEDNOTKÁCH 6. INÉ 89

90 PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV 90

91 Písomná informácia pre používateľov Sandimmun 25 mg mäkké kapsuly Sandimmun 50 mg mäkké kapsuly Sandimmun 100 mg mäkké kapsuly cyklosporín Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie. - Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali. - Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. - Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy. - Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov. V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete: 1. Čo je Sandimmun a na čo sa používa 2. Čo potrebujete vedieť skôr, ako užijete Sandimmun 3. Ako užívať Sandimmun 4. Možné vedľajšie účinky 5. Ako uchovávať Sandimmun 6. Obsah balenia a ďalšie informácie 1. Čo je Sandimmun a na čo sa používa Čo je Sandimmun Názov vášho lieku je Sandimmun. Obsahuje liečivo cyklosporín. Patrí do skupiny liečiv označovaných ako imunosupresíva. Tieto lieky sa používajú na potlačenie obranných reakcií organizmu. Na čo sa Sandimmun používa a ako účinkuje Ak vám transplantovali orgán, kostnú dreň alebo kmeňové bunky, úlohou Sandimmunu je tlmenie vášho imunitného systému. Sandimmun bráni odvrhnutiu transplantovaných orgánov tým, že potláča vznik určitých buniek, ktoré by normálne napádali transplantované tkanivo. Ak trpíte autoimunitnou chorobou, pri ktorej imunitný systém vášho tela napáda vaše vlastné bunky, Sandimmun zastavuje takúto imunitnú reakciu. K takýmto chorobám patria aj ťažkosti s očami ohrozujúce zrak (endogénna uveitída vrátane Behçetovej uveitídy), ťažké prípady niektorých kožných chorôb (atopická dermatitída alebo ekzém a psoriáza), ťažká reumatoidná artritída a choroba obličiek, ktorá sa označuje ako nefrotický syndróm. 2. Čo potrebujete vedieť skôr, ako užijete Sandimmun Ak užívate Sandimmun po transplantácii, predpíše vám ho len lekár, ktorý má skúsenosti s transplantáciami a/alebo autoimunitnými chorobami. Pokyny v tejto písomnej informácii pre používateľov sa môžu líšiť podľa toho, či užívate tento liek po transplantácii alebo na liečbu autoimunitnej choroby. Dôsledne dodržujte všetky pokyny svojho lekára. Môžu sa líšiť od všeobecných údajov uvedených v tejto písomnej informácii pre používateľov. 91

92 Neužívajte Sandimmun - ak ste alergický na cyklosporín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6). - s liekmi obsahujúcimi Hypericum perforatum (ľubovník bodkovaný). - s liekmi obsahujúcimi dabigatranetexilát (používajú sa na zabránenie vzniku krvných zrazenín po operáciách) alebo bosentan a aliskiren (používajú sa na zníženie vysokého krvného tlaku). Ak sa vás to týka, neužite Sandimmun a povedzte o tom svojmu lekárovi. Ak si nie ste istý/á, poraďte sa so svojim lekárom skôr, ako začnete užívať Sandimmun. Upozornenia a opatrenia Pred začiatkom liečby a počas liečby Sandimmunom okamžite povedzte svojmu lekárovi: ak máte akékoľvek príznaky infekcie, napr. horúčku alebo bolesť hrdla. Sandimmun potláča imunitný systém a môže tiež ovplyvniť schopnosť vášho tela bojovať proti infekcii. ak máte ťažkosti s pečeňou. ak máte ťažkosti s obličkami. Lekár vám bude robiť pravidelné krvné testy a môže podľa potreby zmeniť dávkovanie. ak začnete mať vysoký krvný tlak. Lekár vám bude pravidelne kontrolovať tlak krvi a podľa potreby vám môže predpísať liek na zníženie tlaku krvi. ak máte nízke hladiny horčíka v tele. Lekár vám môže predpísať výživové doplnky s horčíkom, najmä bezprostredne po operácii, ak ste po transplantácii. ak máte vysoké hladiny draslíka v krvi. ak máte dnu. ak potrebujete ochranné očkovanie. Ak sa vás niečo z uvedeného týka pred liečbou Sandimmunom alebo počas nej, okamžite to povedzte svojmu lekárovi. Slnečné svetlo a ochrana pred slnkom Sandimmun tlmí imunitný systém. To zvyšuje riziko vzniku rakoviny, najmä rakoviny kože a lymfatického systému. Obmedzujte vystavenie sa slnečnému svetlu a ultrafialovému žiareniu: Nosením vhodného ochranného odevu. Častým nanášaním ochranného krému s vysokým ochranným faktorom. Poraďte sa so svojim lekárom skôr, ako začnete užívať Sandimmun: ak máte alebo ste mali ťažkosti súvisiace s alkoholom. ak máte epilepsiu. ak máte akékoľvek ťažkosti s pečeňou. ak ste tehotná. ak dojčíte. ak bol tento liek predpísaný dieťaťu. Ak sa vás čokoľvek z uvedeného týka (alebo si nie ste istý/á), porozprávajte sa so svojim lekárom skôr, ako začnete užívať Sandimmun. Dôvodom je, že tento liek obsahuje alkohol (pozri nižšie časť Sandimmun obsahuje etanol ). Vyšetrenia počas liečby Sandimmunom Váš lekár bude kontrolovať: hladiny cyklosporínu v krvi, najmä ak ste po transplantácii, váš krvný tlak pred začiatkom liečby a pravidelne počas liečby, funkciu vašej pečene a obličiek, hladiny lipidov (tukov) v krvi. Ak máte akékoľvek otázky o tom, ako Sandimmun účinkuje alebo prečo vám predpísali tento liek, obráťte sa na svojho lekára. 92

