106 Prehľadové články Latentná tuberkulóza rizikové faktory choroby MUDr. Jana Malinová¹, MUDr. Marta Hájková, CSc., MPH², MUDr. Antónia Hatalová³, do

Prepis

1 106 Prehľadové články Latentná tuberkulóza rizikové faktory choroby MUDr. Jana Malinová¹, MUDr. Marta Hájková, CSc., MPH², MUDr. Antónia Hatalová³, doc. MUDr. Emőke Šteňová, PhD.¹ ¹I. interná klinika LF UK a UN Bratislava ²Klinika pneumológie, ftizeológie a funkčnej diagnostiky LF SZU a UN Bratislava ³Klinika hematológie a transfuziológie LF UK, SZU a UN Bratislava Eradikácia tuberkulózy (TB) je jednou z najvážnejších úloh zdravotníctva v súčasnosti. Napriek nepopierateľnému pokroku v diagnostike a liečbe je TB stále najsmrteľnejšou infekčnou chorobou. Podľa údajov zhromažďovaných Svetovou zdravotníckou organizáciou (SZO) každoročne zomiera na toto ochorenie viac ako jeden a pol milióna ľudí. Odhaduje sa, že pôvodcom tuberkulózy Mycobacterium tuberculosis (MT) je infikovaných % svetovej populácie. TB môže byť vyvolaná recentným prenosom jej pôvodcu, častejšie však ide o aktiváciu bezpríznakovej infekcie získanej v minulosti latentnej tuberkulóznej infekcie (LTBI). LTBI charakterizuje dynamická rovnováha medzi virulenciou MT a účinnosťou imunitných mechanizmov človeka. Aj krátkodobé oslabenie alebo porucha týchto mechanizmov môže viesť k aktivácii infekcie. Slovensko patrí medzi krajiny so stredným až s nízkym výskytom TB, ale mnohonásobne viac obyvateľov môže byť infikovaných MT a vystavených riziku aktivácie tejto infekcie. Identifikovanie a preventívna liečba ľudí so zvýšeným rizikom aktivácie LTBI je podľa odporúčaní Svetovej zdravotníckej organizácie najdôležitejšou stratégiou znižovania incidencie TB. V článku upozorňujeme na najčastejšie biologické príčiny zvýšeného rizika aktivácie infekcie na biologické rizikové faktory TB. Patria k nim napr. syndróm získanej imunodeficiencie AIDS (Acquired Immuno Deficiency Syndrome) pri infekcii vírusom ľudskej imunodeficiencie HIV (Human Immunodeficiency Virus), onkologické ochorenia, ale aj ďalšie chronické somatické choroby. Kľúčové slová: tuberkulóza, latentná tuberkulózna infekcia, biologické rizikové faktory tuberkulózy, imunodeficiencia Latent tuberculosis risk factors of tuberculosis Eradication (destruction of pathogenetic organisms) of tuberculosis is one of the most important tasks in the medicine nowadays. Despite of a significant improvement with diagnostic and treatment of tuberculosis, it is still the most deadly infectious disease. According to data collected by the World Health Organization (WHO) more than half a million people die from this disease each year. It is estimated that (25-30%) of the world population is infected with causative agent Mycobacterium tuberculosis (MT). Tuberculosis can be induced by recent transfer of an agent, but it is more common that there is activation of asymptomatic infection caught in the past - latent tuberculosis infection (LTBI). LTBI characterise the dynamic equilibrium between virulence of MT and efficiency of individual s immune response. Even short weakening or disorder of these mechanisms can lead to activation of infection. Slovakia is one of the countries with medium to low incidence of tuberculosis, but a lot more people can be infected with the MT and therefore exposed to risk of activation of this infection. According to World Health Organization the most crucial strategy of reducing tuberculosis is identification and preventive treatment for people with higher risk of