Metoclopramide Art CHMP Opinion

Prepis

1 Prílha II Vedecké závery a dôvdnenie zrušenia/zmeny v pvleniach na uvedenie na trh 36

2 Vedecké závery Celkvý súhrn vedeckéh hdntenia liekv bsahujúcich iba metklpramid (pzri prílhu I) Základné infrmácie Metklpramid je substituvaný benzamid, ktrý sa pužíva pre prkinetické a antiemetické vlastnsti. Tát látka má parasympatmimetický účink a je tiež antagnistm dpamínvéh receptra (D2) s priamym účinkm na chemreceptrvú spúšťaciu zónu. Má tiež vlastnsti antagnistu sértnínvých receptrv (5-HT3). Metklpramid je v Európskej únii pvlený d šesťdesiatych rkv 20. strčia a pvlenia na uvedenie na trh majú v súčasnsti všetky členské štáty a tiež Nórsk a Island. Liek je dstupný v rôznych liekvých frmách (napr. ak tableta, tableta s predĺženým uvľňvaním, perrálny rztk, čapíky, injekčný rztk). Schválené sú tiež kmbinvané lieky, ale tent pstup sa zameriava na psudzvanie jednzlžkvých liekv. Schválené indikácie pre príslušné lieky sa dlišujú, môžu byť však zskupené takt: nevľnsť a vracanie vyvlané chemterapiu aleb ráditerapiu (CINV aleb RINV), pperačná nevľnsť a vracanie (PONV), nevľnsť a vracanie spjené s migrénu, nevľnsť a vracanie inéh pôvdu, pruchy gastrintestinálnej mtility vrátane gastrparézy, chrba gastrezfágvéh refluxu (GORD) a dyspepsia, adjuvantná liečba pri chirurgických a rádilgických pstupch. Každý liek je schválený pre jednu aleb viac týcht indikácií a v niektrých prípadch sa indikácia bmedzuje na dspelých a/aleb detí. Medzi frmami a indikáciami nie je zjavná krelácia. Metklpramid prekračuje krvnmzgvú bariéru a súvisí s extrapyramídvými pruchami a ďalšími závažnými neurlgickými nežiaducimi udalsťami, ktré sú sbitným prblémm v prípade detí. Okrem neurlgickéh rizika existuje tiež rizik výskytu kardivaskulárnych nežiaducich udalstí vrátane zriedkavých, ale ptenciálne závažných reakcií, ak je bradykardia, atriventrikulárny blk, zástava srdca, ktré bli hlásené najmä pri pužití friem na intravenózne pužitie. V rku 2010 bl uknčený splčný pediatrický pstup pdľa článku 45 nariadenia (ES) č. 1901/ na psúdenie infrmácií z pediatrických štúdií skúmajúcich metklpramid a bl vydané dprúčanie, aby členské štáty uviedli v infrmáciách výrbku tiet zmeny: kntraindikácia v prípade nvrdencv, na pužitie u pediatrických pacientv starších ak jeden rk sú naďalej schválené len intravenózne frmy iba pre indikáciu liečba pperačnej nevľnsti a vracania, uvedenie knkrétnych upzrnení a patrení, ktré sa týkajú najmä extrapyramídvých nežiaducich udalstí. 1 Rapprteur s public paediatric assessment reprt fr paediatric studies submitted in accrdance with Article 45 f Regulatin (EC) N. 1901/2006, as amended, n Primperan (and thers) / Metclpramide (DE/W/007/pdWS/001), (2010). Retrieved frm e_45_wrk-sharing/metclpramid_art.45_pdar_update.pdf 37