93 Navyše, ak užívate Sandimmun na liečbu choroby nesúvisiacej s transplantáciou (stredná alebo zadná uveitída a Behçetova uveitída, atopická dermatitída, ťažká reumatoidná artritída alebo nefrotický syndróm), neužívajte Sandimmun: ak máte ťažkosti s obličkami (okrem nefrotického syndrómu). ak máte infekciu, ktorá nie je zvládaná liekmi. ak máte akýkoľvek druh rakoviny. ak máte vysoký krvný tlak (hypertenziu), ktorý neznížili lieky. Ak sa vám počas liečby zvýši krvný tlak a nemožno ho znížiť liečbou, lekár má ukončiť vašu liečbu Sandimmunom. Ak sa vás čokoľvek z uvedeného týka, neužívajte Sandimmun. Ak si nie ste istý/á, poraďte sa so svojim lekárom alebo lekárnikom pred užitím Sandimmunu. Ak sa liečite pre Behçetovu uveitídu, lekár vás bude zvlášť pozorne sledovať, ak máte neurologické príznaky (napr. zvýšenú zábudlivosť, zmeny osobnosti pozorované dlhší čas, psychické poruchy alebo poruchy nálady, pocit pálenia v končatinách, zníženú citlivosť v končatinách, pocit mravčenia v končatinách, slabosť končatín, poruchy chôdze, bolesť hlavy s nevoľnosťou a vracaním alebo bez nich, poruchy videnia vrátane obmedzeného pohybu očnej gule). Lekár vás bude pozorne sledovať, ak ste starší a liečite sa pre psoriázu alebo atopickú dermatitídu. Ak vám predpísali Sandimmun na liečbu psoriázy alebo atopickej dermatitídy, nesmiete sa počas liečby vystaviť ultrafialovému žiareniu B, ani fototerapii (liečbe svetlom). Deti a dospievajúci Sandimmun sa nesmie podávať deťom na liečbu inej choroby ako stav po transplantácii, okrem liečby nefrotického syndrómu. Starší pacienti (vo veku 65 rokov a viac) Skúsenosti s podávaním Sandimmunu starším pacientom sú obmedzené. Lekár má kontrolovať funkciu vašich obličiek. Ak máte viac ako 65 rokov a máte psoriázu alebo atopickú dermatitídu, máte sa liečiť Sandimmunom len v mimoriadne závažných prípadoch. Iné lieky a Sandimmun Ak používate alebo ste v poslednom čase používali, resp. budete používať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Povedzte svojmu lekárovi alebo lekárnikovi, najmä ak ste užívali alebo užívate niektorý z nasledujúcich liekov pred liečbou alebo počas liečby Sandimmunom: Lieky, ktoré by mohli ovplyvniť hladiny draslíka. Tieto zahŕňajú lieky obsahujúce draslík, výživové doplnky s draslíkom, lieky na odvodnenie (diuretiká) nazývané diuretiká šetriace draslík a niektoré lieky na zníženie krvného tlaku. Metotrexát. Používa sa na liečbu nádorov, ťažkej psoriázy a ťažkej reumatoidnej artritídy. Lieky, ktoré môžu zvýšiť alebo znížiť hladinu cyklosporínu (liečivo v Sandimmune) v krvi. Lekár vám môže skontrolovať hladinu cyklosporínu v krvi pri začatí alebo ukončení liečby inými liekmi. - K liekom, ktoré môžu zvýšiť hladinu cyklosporínu v krvi, patria: antibiotiká (napr. erytromycín alebo azitromycín), lieky na liečbu hubových infekcií (vorikonazol, itrakonazol), lieky na liečbu chorôb srdca alebo vysokého krvného tlaku (diltiazem, nikardipín, verapamil, amiodarón), metoklopramid (proti nevoľnosti), perorálna antikoncepcia, danazol (na liečbu menštruačných porúch), lieky na liečbu dny (alopurinol), kyselina cholová a jej deriváty (na liečbu žlčových kameňov), inhibítory proteázy používané pri liečbe HIV, imatinib (na liečbu leukémie alebo nádorov), kolchicín, telaprevir (používa sa na liečbu hepatitídy typu C). - K liekom, ktoré môžu znížiť hladinu cyklosporínu v krvi, patria: barbituráty (používajú sa na liečbu nespavosti), niektoré antiepileptiká (napr. karbamazepín alebo fenytoín), oktreotid (používa sa na liečbu akromegálie alebo neuroendokrinných nádorov v čreve), antibakteriálne lieky požívané na liečbu tuberkulózy, orlistat (používa sa na podporu zníženia hmotnosti), lieky rastlinného pôvodu obsahujúce ľubovník bodkovaný, 93