activating LTBI. In article we want to warn about biological causes of increased risk of infection activation biological risk factors of TB. For example Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) caused by Human Immunodeficiency virus (HIV), oncological diseases and other chronic somatic diseases. Key words: tuberculosis, latent tuberculosis infection, biological risk factors of tuberculosis, immunodeficiency Onkológia (Bratisl.), 2019;14(2): Úvod Tuberkulóza (TB) je napriek sústredenému úsiliu o jej eradikáciu aj v súčasnosti najobávanejšou a najsmrteľnejšou infekčnou chorobou. Len v roku 2017 ochorelo tuberkulózou asi 10 (9,0 11,1) miliónov ľudí a na túto chorobu zomrelo viac ako 1,6 milióna chorých. Migrácia státisícov ľudí z oblastí s vysokým výskytom tejto choroby a rast počtu chorých s multifarmakorezistentnými kmeňmi MT zvyšujú naliehavosť riešenia tejto celosvetovej hrozby (1). K infekcii dochádza približne u 30 % pacientov vystavených kontaktu s Mycobacterium tuberculosis (MT). O akvirovaní infekcie a jej ďalšom osude rozhodujú viaceré faktory. Najčastejším spôsobom prenosu MT je prenos vzdušnou cestou. Riziko prenosu infekcie závisí od infekčnosti a blízkosti primárneho zdroja. Riziko infikovania je najvyššie u ľudí zdieľajúcich spoločný byt s primárne chorými. Vysokoinfekční sú chorí s pľúcnou, kavernóznou TB, s tvorbou spúta obsahujúceho veľké množstvo baktérií (mikroskopicky zistiteľné MT) a s jeho vykašliavaním. Prenos MT na otvorených, slnečných priestoroch je nepravdepodobný. Naopak, v uzavretých, tmavých, nevetraných a prašných prostrediach prežívajú baktérie MT aj viac týždňov a pravdepodobnosť prenosu aj bez priameho kontaktu so zdrojom MT je podstatne vyššia (2). Rozdiely vo virulencii jednotlivých kmeňov MT sú dané mierou odolnosti proti nepriaznivým vplyvom extra- a intracelulárneho prostredia a schopnosti ovplyvniť účinnosť mechanizmov primárnej a špecifickej imunity hosťa. Napokon, u zdravých ľudí existujú vrodené rozdiely v rezistencii proti akvizícii MT infekcie (2, 3). V prvom roku po akvirácii infekcie vznikne TB u 3 10 % ľudí. Ďalších

2 Prehľadové články % infikovaných ochorie niekedy neskôr v priebehu života. U väčšiny ľudí ide o infekciu MT bez klinických príznakov choroby latentnú tuberkulózovú infekciu LTBI (2, 3). Odhaduje sa, že až % svetovej populácie je latentne infikovaných MT (1). LTBI je dynamický dej charakterizovaný vytvorením špecifických obranných mechanizmov brániacich množeniu usídlených mykobaktérií. MT patrí medzi perzistory. Vďaka skupine génov, ktorých expresia je indukovaná hypoxiou, dokáže MT dlhodobo prežiť aj v anaeróbnom prostredí. Pri oslabení alebo poruche imunitného systému hrozí u ľudí s LTBI plný rozvoj choroby (2, 3). Slovensko patrí medzi krajiny so stredne nízkou až s nízkou a postupne klesajúcou incidenciou TB. V roku 2017 bolo hlásených 249 nových prípadov tuberkulózy incidencia 4,58/ obyvateľov (4). Lékari v iných odboroch ako pneumoftizeológia sa niekedy domnievajú, že tuberkulóza je relatívne vzácna choroba, ktorá sa väčšinou zachytí pri preventívnych prehliadkach. Tým dochádza k oslabeniu diagnostickej bdelosti lekárov (3). V krajinách s nízkou incidenciou TB je najvhodnejšou stratégiou ďalšieho znižovania výskytu tejto choroby identifikovanie a preventívna liečba osôb so zvýšeným rizikom aktivácie LTBI. Definovanie cieľových skupín a stanovenie rizika aktivácie choroby u pacientov s LTBI je jednou z najdôležitejších úloh medicínskeho výskumu v súčasnosti (1). Centrum pre kontrolu chorôb v Spojených štátoch amerických (Centers for Disease Control and Prevention CDC) odporúča myslieť na infekciu TB a sústrediť sa na identifikovanie LTBI predovšetkým u ľudí s nedávnymi kontaktmi s pacientmi s aktívnou TB, u pacientov s HIV infekciou, u ľudí po orgánovej transplantácii a osôb s iatrogénnou imunosupresiou (kortikosteroidy v dávkach zodpovedajúcich >15 mg/d prednizónu po dobu 1 a viac mesiacov a liečba TNF-α antagonistami). Na TB je nutné myslieť aj u pacientov s fibrotickými zmenami na skiagrame hrudníka typickými pre prekonanú TB (5). Štandardnými skríningovými metódami LTBI sú tuberkulínový kožný test (TST) a testy stanovujúce produkciu interferónu-γ T-lymfocytmi (IGRA testy). Výhodou TST je pomerne jednoduchá aplikácia a odčítanie reakcie. Nevýhodami sú časté falošne pozitívne výsledky u ľudí po BCG vakcinácii a nižšia senzitivita vyšetrenia u pacientov s ťažkými formami aktívnej TB a u imunokompromitovaných pacientov. Zvyšujúca sa dostupnosť vyšetrenia, vyššia senzitivita a špecificita, ako aj možnosť ich opakovaného použitia bez boosting efektu favorizuje IGRA testy (3). Najvhodnejšou stratégiou je selektívne použitie skríningových metód v skupinách ľudí so zvýšeným rizikom vzniku choroby u ľudí s prítomnými rizikovými faktormi TB. Rizikové faktory tuberkulózy Ide o rôznorodú skupinu znakov spojených so zvýšeným rizikom získania a aktivácie MT infekcie. Rizikové faktory sú biologické, sociálne a behaviorálne. Ich spoločnou charakteristikou je porucha imunitných mechanizmov zvyšujúca riziko akvirácie a aktivácie MT infekcie. Medzi sociálne a behaviorálne rizikové faktory patrí napríklad chudoba alebo užívanie návykových látok. Môžu byť súčasne prítomné a synergicky spolupôsobiť s biologickými faktormi (2). Biologické rizikové faktory sú skupinou vrodených a získaných príčin oslabenia alebo poruchy obranných mechanizmov (tabuľka). Genetické faktory Na účasť faktorov dedičnosti poukazujú údaje o vyššej konkordancii TB u monozygotných ako aj u dizygotných dvojčiat a údaje o rozdielnej náchylnosti k TB u rôznych etnických skupín. Rezistencia proti MT je kódovaná viacerými génmi ovplyvňujúcimi tvorbu cytokínov interleukín IL-1β, IL-6, IL-8 a tumor nekrotizujúci faktor TNF-α (3). V klinicko-molekulárno-genetickej štúdii v etnicky homogénnej populácii pacientov so zvýšeným rizikom TB najlepšie identifikovala kombinácia 10 genetických znakov (SNP jednonukleotidový polymorfizmus) a 6 negenetických biologických znakov: vek, pohlavie, telesná hmotnosť, systolický TK, hodnota hemoglobínu (6). Ide o štatisticky významný rozdiel potvrdzujúci predpoklad Tabuľka. Biologické rizikové faktory TB Genetické faktory Variácie génov determinujúcich vlastnosti imunitného systému MSMD (vrodená zvýšená vnímavosť k chorobám spôsobeným mykobaktériami) Porucha autoimunitných mechanizmov Protilátky proti cytokínom IL-17, IFN-γ Protilátky proti GM-CSF Vek ako rizikový faktor Veková skupina 0 4 r. Veková skupina 75+ r. Poruchy výživy Podvýživa, nízka hodnota BMI, nedostatok proteínov a stopových prvkov Deficit vitamínu D Onkologické ochorenia Hematologické malignity Tumory pľúc Tumory hlavy a krku Iné somatické choroby HIV/AIDS Diabetes mellitus Chronická obličková choroba Vredová choroba žalúdka, gastrektómia Latrogenná porucha imunity Liečba glukokortikoidmi Liečba biologikami o vplyve viacerých faktorov na rezistenciu proti MT infekcii. V bežnej diagnostickej praxi sú súčasné poznatky nepoužiteľné. Vrodená