3 P dknčení pstupu pdľa článku 45 nariadenia (ES) č. 1901/2006 Výbr pre udeľvanie pvlení na uvedenie liekv na trh príslušnéh rgánu v Francúzsku psúdil na vnútrštátnej úrvni pmer prínsu a rizika pre metklpramid u detí a v któbri 2011 sa rzhdl rzšíriť kntraindikáciu pre všetky frmy na všetky deti mladšie ak 18 rkv. Tt rzhdnutie bl zalžené na nedstatčných dôkazch účinnsti u detí v príslušných indikáciách a na prblematike bezpečnsti v súvislsti s neurlgickými príznakmi. Na základe rizika neurlgických a kardivaskulárnych nežiaducich udalstí, ak aj na základe bmedzených dôkazv účinnsti pre všetky schválené indikácie príslušný rgán v Francúzsku inicival pstúpenie veci pdľa článku 31 smernice 2001/83/ES a pžiadal výbr CHMP, aby preskúmal pmer prínsu a rizika pre lieky bsahujúce metklpramid v všetkých skupinách pacientv, najmä u detí a starších sôb. Príslušný rgán v Francúzsku pvažval za mimriadne dôležité, aby sa zabezpečila zhda v terapeutických indikáciách a bezpečnstných infrmáciách v všetkých členských štátch. Údaje účinnsti Na pdpru účinnsti metklpramidu je k dispzícii veľmi mál vysk kvalitných údajv pre väčšinu indikácií schválených v Európskej únii. Väčšia časť dstupných údajv je dvdených z skúšaní určených na výskum nvších liekv, ak sú antagnisti receptra 5-HT 3 a keďže tiet lieky sa neprvnávali s placebm, nemôže sa vždy vyvdiť jednznačný záver účinku metklpramidu. Dávky, cesty pdania a dĺžka liečby metklpramidm pužité v týcht štúdiách nie sú vždy zhdné a našla sa len jedna štúdia zaberajúca sa špecificky určením dávky (v prípade PONV). Nevľnsť a vracanie vyvlané chemterapiu Vzhľadm na absenciu údajv z skúšaní kntrlvaných placebm sa nemôže psúdiť abslútna účinnsť metklpramidu v týcht indikáciách. Na základe vyhdntených údajv sa pret musí relatívna účinnsť psúdiť v prvnaní s antagnistami receptra 5-HT 3. Akútna nevľnsť a vracanie vyvlané chemterapiu Na základe údajv z Jantunenvej meta-analýzy a psudzvaných randmizvaných klinických štúdií, metklpramid pdávaný intravenózne aleb perrálne pri prevencii akútnej nevľnsti a vracania vyvlaných chemterapiu pri pužití vysk aleb stredne emetgénnej chemterapie má zhdne nižšiu účinnsť ak antagnisti receptra 5-HT 3. Na základe predlžených údajv sa zdá, že keď sa metklpramid pdáva s vysk emetgénnu chemterapiu, je účinný pri intravenóznm pdaní v dávkvm rzsahu d 6 d 10 mg/kg/deň. Keď sa metklpramid pdáva s stredne emetgénnu chemterapiu, zdá sa, že účinné sú dávky v rzsahu d 30 d 60 mg. Je ptrebné pznamenať, že prieskum, ktrý uskutčnili Jantunen a kl., pisuje nízke pužité dávky metklpramidu (20 80 mg) ak nedstatčné a vyvdzuje záver, že t nemusí byť vhdný prvnávací liek pre antagnistv receptra 5-HT 3. Oneskrená nevľnsť a vracanie vyvlané chemterapiu Údaje predlžené v súvislsti s prevenciu neskrenej nevľnsti a vracania vyvlaných chemterapiu pchádzajú prevažne d pacientv dstávajúcich stredne emetgénnu chemterapiu s perrálnym metklpramidm v dávkach mg trikrát aleb štyrikrát denne. Tiet údaje sú knzistentnejšie a vyplýva z nich pdbná účinnsť týcht dávk metklpramidu pdávanéh perrálne ak v prípade antagnistv receptra 5-HT 3. 38