94 tiklopidín (používa sa po cievnej mozgovej príhode), niektoré lieky, ktoré znižujú tlak krvi (bosentan) a terbinafín (liek na liečbu hubových infekcií, ktorý sa používa pri infekcii prstov na nohách a nechtov). Lieky, ktoré môžu ovplyvniť obličky. Patria k nim: antibakteriálne lieky (gentamycín, tobramycín, ciprofloxacín), lieky na liečbu hubových infekcií, ktoré obsahujú amfotericín B, lieky používané pri infekciách močových ciest, ktoré obsahujú trimetoprim, lieky na liečbu rakoviny, ktoré obsahujú melfalan, lieky používané na zníženie množstva kyseliny v žalúdku (inhibítory vylučovania kyseliny typu antagonistov receptora H 2 ), takrolimus, lieky proti bolesti (nesteroidné protizápalové lieky, napr. diklofenak), lieky s kyselinou fibrovou (používajú sa na zníženie množstva tuku v krvi). Nifedipín. Používa sa na liečbu vysokého krvného tlaku a bolesti srdca. Pri užívaní nifedipínu počas liečby cyklosporínom vám môžu opuchnúť ďasná a prekryť zuby. Digoxín (používa sa na liečbu ťažkostí so srdcom), lieky znižujúce hladinu cholesterolu (inhibítory HMG-CoA-reduktázy, nazývané aj statíny), prednizolón, etopozid (používa sa na liečbu rakoviny), repaglinid (liek na liečbu cukrovky), imunosupresíva (everolimus, sirolimus), ambrisentan a špecifické lieky na liečbu rakoviny nazývané antracyklíny (napr. doxorubicín). Ak sa vás čokoľvek z uvedeného týka (alebo si nie ste istý/á), porozprávajte sa so svojim lekárom alebo lekárnikom skôr, ako užijete Sandimmun. Sandimmun a jedlo a nápoje Neužívajte Sandimmun s grapefruitom alebo grapefruitovou šťavou. Môžu ovplyvniť účinok Sandimmunu. Tehotenstvo a dojčenie Poraďte sa so svojim lekárom alebo lekárnikom predtým, ako užijete tento liek. Lekár sa s vami porozpráva o možných rizikách užívania Sandimmunu počas tehotenstva. Povedzte svojmu lekárovi, ak ste tehotná alebo plánujete otehotnieť. Skúsenosti s podávaním Sandimmunu počas tehotenstva sú obmedzené. Sandimmun sa v zásade nemá užívať počas tehotenstva. Ak je potrebné, aby ste užívali tento liek, váš lekár sa s vami porozpráva o prínose a možných rizikách liečby počas tehotenstva. Povedzte svojmu lekárovi, ak dojčíte. Dojčenie sa neodporúča počas liečby Sandimmunom. Liečivo cyklosporín prestupuje do materského mlieka. Môže to mať účinok na vaše dieťa. Vedenie vozidiel a obsluha strojov Sandimmun obsahuje alkohol. Môže to ovplyvniť vašu schopnosť viesť vozidlo a obsluhovať stroje. Sandimmun obsahuje etanol Sandimmun obsahuje približne 12,0 % etanolu (alkoholu), čo predstavuje 500 mg v jednej dávke používanej u pacientov po transplantácii. To zodpovedá približne 15 ml piva alebo 5 ml vína v jednej dávke. Alkohol môže škodiť, ak máte problémy s alkoholom (alkoholizmus), epilepsiu, poranenie mozgu, ťažkosti s pečeňou, alebo ak ste tehotná alebo dojčíte. Môže byť škodlivý, aj ak sa liek podáva deťom. Sandimmun obsahuje ricínový olej Sandimmun obsahuje ricínový olej, ktorý môže vyvolať nepríjemné pocity v žalúdku a hnačku. Sandimmun obsahuje sorbitol Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku. 3. Ako užívať Sandimmun Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika. Neprekročte odporúčanú dávku. 94

95 Dávkovanie tohto lieku lekár starostlivo prispôsobí vašim individuálnym potrebám. Príliš vysoká dávka môže ovplyvniť vaše obličky. Pravidelne budete chodiť na krvné testy a vyšetrenia do nemocnice, najmä ak ste po transplantácii. Budete tak mať možnosť porozprávať sa s lekárom o vašej liečbe a o akýchkoľvek problémoch, ktoré sa u vás môžu vyskytnúť. Koľko Sandimmunu užívať Váš lekár pre vás určí správnu dávku Sandimmunu. Bude závisieť od vašej telesnej hmotnosti a od dôvodu, pre ktorý liek užívate. Váš lekár vám povie aj to, ako často máte liek užívať. U dospelých: Po transplantácii orgánu, kostnej drene alebo kmeňových buniek - Celková denná dávka je obyčajne medzi 2 mg a 15 mg na kilogram telesnej hmotnosti. Je rozdelená na dve dávky. - Vyššie dávky sa obvykle užívajú pred a bezprostredne po transplantácii. Nižšie dávky sa užívajú, keď sa transplantovaný orgán alebo kostná dreň stabilizuje. - Váš lekár dávkovanie upraví tak, aby bolo pre vás čo najlepšie. Môžu na to byť potrebné krvné testy. Endogénna uveitída - Celková denná dávka je obyčajne medzi 5 mg a 7 mg na kilogram telesnej hmotnosti. Je rozdelená na dve dávky. Nefrotický syndróm - Celková denná dávka u dospelých je obyčajne 5 mg na kilogram telesnej hmotnosti. Je rozdelená na dve dávky. U pacientov s obličkovými ťažkosťami prvá dávka užitá každý deň nemá prekročiť 2,5 mg na kilogram telesnej hmotnosti. Ťažká reumatoidná artritída - Celková denná dávka je obyčajne medzi 3 mg a 5 mg na kilogram telesnej hmotnosti. Je rozdelená na dve dávky. Psoriáza a atopická dermatitída - Celková denná dávka je obyčajne medzi 2,5 mg a 5 mg na kilogram telesnej hmotnosti. Je rozdelená na dve dávky. U detí: Nefrotický syndróm (choroba obličiek) - Celková denná dávka u detí je obyčajne 6 mg na kilogram telesnej hmotnosti. Je rozdelená na dve dávky. U pacientov s obličkovými ťažkosťami prvá dávka užitá každý deň nemá prekročiť 2,5 mg na kilogram telesnej hmotnosti. Užívajte liek presne podľa pokynov vášho lekára a nikdy si svojvoľne nemeňte dávkovanie, aj keď sa budete cítiť dobre. Ak vám lekár zmení liečbu z jednej perorálnej liekovej formy cyklosporínu na inú Po zmene z jednej perorálnej formy cyklosporínu na druhú: Lekár vás bude počas krátkeho obdobia dôslednejšie sledovať. Môžu sa u vás vyskytnúť vedľajšie účinky. Ak sa to stane, povedzte o tom svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Možno bude potrebné zmeniť vašu dávku. Nikdy si dávku nemeňte svojvoľne, pokiaľ vám to neodporučí lekár. Kedy užívať Sandimmun Užívajte Sandimmun každý deň v rovnakom čase. Je to veľmi dôležité, ak ste po transplantácii. Ako užívať Sandimmun Vašu dennú dávku užite vždy rozdelenú na dve dávky. Vyberte kapsuly z blistrového balenia. Kapsuly prehltnite celé a zapite ich vodou. Ako dlho užívať Sandimmun Váš lekár vám povie, ako dlho budete potrebovať liečbu Sandimmunom. Závisí to od toho, či užívate 95