zvýšená vnímavosť k chorobám spôsobeným mykobaktériami (Mendelian susceptibility to mycobacterial diseases MSMD) je dedičná porucha jednotlivých zložiek signalizačnej kaskády IL-12, 23 a interferónu gama (IFN-γ). V súčasnosti je známych 10 génov, ktorých mutácie sú príčinou 16 podjednotiek. Na MSMD je potrebné myslieť pri ťažkých reakciách na BCG vakcináciu, pri netyfoidnej salmonelóze, diseminovanej TB, tuberkulóznej osteomyelitíde alebo pri multifokálnej kostnej TB. Rovnako pri rekurentnej TB a anamnéze rodinného výskytu MSMD (7). Porucha autoimunitných mechanizmov Autoimunitná odpoveď, ktorá je pod kontrolou imunologickej tolerancie, je súčasťou prirodzenej imunity. Autoantigény vznikajú, ak je porušená schopnosť tolerovať vlastné antigény. Protilátky proti cytokínom môžu vzniknúť počas vývoja imunitných mechanizmov alebo pri terapii rekombinantnými cytokínmi a môžu oslabiť ich účinnosť. Boli zistené u ľudí s autoimunitnými a infekčnými chorobami, ale aj u asymptomatických pacientov. Autoantigény proti ;14(2) Onkológia

3 108 Prehľadové články cytokínom IL-17, IFN-γ sa môžu podieľať aj na oslabení prirodzenej rezistencie proti intracelulárne prežívajúcim baktériám (8). Vek ako rizikový faktor tuberkulózy S vyšším rizikom vzniku TB musíme počítať u detí s neukončeným vývojom obranných mechanizmov a u starých ľudí s vekovým oslabením týchto mechanizmov a častejším výskytom somatických chorôb (2, 3). Potvrdzujú to aj údaje o incidencii tuberkulózy u detí a u starých ľudí. V roku 2017 bola v SR incidencia TB u detí vo veku 0 4 rokov 10,4/ a u 80-ročných a starších ľudí 11,28/ Sú to hodnoty viac ako dvojnásobne vyššie ako incidencia TB v celej populácii SR (4). Tuberkulóza u starých ľudí môže prebiehať s atypickými symptómami, oligosymptomaticky alebo asymptomaticky (3). Poruchy výživy Nedostatok proteínov a energeticky dôležitých živín v potrave vedie k poruche celulárnej imunity. V animálnych štúdiách sa zistilo, že chronický deficit proteínov a deficit zinku vedú k výraznej inhibícii funkcií T-lymfocytov, deficit proteínov aj k redukcii počtu T-lymfocytov. Nízke hodnoty indexu telesnej hmotnosti (BMI < 18,5 kg/m 2 ) sú spojené so zvýšenou TB morbiditou a mortalitou. U pacientov s LTBI sa opakovane potvrdila priama korelácia medzi nízkym BMI a koncentráciou cirkulujúcich protektívnych cytokínov a aj so zníženou antigénmi indukovanou odpoveďou IFN-γ a TNF-α (9). Existuje mnoho dôkazov o vzťahu medzi vitamínom D a odolnosťou k MT infekcii. Vitamín D 3 je potentný koaktivátor makrofágov. V kultúrach ľudských makrofágov zvyšoval schopnosť kontrolovať replikáciu intracelulárnych MT. Podľa údajov epidemiologickej štúdie sezónne kolísanie sérových hladín vitamínu D u obyvateľov v Južnej Afrike koreluje s incidenciou TB. V zimnom období, počas nízkych hladín vitamínu D, je incidencia TB najvyššia (2). Onkologické ochorenia Onkologickí pacienti sú typická a najpočetnejšia skupina imunokompromitovaných pacientov. Poruchy imunitného systému sú zvyčajne komplexné a postihujú humorálnu aj celulárnu imunitu. Podľa výsledkov spracovania údajov z 13 štúdií pacientov s hematologickými malignitami a pľúcnymi tumormi ( osôb) je riziko TB u pacientov so solídnymi pľúcnymi nádormi IRR (incidence rate ratio) 2,25 a u pacientov s hematologickými malignitami až 3,53 (10). Menej jasné sú rozdiely v incidencii TB medzi rôznymi typmi hematologických malignít a aj medzi rôznymi typmi pľúcnych onkologických ochorení. Hodnotenie vzťahu medzi onkologickým ochorením