4 Nevľnsť a vracanie vyvlané ráditerapiu Údaje pužití metklpramidu pri prevencii nevľnsti a vracania vyvlaných ráditerapiu sú bmedzené. Nie sú však známe žiadne špeciálne rzdiely v mechanizme nevľnsti a vracania vyvlanými ráditerapiu v prvnaní s nevľnsťu a vracaním vyvlanými chemterapiu, a pret bl mžné extraplvať údaje nevľnsti a vracaní vyvlaných chemterapiu na údaje nevľnsti a vracaní vyvlanými ráditerapiu. Aj keď je v niektrých prípadch na prevenciu akútnej nevľnsti a vracania vyvlaných ráditerapiu schválený režim vyských dávk (2 10 mg/kg/deň), v štúdiách sa pužil dávkvanie 10 mg trikrát denne a účinnsť tht dávkvania nie je spchybnená. Pperačná nevľnsť a vracanie Z údajv predlžených na pdpru účinku metklpramidu pri pperačnej nevľnsti a vracaní vyplýva, že metklpramid má pdbnú účinnsť ak iné účinné látky schválené v tejt indikácii. Takmer všetky údaje sa týkajú intravenózneh pdávania metklpramidu a v väčšine psudzvaných štúdií sa pužila dávka 10 mg. Nevľnsť a vracanie súvisiace s migrénu Z predlžených údajv vyplýva účinnsť metklpramidu pri akútnej nevľnsti a vracaní vyvlaných migrénu na základe jeh antiemetických vlastnstí. Okrem th vzhľadm na prkinetické vlastnsti môže metklpramid hrať úlhu aj pri perrálnm pdaní v kmbinácii s analgetikami. Zdá sa, že údaje dávkvaní naznačujú, že jedntlivé dávky metklpramidu vyššie ak 10 mg nevedú k vyššej účinnsti. Nevľnsť a vracanie inéh pôvdu Predlžené údaje sú bmedzené a bli získané v rôznych pdmienkach, v ktrých sa môže vyskytnúť nevľnsť a vracanie. Aj keď je ťažké vyvdiť záver abslútnej účinnsti metklpramidu v týcht individuálnych pdmienkach, z údajv celkv vyplýva účink na nevľnsť a vracanie rôznej etilógie. Pruchy gastrintestinálnej mtility Prieskum, ktrý uskutčnili Lee a kl., pskytuje kmpletný prehľad dôkazv účinnsti pri diabetickej gastrparéze. Aj keď sa zistil, že metklpramid v prvnaní s placebm zlepšuje vyprázdňvanie žalúdka a zmierňuje príznaky pri diabetickej a idipatickej gastrparéze v rámci krátkdbej liečby, z dlhdbéh hľadiska sa nepzrval zhdný príns. Gastrparéza je čast chrnická prucha, pri ktrej je ptrebná dlhdbá liečba a existujúce údaje pret nepdprujú pužitie lieku v tejt indikácii. Chrba gastrezfágvéh refluxu a dyspepsia Predlžené údaje pskytujú mál dôkazv účinnsti metklpramidu pri liečbe chrby gastrezfágvéh refluxu aleb dyspepsie a existujúce údaje nie sú zhdné, pkiaľ ide účink. Okrem th, existujúce štúdie zahŕňali veľmi malý pčet pacientv a bli zamerané na krátke trvanie liečby. Uvádza sa tiež, že pre tút indikáciu sú k dispzícii iné dbre zavedené lieky vrátane inhibítrv prtónvej pumpy a antagnistv receptra H2, v prípade ktrých sa zjavne preukázal pzitívny pmer prínsu a rizika pri akútnm aj dlhdbm pužívaní. Chrba gastrezfágvéh refluxu a dyspepsia môžu byť chrnické chrenia a existujúce údaje sa pret nemôžu pvažvať za dstatčné na pdpru pužívania lieku v týcht indikáciách. Adjuvantná liečba pri chirurgických a rádilgických pstupch. K dispzícii sú veľmi bmedzené údaje na pdpru účinnsti metklpramidu v tejt indikácii a existujúce údaje nie sú knzistentné. Na základe psudzvaných štúdií sa zdá, že metklpramid 39