96 Sandimmun po transplantácii, alebo na liečbu závažnej kožnej choroby, reumatoidnej artritídy, uveitídy alebo nefrotického syndrómu. Liečba ťažkého ekzému obvykle trvá 8 týždňov. Užívajte Sandimmun tak dlho, ako vám povie váš lekár. Ak máte otázky o tom, ako dlho užívať Sandimmun, poraďte sa so svojim lekárom alebo lekárnikom. Ak užijete viac Sandimmunu, ako máte Ak omylom užijete priveľa lieku, ihneď o tom povedzte svojmu lekárovi alebo choďte na oddelenie centrálneho príjmu najbližšej nemocnice. Možno budete potrebovať lekárske ošetrenie. Ak zabudnete užiť Sandimmun Ak zabudnete užiť dávku, užite ju hneď, ako si spomeniete. Ak je ale už takmer čas na vašu ďalšiu dávku, neužite vynechanú dávku. Ďalej pokračujte v obvyklom užívaní. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku. Ak prestanete užívať Sandimmun Neprerušte užívanie Sandimmunu, pokiaľ vám to neodporučí váš lekár. Pokračujte v užívaní Sandimmunu, aj keď sa budete cítiť dobre. Prerušenie liečby Sandimmunom môže zvýšiť riziko odvrhnutia transplantovaného orgánu. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika. 4. Možné vedľajšie účinky Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Niektoré vedľajšie účinky môžu byť závažné Ihneď povedzte svojmu lekárovi, ak si všimnete ktorýkoľvek z nasledujúcich závažných vedľajších účinkov: Tak ako iné lieky, ktoré pôsobia na imunitný systém, cyklosporín môže ovplyvniť schopnosť vášho tela bojovať proti infekciám a môže spôsobiť vznik nádorov alebo iných druhov rakoviny, najmä kože. Príznakom infekcie môže byť horúčka alebo bolesť hrdla. Zmeny videnia, strata koordinácie, nemotornosť, strata pamäti, ťažkosti pri hovorení alebo porozumení tomu, čo hovoria iní, a svalová slabosť. Môžu to byť príznaky infekcie mozgu, ktorá sa nazýva progresívna multifokálna leukoencefalopatia. Poruchy mozgu s príznakmi ako záchvaty kŕčov, zmätenosť, pocit dezorientovanosti, znížená schopnosť reagovať, zmeny osobnosti, rozrušenosť, nespavosť, zmeny videnia, slepota, bezvedomie, ochrnutie časti tela alebo celého tela, stuhnutosť šije, strata koordinácie s neobvyklým rečovým prejavom a pohybmi očí alebo bez nich. Opuch v zadnej časti oka. Môže byť spojený s neostrým videním. Váš zrak môže tiež ovplyvniť zvýšený tlak v hlave (benígna intrakraniálna hypertenzia). Ťažkosti s pečeňou a jej poškodenie so zožltnutím kože a očí alebo bez neho, nevoľnosť, strata chuti do jedenia a tmavý moč. Ťažkosti s obličkami, ktoré môžu významne znížiť množstvo vytvoreného moču. Nízky počet červených krviniek alebo krvných doštičiek. Príznaky zahŕňajú bledú kožu, pocit únavy, dýchavičnosť, tmavý moč (príznak rozpadu červených krviniek), tvorbu podliatin alebo krvácanie bez zjavnej príčiny, pocit zmätenosti, pocit dezorientovanosti, zníženú pozornosť a ťažkosti s obličkami. Ďalšie vedľajšie účinky: Veľmi časté vedľajšie účinky: Tieto vedľajšie účinky môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí. 96

97 Ťažkosti s obličkami. Vysoký tlak krvi. Bolesť hlavy. Nekontrolovateľné chvenie tela. Nadmerný rast ochlpenia na tele a tvári. Vysoké hladiny tukov (lipidov) v krvi. Ak je ktorýkoľvek z týchto účinkov závažný, povedzte to svojmu lekárovi. Časté vedľajšie účinky: Tieto vedľajšie účinky môžu postihnúť 1 až 10 zo 100 ľudí. Kŕče (záchvaty kŕčov). Ťažkosti s pečeňou. Vysoká hladina cukru v krvi. Únava. Strata chuti do jedenia. Nevoľnosť (nutkanie na vracanie), vracanie, bolesť brucha, zápcha, hnačka. Nadmerný rast vlasov. Akné, návaly horúčavy. Horúčka. Nízky počet bielych krviniek. Strata citlivosti alebo mravčenie. Bolesť svalov, svalové kŕče. Vred žalúdka. Prerastanie a prekrývanie zubov ďasnami. Vysoká hladina kyseliny močovej alebo draslíka v krvi, nízka hladina horčíka v krvi. Ak je ktorýkoľvek z týchto účinkov závažný, povedzte to svojmu lekárovi. Menej časté vedľajšie účinky: Tieto vedľajšie účinky môžu postihnúť 1 až 10 z ľudí. Príznaky mozgových porúch vrátane náhlych záchvatov, duševná zmätenosť, nespavosť, dezorientovanosť, poruchy videnia, bezvedomie, pocit slabosti v končatinách, poruchy pohybov. Vyrážky. Celkový opuch. Zvýšenie telesnej hmotnosti. Nízky počet červených krviniek, nízky počet krvných doštičiek v krvi, čo môže zvýšiť riziko krvácania. Ak je ktorýkoľvek z týchto účinkov závažný, povedzte to svojmu lekárovi. Zriedkavé vedľajšie účinky: Tieto vedľajšie účinky môžu postihnúť 1 až 10 z ľudí. Nervové poruchy so stratou citlivosti alebo mravčením v prstoch rúk a nôh. Zápal podžalúdkovej žľazy (pankreasu) so silnou bolesťou v hornej časti brucha. Svalová slabosť, strata svalovej sily, bolesť svalov v nohách alebo rukách alebo kdekoľvek v tele. Rozpad červených krviniek, vrátane problémov s obličkami a s príznakmi ako je opuch tváre, brucha, rúk a/alebo nôh, znížené močenie, ťažkosti s dýchaním, bolesť na hrudi, kŕče, bezvedomie. Zmeny menštruačného cyklu, zväčšenie prsníkov u mužov. Ak je ktorýkoľvek z týchto účinkov závažný, povedzte to svojmu lekárovi. Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky: Tieto vedľajšie účinky môžu postihnúť 1 až 10 zo ľudí Opuch v zadnej časti oka, čo môže byť spojené so zvýšeným tlakom v hlave a poruchami zraku. Ak je tento účinok závažný, povedzte to svojmu lekárovi. Iné vedľajšie účinky s neznámou častosťou: Častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov. 97