a rizikom vzniku TB komplikujú aj možné interakcie medzi onkologickými farmakami a imunitnými mechanizmami chorého (10, 11). Hematologické malignity a ich liečba Spoločnou vlastnosťou hematologických malignít (HM) je porucha reaktivity Th1 lymfocytov súvisiaca so samotnou chorobou, s antineoplastickou chemoterapiou alebo aj s transplantáciou hematopoetických kmeňových buniek spojenou s administráciou vysokých dávok kortikosteroidov (11). Vyšší výskyt TB u pacientov s HM je dlhšie známy. Riziko vzniku TB závisí pravdepodobne aj od typu HM a s ňou spojenej liečby. Silva a spolupracovníci (12) vyhodnotili údaje o 917 pacientoch. Podľa týchto údajov je najvyššie (2,6 %) riziko vzniku TB u pacientov s chronickou lymfocytovou leukémiou. Vyššie riziko TB pri HM sa spája aj s liečbou kortikoidmi alebo fludarabínom. Chen a spolupracovníci (13) v súbore pacientov s hematologickými malignitami v Južnej Kórei zistili 1,78 % incidenciu TB. Bola to približne dvojnásobne vyššia hodnota ako incidencia TB v celej populácii. Najvyššia incidencia TB sa zistila u pacientov s akútnou myeloidnou leukémiou, 2,87 % vs. 1,21 % pri iných typoch hematologických malignít. Autori upozornili aj na časté atypické príznaky TB súvisiace s granulocytopéniou. U 28 % pacientov išlo o diseminovanú TB, ďalšími častými formami boli mediastinálna lymfadenopatia, tuberkulózna pleuritída a extrapulmonálna TB. Pri pulmonálnej lokalizácii TB bol častý rőntgenologický obraz nešpecifickej pneumónie. Solídne tumory pľúc Koincidencia pľúcnych malignít a tuberkulózy je častá. Počas 8-ročného sledovania sa v skupine (4 480) dospelých pacientov s novodiagnostikovanou TB zistila približne 11-násobne vyššia incidencia pľúcnych tumorov ako v skupine osôb bez TB. Porucha imunitných funkcií pri malígnom ochorení taktiež zvyšuje riziko aktivácie LTBI. Pri rôznych typoch pľúcnych tumorov je riziko vzniku TB rozdielne. Gothi a Spalgais (14) upozornili na zvýšené riziko vzniku TB pri adenokarcinóme s mutáciou receptora pre epidermový rastový faktor (Epidermal growth factor receptor EGFR). Autori v súlade s nimi citovanou literatúrou predpokladajú, že zvýšená susceptibilita k TB súvisí s polymorfizmom EGFR. Vylúčiť sa však nedá ani podiel chemoterapie. Všetci pacienti boli dlhšie ako dva mesiace pred diagnostikou TB liečení inhibítormi tyrozínkinázy (tyrosine-kinase inhibitors TKI) gefitinibom alebo erlotinibom. O príčinnom vzťahu medzi malígnymi pľúcnymi tumormi a TB sa stále diskutuje. Yu a spolupracovníci (15) upozornili aj na opačný príčinný vzťah. Chronický zápalový proces a jazvy pri TB môžu viesť k vzniku tumorov. Tumory hlavy a krku Malígne ochorenia hlavy a krku sú po hematologických malignitách druhým najpotentnejším rizikovým faktorom pre vznik TB pri onkologických chorobách. V 12-mesačnej skupinovej štúdii (2 522 onkologických pacientov, kontrolných osôb) bolo riziko vzniku TB v skupine pacientov s malígnymi ochoreniami hlavy a krku 2,9-násobne vyššíe ako v kontrolnej skupine. Po úpravách (vylúčení vplyvu pridružených rizikových faktorov) bolo riziko vzniku TB u onkologických pacientov ešte vyššie, až 3,7-násobne vyššie ako v kontrolnej skupine. V súlade s literárnymi údajmi autori predpokladajú, že na vysokom riziku TB sa podieľa aj malnutrícia (prítomná takmer u tretiny chorých), onkologickým ochorením vyvolaná porucha imunitného systému a chemo- a rádioterapia. Riziko vzniku TB v podskupine pacientov s onkologickou liečbou bolo 3,73-násobne vyššie ako v kontrolnej skupine (16).

4 Prehľadové články 109 Iné somatické choroby a riziko tuberkulózy Viaceré typy somatických chorôb, ktoré vedú k oslabeniu celulárnej imunity, zvyšujú náchylnosť k MT infekcii a aj riziko vzniku TB. Krátkotrvajúce vírusové ochorenia takisto prechodne znižujú obranyschopnosť organizmu proti MT. Celosvetovo najpotentnejším rizikovým faktorom tuberkulózy je HIV infekcia. HIV/AIDS Známa je častá koincidencia HIV (human immunodeficiency virus HIV) infekcie a tuberkulózy. Výskyt TB pri HIV infekcii je niekoľkonásobne vyšší ako v celej populácii v príslušnej oblasti. Odhaduje sa, že pravdepodobnosť aktivácie LTBI a vzniku TB u neliečených pacientov so syndromologickým HIV a AIDS je až 100-násobne vyššia ako u osôb bez HIV infekcie. Mechanizmom zníženej odolnosti proti MT u ľudí s LTBI je HIV infekciou spôsobená zvýšená apoptóza a vyčerpanie proliferácie podskupiny MT-špecifických CD4 + T-lymfocytov produkujúcich IFN-γ +, IL-2 -, TNF-α +. U pacientov s výrazne zníženým počtom CD4 + T-lymfocytov sú veľmi časté ťažké diseminované formy TB. Naopak, úspešná liečba HIV vedie k (čiastočnému) zníženiu rizika vzniku TB (17). Diabetes mellitus Podľa epidemiologických údajov celosvetová prevalencia diabetes mellitus (DM) je asi 350 miliónov pacientov a DM sa podieľa na vzniku približne 15 % všetkých prípadov TB. Oslabenie rezistencie proti MT infekcii súvisí s poruchou humorálnej (poruchou rozoznania a opsonizácie antigénov) aj celulárnej zložky nešpecifickej imunity poruchou väzby TM a poruchou ich fagocytózy makrofágmi. Na aktivácii LTBI a vzniku TB sa pravdepodobne podieľajú nízke hladiny prozápalových cytokínov pri DM a aj zníženie počtu Th17 lymfocytov, ktoré majú kritickú úlohu v špecifickej imunite (2, 18, 19). Podľa analýzy 13 observačných štúdií je relatívne riziko (RR) vzniku TB u pacientov s DM asi 3-násobne vyššie ako u ľudí bez DM. Výraznejšie rozdiely v hodnotách RR medzi jednotlivými štúdiami poukazujú na heterogénnosť skupiny pacientov s DM. Analýzou údajov v týchto štúdiách sa zistilo, že pacienti s DM a TB sa odlišujú od pacientov so samotnou TB vo viacerých znakoch: vyšší vek, častejšia obezita, ženské pohlavie. Zriedkavejšie v skupine DM plus TB je užívanie návykových látok, zriedkavejšia je aj anamnéza trestného stíhania/ väzenia. Tieto atypické sociálno-behaviorálne charakteristiky pacientov s DM a TB môžu oddialiť detekciu TB (18). Chronická obličková choroba Chronická obličková choroba (CKD, chronic kidney disease), ktorej najčastejšou príčinou je diabetes mellitus, vedie prostredníctvom urémie k poruche imunitného systému a je vážnym rizikovým faktorom MT infekcie (3). V oblastiach s vysokou incidenciou TB je incidencia TB v súbore pacientov s CKD asi desaťnásobne vyššia než incidencia TB v danej oblasti a je priamo úmerná závažnosti CKD (20). TB je častý typ infekčných komplikácií CKD. V jednej štúdii takmer štvrtina (23 %) pacientov hemodialyzačného oddelenia s infekčnými komplikáciami mala aktívnu TB. Klinické príznaky TB (febrilný stav, zvýšené CRP) boli veľmi často nešpecifické. U viac ako 20 % pacientov s TB bola TST reakcia negatívna a diagnóza bola potvrdená až mikrobiologickým alebo histologickým vyšetrením (21). Prognóza závisí od včasnej diagnózy a liečby, a preto pri každej infekcii nejasnej etiológie pri nefropatiách je nutné myslieť na MT a pátrať po nej (20). Vredová choroba žalúdka a gastrektómia Vredová choroba žalúdka a gastrektómia sú v odbornej literatúre často prehliadanými rizikovými faktormi TB (3). Prvé práce o vzťahu medzi vredovou chorobou žalúdka, gastrektómiou a TB pochádzajú z druhej polovice rokov 20. storočia. Upozornili na výrazne častejší vznik TB u pacientov s vredovou chorobou žalúdka na rozdiel od pacientov s vredovou