98 Závažné ťažkosti s pečeňou spojené so zožltnutím očí alebo kože alebo bez neho, nevoľnosť (nutkanie na vracanie), strata chuti do jedenia, tmavo sfarbený moč, opuch tváre, nôh, rúk a/alebo celého tela. Krvácanie do kože alebo fialové škvrny na koži, náhle krvácanie bez zjavnej príčiny. Migréna alebo silná bolesť hlavy, často sprevádzaná nevoľnosťou a vracaním a citlivosťou na svetlo. Ak je ktorýkoľvek z týchto účinkov závažný, povedzte to svojmu lekárovi. Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek možných vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov. Ďalšie vedľajšie účinky u detí a dospievajúcich U detí a dospievajúcich sa v porovnaní s dospelými neočakávajú žiadne ďalšie vedľajšie účinky. 5. Ako uchovávať Sandimmun Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí. Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale. Neuchovávajte kapsuly na teplom mieste (maximálna teplota 30 C). Nechajte kapsuly vo fólii. Vyberte ich, len ak je čas užiť váš liek. Pri otvorení blistra je cítiť charakteristický zápach. Je to normálne a neznamená to, že s kapsulami niečo nie je v poriadku. Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie. 6. Obsah balenia a ďalšie informácie Čo Sandimmun obsahuje Liečivo je cyklosporín. Každá kapsula obsahuje 25 mg cyklosporínu. Ďalšie zložky sú: o Obsah kapsuly: bezvodý etanol, interesterifikovaný kukuričný olej, rafinovaný kukuričný olej. o Plášť kapsuly: červený oxid železitý (E172), oxid titaničitý (E 171), glycerol 85%, špeciálny sorbitolový sirup, želatína. Liečivo je cyklosporín. Každá kapsula obsahuje 50 mg cyklosporínu. Ďalšie zložky sú: o Obsah kapsuly: bezvodý etanol, interesterifikovaný kukuričný olej, rafinovaný kukuričný olej. o Plášť kapsuly: žltý oxid železitý (E172), oxid titaničitý (E171), glycerol 85%, špeciálny sorbitolový sirup, želatína. Liečivo je cyklosporín. Každá kapsula obsahuje 100 mg cyklosporínu. Ďalšie zložky sú: o Obsah kapsuly: bezvodý etanol, interesterifikovaný kukuričný olej, rafinovaný kukuričný olej. o Plášť kapsuly: červený oxid železitý (E172), oxid titaničitý (E 171), glycerol 85%, špeciálny sorbitolový sirup, želatína. Ako Sandimmun vyzerá a obsah balenia Sandimmun 25 mg mäkké kapsuly sú ružovej farby a oválne. Sandimmun 50 mg mäkké kapsuly sú kukuricovo-žltej farby a podlhovasté. Sandimmun 100 mg mäkké kapsuly sú staroružovej farby a podlhovasté. Nie všetky veľkosti balenia musia byť dostupné. 98

99 Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca {Názov a adresa} {tel} {fax} { } Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:> {Názov členského štátu} {Názov lieku} {Názov členského štátu} {Názov lieku} Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy aktualizovaná v {MM/RRRR}{mesiac RRRR}. 99

100 Písomná informácia pre používateľov Sandimmun 100 mg/ml perorálny roztok cyklosporín Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie. - Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali. - Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. - Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy. - Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov. V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete: 1. Čo je Sandimmun a na čo sa používa 2. Čo potrebujete vedieť skôr, ako užijete Sandimmun 3. Ako užívať Sandimmun 4. Možné vedľajšie účinky 5. Ako uchovávať Sandimmun 6. Obsah balenia a ďalšie informácie 1. Čo je Sandimmun a na čo sa používa Čo je Sandimmun Názov vášho lieku je Sandimmun. Obsahuje liečivo cyklosporín. Patrí do skupiny liečiv označovaných ako imunosupresíva. Tieto lieky sa používajú na potlačenie obranných reakcií organizmu. Na čo sa Sandimmun používa a ako účinkuje Ak vám transplantovali orgán, kostnú dreň alebo kmeňové bunky, úlohou Sandimmunu je tlmenie vášho imunitného systému. Sandimmun bráni odvrhnutiu transplantovaných orgánov tým, že potláča vznik určitých buniek, ktoré by normálne napádali transplantované tkanivo. Ak trpíte autoimunitnou chorobou, pri ktorej imunitný systém vášho tela napáda vaše vlastné bunky, Sandimmun zastavuje takúto imunitnú reakciu. K takýmto chorobám patria aj ťažkosti s očami ohrozujúce zrak (endogénna uveitída vrátane Behçetovej uveitídy), ťažké prípady niektorých kožných chorôb (atopická dermatitída alebo ekzém a psoriáza), ťažká reumatoidná artritída a choroba obličiek, ktorá sa označuje ako nefrotický syndróm. 2. Čo potrebujete vedieť skôr, ako užijete Sandimmun Ak užívate Sandimmun po transplantácii, predpíše vám ho len lekár, ktorý má skúsenosti s transplantáciami a/alebo autoimunitnými chorobami. Pokyny v tejto písomnej informácii pre používateľov sa môžu líšiť podľa toho, či užívate tento liek po transplantácii alebo na liečbu autoimunitnej choroby. Dôsledne dodržujte všetky pokyny svojho lekára. Môžu sa líšiť od všeobecných údajov uvedených v tejto písomnej informácii pre používateľov. Neužívajte Sandimmun 100