chorobou duodena a u pacientov s anamnézou gastrektómie. V ďalších štúdiách (pochádzajú až zo začiatku 21. storočia) sa potvrdili pôvodné pozorovania. Podľa týchto prác v 3-ročnom sledovaní po gastrektómii vznikla TB u 9,1 % ľudí. Riziko aktivácie TB bolo najvyššie u pacientov s nízkou telesnou hmotnosťou a u pacientov s poruchou glukózovej tolerancie. V skupine osôb s gastrektómiou (roky ) sa v porovnaní s náhodne vybratou člennou kontrolnou skupinou zistila 1,95-násobne vyššia pravdepodobnosť vzniku TB po gastrektómii. Pridruženými rizikovými faktormi boli: mužské pohlavie, vyšší vek, fajčenie tabaku a pravidelný konzum alkoholu (22). Imunosupresívna liečba a riziko tuberkulózy Glukokortikoidy Glukokortikoidy (GK) sú vysokoúčinné v liečbe zápalových stavov. Molekulárnymi mechanizmami ich účinnosti sú inhibícia expresie endotelových adhéznych molekúl usmerňujúcich extravaskulárny prestup cirkulujúcich leukocytov a inhibícia transkripcie génov prozápalových cytokínov (2, 3). Dlhodobé užívanie kortikoidov sa dokázateľne spája so zvýšeným rizikom infekcií horných dýchacích ciest a tuberkulózy. Podľa odporúčaní CDC je potrebné liečbu glukokortikoidmi v dávkach zodpovedajúcich > 15 mg/d prednizónu trvajúcu dlhšie ako jeden mesiac zaradiť medzi stavy vyžadujúce pneumoftizeologickú dispenzarizáciu (5). Biologiká anticytokínová liečba Biologiká sú v súčasnosti najrýchlejšie rastúcou skupinou farmák určených na liečbu niektorých typov onkologických a zápalových chorôb. Aplikácia viacerých typov imunologík vedie k supresii mechanizmov prirodzenej alebo špecifickej imunity (2, 3). K biologikám, pri ktorých je nevyhnutná pneumoftizeologická dispenzarizácia, patria lieky s inhibičným účinkom na TNF-α (adalimumab, certolizumab, etanercept, infliximab, golimumab), IL-12/IL23 (ustekinumab) a na IL-17A (sekukinumab). JAK inhibítory Ruxolitinib, orálny selektívny JAK- 1 a JAK-2 (JAK - Janus kinase) inhibítor, je účinný v liečbe myeloproliferatívnej neoplázie, podtypov myelofibrózy ;14(2) Onkológia

5 110 Prehľadové články a polycytemia vera. Redukuje odpoveď Th1 lymfocytov a hladiny cytokínov IL- 1, IL-6, TNF-α a IFN -γ, čím sa zvyšuje riziko aktivácie latentnej TB infekcie (23). Pred začatím liečby ruxolitinibom sa jednoznačne odporúča skríningové vyšetrenie LTBI. Záver Dosiaľ sa nepodarilo dosiahnuť jeden z kľúčových cieľov SZO v boji s infekčnými chorobami eradikáciu tuberkulózy. Tuberkulóza je aj v súčasnosti celosvetovou hrozbou a z infekčných ochorení najčastejšou príčinou úmrtí. Novými hrozbami komplikujúcimi dosiahnutie stanoveného cieľa a zároveň stupňujúcimi jeho význam sú masová migrácia ľudí z oblastí s vysokým výskytom TB a výskyt farmakorezistentných foriem MT. Najúčinnejšou stratégiou eradikácie TB v krajinách s nízkou prevalenciou a incidenciou TB je identifikovanie a preventívna liečba osôb ohrozených vznikom tejto choroby. Slovensko patrí medzi krajiny s nízkym a stále sa znižujúcim výskytom tuberkulózy. Predpokladá sa však, že výskyt latentnej tuberkulóznej infekcie LTBI je niekoľkonásobne vyšší. LTBI je dynamický stav a aj prechodná porucha imunitného systému môže viesť k aktivácii infekcie a vzniku tuberkulózy. S medicínskym pokrokom je spojené predlžovanie ľudského života a zlepšenie prognózy viacerých akútnych a chronických chorôb. Tieto zmeny však paradoxne zvyšujú riziko aktivácie LTBI a zdôrazňujú význam včasného identifikovania a liečby osôb so zvýšeným rizikom vzniku choroby ľudí s prítomnými rizikovými faktormi TB. K skupinám so zvýšeným rizikom vzniku TB patria pacienti s onkologickými ochoreniami, s diabetes mellitus, chronickou obličkovou chorobou a s vredovou chorobou žalúdka. Na zvýšené riziko vzniku TB je potrebné myslieť aj pri malnutrícii, u