101 - ak ste alergický na cyklosporín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6). - s liekmi obsahujúcimi Hypericum perforatum (ľubovník bodkovaný). - s liekmi obsahujúcimi dabigatranetexilát (používajú sa na zabránenie vzniku krvných zrazenín po operáciách) alebo bosentan a aliskiren (používajú sa na zníženie vysokého krvného tlaku). Ak sa vás to týka, neužite Sandimmun a povedzte o tom svojmu lekárovi. Ak si nie ste istý/á, poraďte sa so svojim lekárom skôr, ako začnete užívať Sandimmun. Upozornenia a opatrenia Pred začiatkom liečby a počas liečby Sandimmunom okamžite povedzte svojmu lekárovi: ak máte akékoľvek príznaky infekcie, napr. horúčku alebo bolesť hrdla. Sandimmun potláča imunitný systém a môže tiež ovplyvniť schopnosť vášho tela bojovať proti infekcii. ak máte ťažkosti s pečeňou. ak máte ťažkosti s obličkami. Lekár vám bude robiť pravidelné krvné testy a môže podľa potreby zmeniť dávkovanie. ak začnete mať vysoký krvný tlak. Lekár vám bude pravidelne kontrolovať tlak krvi a podľa potreby vám môže predpísať liek na zníženie tlaku krvi. ak máte nízke hladiny horčíka v tele. Lekár vám môže predpísať výživové doplnky s horčíkom, najmä bezprostredne po operácii, ak ste po transplantácii. ak máte vysoké hladiny draslíka v krvi. ak máte dnu. ak potrebujete ochranné očkovanie. Ak sa vás niečo z uvedeného týka pred liečbou Sandimmunom alebo počas nej, okamžite to povedzte svojmu lekárovi. Slnečné svetlo a ochrana pred slnkom Sandimmun tlmí imunitný systém. To zvyšuje riziko vzniku rakoviny, najmä rakoviny kože a lymfatického systému. Obmedzujte vystavenie sa slnečnému svetlu a ultrafialovému žiareniu: Nosením vhodného ochranného odevu. Častým nanášaním ochranného krému s vysokým ochranným faktorom. Poraďte sa so svojim lekárom skôr, ako začnete užívať Sandimmun: ak máte alebo ste mali ťažkosti súvisiace s alkoholom. ak máte epilepsiu. ak máte akékoľvek ťažkosti s pečeňou. ak ste tehotná. ak dojčíte. ak bol tento liek predpísaný dieťaťu. Ak sa vás čokoľvek z uvedeného týka (alebo si nie ste istý/á), porozprávajte sa so svojim lekárom skôr, ako začnete užívať Sandimmun. Dôvodom je, že tento liek obsahuje alkohol (pozri nižšie časť Sandimmun obsahuje etanol ). Vyšetrenia počas liečby Sandimmunom Váš lekár bude kontrolovať: hladiny cyklosporínu v krvi, najmä ak ste po transplantácii, váš krvný tlak pred začiatkom liečby a pravidelne počas liečby, funkciu vašej pečene a obličiek, hladiny lipidov (tukov) v krvi. Ak máte akékoľvek otázky o tom, ako Sandimmun účinkuje alebo prečo vám predpísali tento liek, obráťte sa na svojho lekára. 101

102 Navyše, ak užívate Sandimmun na liečbu choroby nesúvisiacej s transplantáciou (stredná alebo zadná uveitída a Behçetova uveitída, atopická dermatitída, ťažká reumatoidná artritída alebo nefrotický syndróm), neužívajte Sandimmun: ak máte ťažkosti s obličkami (okrem nefrotického syndrómu). ak máte infekciu, ktorá nie je zvládaná liekmi. ak máte akýkoľvek druh rakoviny. ak máte vysoký krvný tlak (hypertenziu), ktorý neznížili lieky. Ak sa vám počas liečby zvýši krvný tlak a nemožno ho znížiť liečbou, lekár má ukončiť vašu liečbu Sandimmunom. Ak sa vás čokoľvek z uvedeného týka, neužívajte Sandimmun. Ak si nie ste istý/á, poraďte sa so svojim lekárom alebo lekárnikom pred užitím Sandimmunu. Ak sa liečite pre Behçetovu uveitídu, lekár vás bude zvlášť pozorne sledovať, ak máte neurologické príznaky (napr. zvýšenú zábudlivosť, zmeny osobnosti pozorované dlhší čas, psychické poruchy alebo poruchy nálady, pocit pálenia v končatinách, zníženú citlivosť v končatinách, pocit mravčenia v končatinách, slabosť končatín, poruchy chôdze, bolesť hlavy s nevoľnosťou a vracaním alebo bez nich, poruchy videnia vrátane obmedzeného pohybu očnej gule). Lekár vás bude pozorne sledovať, ak ste starší a liečite sa pre psoriázu alebo atopickú dermatitídu. Ak vám predpísali Sandimmun na liečbu psoriázy alebo atopickej dermatitídy, nesmiete sa počas liečby vystaviť ultrafialovému žiareniu B, ani fototerapii (liečbe svetlom). Deti a dospievajúci Sandimmun sa nesmie podávať deťom na liečbu inej choroby ako stav po transplantácii, okrem liečby nefrotického syndrómu. Starší pacienti (vo veku 65 rokov a viac) Skúsenosti s podávaním Sandimmunu starším pacientom sú obmedzené. Lekár má kontrolovať funkciu vašich obličiek. Ak máte viac ako 65 rokov a máte psoriázu alebo atopickú dermatitídu, máte sa liečiť Sandimmunom len v mimoriadne závažných prípadoch. Iné lieky a Sandimmun Ak používate alebo ste v poslednom čase používali, resp. budete používať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Povedzte svojmu lekárovi alebo lekárnikovi, najmä ak ste užívali alebo užívate niektorý z nasledujúcich liekov pred liečbou alebo počas liečby Sandimmunom: Lieky, ktoré by mohli ovplyvniť hladiny draslíka. Tieto zahŕňajú lieky obsahujúce draslík, výživové doplnky s draslíkom, lieky na odvodnenie (diuretiká) nazývané diuretiká šetriace draslík a niektoré lieky na zníženie krvného tlaku. Metotrexát. Používa sa na liečbu nádorov, ťažkej psoriázy a ťažkej reumatoidnej artritídy. Lieky, ktoré môžu zvýšiť alebo znížiť hladinu cyklosporínu (liečivo v Sandimmune) v krvi. Lekár vám môže skontrolovať hladinu cyklosporínu v krvi pri začatí alebo ukončení liečby inými liekmi. - K liekom, ktoré môžu zvýšiť hladinu cyklosporínu v krvi, patria: antibiotiká (napr. erytromycín alebo azitromycín), lieky na liečbu hubových infekcií (vorikonazol, itrakonazol), lieky na liečbu chorôb srdca alebo vysokého krvného tlaku (diltiazem, nikardipín, verapamil, amiodarón), metoklopramid (proti nevoľnosti), perorálna antikoncepcia, danazol (na liečbu menštruačných porúch), lieky na liečbu dny (alopurinol), kyselina cholová a jej deriváty (na liečbu žlčových kameňov), inhibítory proteázy používané pri liečbe HIV, imatinib (na liečbu leukémie alebo nádorov), kolchicín, telaprevir (používa sa na liečbu hepatitídy typu C). - K liekom, ktoré môžu znížiť hladinu cyklosporínu v krvi, patria: barbituráty (používajú sa na liečbu nespavosti), niektoré antiepileptiká (napr. karbamazepín alebo fenytoín), oktreotid (používa sa na liečbu akromegálie alebo neuroendokrinných nádorov v čreve), antibakteriálne lieky požívané na liečbu tuberkulózy, orlistat (používa sa na podporu zníženia hmotnosti), lieky rastlinného pôvodu obsahujúce ľubovník bodkovaný, 102