starých ľudí a aj v skupine najmladších detí, u ktorých ešte nebol ukončený vývoj imunitných mechanizmov. Literatúra 1. WHO. Global tuberculosis report 2018, ISBN s. 2. Hopewell PC, Kato-Maeda M, Ernst D. Tuberculosis In: Murray and Nadel s Textbook of Respiratory Medicine VI-th ed. 2016, Saunders, an imprint of Elsevier Inc. 35: Homolka J. Tuberkulóza. Praha: Karolinum, s. 4. Solovič I, Švecová J, Ondrejková E. Analýza údajov hlásených do NRT v roku Národný register pacientov s tuberkulózou s. 5. Centers for Disease Control and Prevention. Division of Tuberculosis Dostupné na: < 6. Hong EP, Go MJ, Kim HL, et al. Risk prediction of pulmonary tuberculosis using genetic and conventional risk factors in adult Korean population. PLoS One. 2017;12(3):e Bloomfield M, Havránková E, Housťková H, et al. Vrozená vnímavost k mykobakteriálním onemocněním. Čes-slov Pediat. 2016;71(7-8): Rosen LB, Freeman AF, Yang LM, et al. Anti-GM-CSF autoantibodies in patients with cryptococcal meningitis. J Immunol. 2013;190(8): Anuradha R, Munisankar S, Bhootra Y, et al. Coexistent malnutrition is associated with perturbations in systemic and antigen-specific cytokine responses in latent tuberculosis infection. Clin Vaccine Immunol. 2016;23(4): Dobler CC, Cheung K, Nguyen J, et al. Risk of tuberculosis in patients with solid cancers and haematological malignancies: a systematic review and meta-analysis. Eur Respir J. 2017;50(2): Anibarro L, Pena A. Tuberculosis in patients with haemathological malignancies. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2014;6(1):e Silva FO, Matos JO, de Mello QFC, et al. Risk factors for and attributable mortality from tuberculosis in patients with hematologic malignances. Haematologica. 2005;90: Chen ChY, Sheng WH, Cheng A, et al. Clinical characteristics and outcomes of Mycobacterium tuberculosis disease in adult patients with haematological malignancies. BMC Inf Dis. 2011; 11: 324, Gothi D, Spalgais S. Tuberculosis in epidermal growth factor receptor mutation in lung adenocarcinoma on treatment with gefitinib/erlotinib, Indian J Cancer. 2017;54(1): Yu YH, Liao CC, Hsu WH, et al. Increased lung cancer risk among patients with pulmonary tuberculosis: a population cohort study. J Thorac Oncol. 2011;6(1): Shih-Wei L, Cheng-Li L, Kuan-Fu L. Head and neck cancer associated with increased rate of pulmonary tuberculosis in a population-based cohort study. Medicine (Baltimore). 2017;96(43):e Day CL, Abrahams DA, Harris LD, et al. HIV-1 infection is associated with depletion and functional impairment of mycobacterium tuberculosis-specific CD4 T cells in individuals with latent tuberculosis infection. J Immunol. 2017;199(6): Restrepo B. Diabetes and Tuberculosis. Microbiol Spectrum. 2016;4(6):TNMI Kumar NP, Moideen K, George PJ, et al. Coincident diabetes mellitus modulates Th1-, Th2-, and Th17-cell responses in latent tuberculosis in an IL-10- and TGF-β-dependent manner. Eur J Immunol. 2016;46(2): Moran E, Baharani J, Dedicoat M, et al. Risk factors associated with the development of active tuberculosis among patients with advanced chronic kidney disease. J Infect. 2018; pii: S (18) El Amrani M, Asserraji M, Bahadi A, et al. La tuberculose en hémodialyse. Tuberculosis in hemodialysis. Med Sante Trop. 2016;26(3): Cheng KC, Liao KF, Lin CL, Lai SW. Gastrectomy correlates with increased risk of pulmonary tuberculosis: A population-based cohort study in Taiwan. Medicine (Baltimore). 2018;97(27):e Colomba C, Rubino R, Siracusa L, et al. Disseminated tuberculosis in a patient treated with a JAK2 selective inhibitor: a case report. BMC Research. 2012;5:552. Doc. MUDr. Emőke Šteňová, PhD. I. interná klinika LF UK a UNB Mickiewiczova 13, Bratislava e.stenova@hotmail.com