103 tiklopidín (používa sa po cievnej mozgovej príhode), niektoré lieky, ktoré znižujú tlak krvi (bosentan) a terbinafín (liek na liečbu hubových infekcií, ktorý sa používa pri infekcii prstov na nohách a nechtov). Lieky, ktoré môžu ovplyvniť obličky. Patria k nim: antibakteriálne lieky (gentamycín, tobramycín, ciprofloxacín), lieky na liečbu hubových infekcií, ktoré obsahujú amfotericín B, lieky používané pri infekciách močových ciest, ktoré obsahujú trimetoprim, lieky na liečbu rakoviny, ktoré obsahujú melfalan, lieky používané na zníženie množstva kyseliny v žalúdku (inhibítory vylučovania kyseliny typu antagonistov receptora H 2 ), takrolimus, lieky proti bolesti (nesteroidné protizápalové lieky, napr. diklofenak), lieky s kyselinou fibrovou (používajú sa na zníženie množstva tuku v krvi). Nifedipín. Používa sa na liečbu vysokého krvného tlaku a bolesti srdca. Pri užívaní nifedipínu počas liečby cyklosporínom vám môžu opuchnúť ďasná a prekryť zuby. Digoxín (používa sa na liečbu ťažkostí so srdcom), lieky znižujúce hladinu cholesterolu (inhibítory HMG-CoA-reduktázy, nazývané aj statíny), prednizolón, etopozid (používa sa na liečbu rakoviny), repaglinid (liek na liečbu cukrovky), imunosupresíva (everolimus, sirolimus), ambrisentan a špecifické lieky na liečbu rakoviny nazývané antracyklíny (napr. doxorubicín). Ak sa vás čokoľvek z uvedeného týka (alebo si nie ste istý/á), porozprávajte sa so svojim lekárom alebo lekárnikom skôr, ako užijete Sandimmun. Sandimmun a jedlo a nápoje Neužívajte Sandimmun s grapefruitom alebo grapefruitovou šťavou. Môžu ovplyvniť účinok Sandimmunu. Tehotenstvo a dojčenie Poraďte sa so svojim lekárom alebo lekárnikom predtým, ako užijete tento liek. Lekár sa s vami porozpráva o možných rizikách užívania Sandimmunu počas tehotenstva. Povedzte svojmu lekárovi, ak ste tehotná alebo plánujete otehotnieť. Skúsenosti s podávaním Sandimmunu počas tehotenstva sú obmedzené. Sandimmun sa v zásade nemá užívať počas tehotenstva. Ak je potrebné, aby ste užívali tento liek, váš lekár sa s vami porozpráva o prínose a možných rizikách liečby počas tehotenstva. Povedzte svojmu lekárovi, ak dojčíte. Dojčenie sa neodporúča počas liečby Sandimmunom. Liečivo cyklosporín prestupuje do materského mlieka. Môže to mať účinok na vaše dieťa. Vedenie vozidiel a obsluha strojov Sandimmun obsahuje alkohol. Môže to ovplyvniť vašu schopnosť viesť vozidlo a obsluhovať stroje. Sandimmun obsahuje etanol Sandimmun obsahuje približne 12,0 % etanolu (alkoholu), čo predstavuje 500 mg v jednej dávke používanej u pacientov po transplantácii. To zodpovedá približne 15 ml piva alebo 5 ml vína v jednej dávke. Alkohol môže škodiť, ak máte problémy s alkoholom (alkoholizmus), epilepsiu, poranenie mozgu, ťažkosti s pečeňou, alebo ak ste tehotná alebo dojčíte. Môže byť škodlivý, aj ak sa liek podáva deťom. Sandimmun obsahuje ricínový olej Sandimmun obsahuje ricínový olej, ktorý môže vyvolať nepríjemné pocity v žalúdku a hnačku. 3. Ako užívať Sandimmun Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika. Neprekročte odporúčanú dávku. Dávkovanie tohto lieku lekár starostlivo prispôsobí vašim individuálnym potrebám. Príliš vysoká dávka môže ovplyvniť vaše obličky. Pravidelne budete chodiť na krvné testy a vyšetrenia do 103

104 nemocnice, najmä ak ste po transplantácii. Budete tak mať možnosť porozprávať sa s lekárom o vašej liečbe a o akýchkoľvek problémoch, ktoré sa u vás môžu vyskytnúť. Koľko Sandimmunu užívať Váš lekár pre vás určí správnu dávku Sandimmunu. Bude závisieť od vašej telesnej hmotnosti a od dôvodu, pre ktorý liek užívate. Váš lekár vám povie aj to, ako často máte liek užívať. U dospelých: Po transplantácii orgánu, kostnej drene alebo kmeňových buniek - Celková denná dávka je obyčajne medzi 2 mg a 15 mg na kilogram telesnej hmotnosti. Je rozdelená na dve dávky. - Vyššie dávky sa obvykle užívajú pred a bezprostredne po transplantácii. Nižšie dávky sa užívajú, keď sa transplantovaný orgán alebo kostná dreň stabilizuje. - Váš lekár dávkovanie upraví tak, aby bolo pre vás čo najlepšie. Môžu na to byť potrebné krvné testy. Endogénna uveitída - Celková denná dávka je obyčajne medzi 5 mg a 7 mg na kilogram telesnej hmotnosti. Je rozdelená na dve dávky. Nefrotický syndróm - Celková denná dávka u dospelých je obyčajne 5 mg na kilogram telesnej hmotnosti. Je rozdelená na dve dávky. U pacientov s obličkovými ťažkosťami prvá dávka užitá každý deň nemá prekročiť 2,5 mg na kilogram telesnej hmotnosti. Ťažká reumatoidná artritída - Celková denná dávka je obyčajne medzi 3 mg a 5 mg na kilogram telesnej hmotnosti. Je rozdelená na dve dávky. Psoriáza a atopická dermatitída - Celková denná dávka je obyčajne medzi 2,5 mg a 5 mg na kilogram telesnej hmotnosti. Je rozdelená na dve dávky. U detí: Nefrotický syndróm (choroba obličiek) - Celková denná dávka u detí je obyčajne 6 mg na kilogram telesnej hmotnosti. Je rozdelená na dve dávky. U pacientov s obličkovými ťažkosťami prvá dávka užitá každý deň nemá prekročiť 2,5 mg na kilogram telesnej hmotnosti. Užívajte liek presne podľa pokynov vášho lekára a nikdy si svojvoľne nemeňte dávkovanie, aj keď sa budete cítiť dobre. Ak vám lekár zmení liečbu z jednej perorálnej liekovej formy cyklosporínu na inú Po zmene z jednej perorálnej formy cyklosporínu na druhú: Lekár vás bude počas krátkeho obdobia dôslednejšie sledovať. Môžu sa u vás vyskytnúť vedľajšie účinky. Ak sa to stane, povedzte o tom svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Možno bude potrebné zmeniť vašu dávku. Nikdy si dávku nemeňte svojvoľne, pokiaľ vám to neodporučí lekár. Kedy užívať Sandimmun Užívajte Sandimmun každý deň v rovnakom čase. Je to veľmi dôležité, ak ste po transplantácii. Ako užívať Sandimmun Vašu dennú dávku užite vždy rozdelenú na dve dávky. - Pri začatí užívania postupujte podľa bodov 1 až 9. - Pri ďalšom užívaní postupujte podľa bodov 5 až

105 Použitie novej fľašky s perorálnym roztokom Sandimmun 1. Nadvihnite viečko v strede kovového tesniaceho krúžku. 2. Strhnite celý tesniaci krúžok. 3. Vyberte čiernu zátku a zahoďte ju. 4. Zastrčte hadičku s bielou zátkou pevne do hrdla fľašky. Odmeranie dávky 5. Vyberte si striekačku podľa toho, koľko lieku potrebujete odobrať: - Na 1 ml lieku alebo menej použite striekačku s objemom 1 ml. - Na viac ako 1 ml lieku použite striekačku s objemom 4 ml. Zastrčte špičku striekačky do bielej zátky. 105

106 6. Ťahajte piest striekačky, až naberiete správne množstvo lieku. - Dolná časť krúžku na pieste sa má kryť s dielikom na striekačke, ktorý zodpovedá množstvu lieku. 7. Niekoľkokrát stlačte piest nadol a potiahnite nahor. - Vytlačíte tak veľké vzduchové bubliny. Nevadí, ak v striekačke je niekoľko malých bubliniek. Dávku to nijako neovplyvní. Overte si, že je v striekačke správne množstvo lieku. Potom vyberte striekačku z fľašky. 8. Vytlačte liek zo striekačky do malého pohára s tekutinou, najlepšie pomarančovou alebo jablkovou šťavou. - Dávajte pozor, aby sa striekačka nedotkla tekutiny v pohári. - Zamiešajte a ihneď vypite celý obsah pohára. 9. Po použití utrite striekačku iba zvonka suchou servítkou. - Potom vložte striekačku naspäť do puzdra. - Bielu zátku s hadičkou nechajte vo fľaške. - Uzavrite fľašku priloženým uzáverom. Ako dlho užívať Sandimmun Váš lekár vám povie, ako dlho budete potrebovať liečbu Sandimmunom. Závisí to od toho, či užívate Sandimmun po transplantácii, alebo na liečbu závažnej kožnej choroby, reumatoidnej artritídy, uveitídy alebo nefrotického syndrómu. Liečba ťažkého ekzému obvykle trvá 8 týždňov. Užívajte Sandimmun tak dlho, ako vám povie váš lekár. Ak máte otázky o tom, ako dlho užívať Sandimmun, poraďte sa so svojim lekárom alebo lekárnikom. Ak užijete viac Sandimmunu, ako máte Ak omylom užijete priveľa lieku, ihneď o tom povedzte svojmu lekárovi alebo choďte na oddelenie centrálneho príjmu najbližšej nemocnice. Možno budete potrebovať lekárske ošetrenie. Ak zabudnete užiť Sandimmun Ak zabudnete užiť dávku, užite ju hneď, ako si spomeniete. Ak je ale už takmer čas na vašu ďalšiu dávku, neužite vynechanú dávku. Ďalej pokračujte v obvyklom užívaní. 106