5 skracuje čas prechdu lieku cez žalúdk, č však nevplyvnil čas ptrebný na uskutčnenie vyšetrenia. Na základe takýcht bmedzených a neknzistentných údajv nie je mžné vyvdiť jednznačný záver účinnsti metklpramidu v tejt indikácii. Pediatrická ppulácia Väčšina údajv účinnsti, ktré bli predlžené v rámci prebiehajúceh pstupu, sa už hdntila pčas predchádzajúceh splčnéh pediatrickéh pstupu pdľa článku 45 nariadenia (ES) č. 1901/2006 a tiet nvé údaje nepriniesli v prvnaní s predchádzajúcim hdntením žiadne relevantné nvé prvky. K dispzícii sú dstatčné dôkazy účinnsti metklpramidu pri liečbe pperačnej nevľnsti a vracania v pediatrickej ppulácii. Tejt indikácie sa týka iba intravenózna frma v súlade s výsledkm pstupu pdľa článku 45 nariadenia (ES) č. 1901/2006. Pkiaľ ide neskrenú nevľnsť a vracanie vyvlané chemterapiu, výbr súhlasil s predchádzajúcim hdntením, že údaje sú bmedzené a dkazujú, že účinnsť metklpramidu je nižšia ak účinnsť antagnistv receptra 5-HT 3. Výbr vzal tiež d úvahy dprúčania publikácie British Natinal Frmulary fr children (BNFc), ktré bli validvané pdľa bjavujúcich sa dôkazv, usmernení pre najlepšiu prax a dprúčaní siete klinických expertv. V prípade pacientv s nízkym rizikm emézy je pdľa dprúčania publikácie BNFc čast účinná premedikácia metklpramidm v trvaní až 24 hdín p chemterapii. Pri tejt indikácii sa pred chemterapiu zvyčajne iniciuje prfylaxia pdaním antagnistu receptra 5-HT 3 a ptm sa pdáva metklpramid (zvyčajne perrálny) pčas ďalších hdín. Tát terapeutická alternatíva môže mať sbitný význam vzhľadm na súvislsť medzi dlhdbým pužívaním antagnistv receptra 5-HT 3 a nežiaducimi účinkami, ak je zápcha a blesť hlavy, ktré môžu byť závažné a zle znášané. Vzhľadm na bmedzené terapeutické alternatívy pre pediatrickú ppuláciu v týcht pdmienkach môže byť prijateľné, že liečba neskrenej nevľnsti a vracania vyvlaných chemterapiu sa pnecháva ak vľba druhej línie, aj keď nie sú k dispzícii presvedčivé údaje účinnsti. Pre tút knkrétnu indikáciu v pediatrickej ppulácii môže byť vhdná parenterálna aj perrálna liekvá frma. Prucha funkcie bličiek a pečene Preukázané zlyhávanie bličiek je definvané ak ClCr < 15 ml/min. a tát hranica má byť pret uvedená v všetkých dprúčaniach týkajúcich sa dávkvania. Na základe predlžených štúdií sa preukázal, že v tejt skupine pacientv je klírens metklpramidu výrazne slabený. Pret je ptrebné znížiť dávku 75 %. Pre pacientv s stredne závažnu až závažnu pruchu funkcie bličiek (ClCr ml/min.) je však 50 % zníženie naďalej vhdné. Z dstupných dôkazv na základe malých štúdií skúmajúcich pdávanie jednej dávky vyplýva, že pacienti s cirhózu pečene majú pdstatne nižší klírens metklpramidu. Zdá sa, že nie sú k dispzícii žiadne farmakkinetické údaje pdávaní viacerých dávk ani kmparatívne údaje pre rôzne úrvne pruchy funkcie pečene. Vzhľadm na neprítmnsť takýcht údajv nemôže byť vydané žiadne knkrétne dprúčanie pre nižšie úrvne pruchy funkcie pečene. V prípade závažnej pruchy funkcie pečene je vhdné znížiť dávku 50 % pdľa existujúceh dprúčania. Bezpečnstné údaje Metklpramid sa už dávn spája s rizikm závažných neurlgických nežiaducich reakcií, ak sú akútne extrapyramídvé príznaky a nezvratná tardívna dyskinéza. Na základe vyhdntených údajv sa zdá, že pri pužití vyských dávk je rizik akútnych dystónií zvýšené a tt rizik je vyššie u detí ak u dspelých. Zdá sa, že staršie sby sú vystavené sbitnému riziku vzniku tardívnej dyskinézy p dlhdbej liečbe, ktrá môže byť v niektrých prípadch nezvratná. Rizik vzniku všetkých 40

6 dystnických reakcií sa znižuje pmalým pdávaním intravenóznych dávk frmu pmaléh blusu v trvaní najmenej 3 minúty. U detí sa tiež zaznamenal významný pčet hlásených prípadv predávkvania. Je ptrebné pznamenať, že väčšina prípadv zahŕňa pužitie perrálnych kvapalných friem s vysku kncentráciu, ktré sú v súčasnsti schválené v rôznych frmách (perrálne kvapky, perrálny rztk, sirup) s veľmi dlišnými kncentráciami a rôznymi pmôckami na pdávanie lieku. T vyvláva tázku presnsti a reprdukvateľnsti dávk, najmä v prípade friem s vysku kncentráciu, čím sa môže aspň čiastčne vysvetliť dôvd hlásených prípadv náhdnéh predávkvania v pediatrickej ppulácii. Je mžné, že perrálne kvapalné frmy s vysku kncentráciu sa pužívajú nevedme nesprávne, č vedie k neúmyselnému pdávaniu vyšších dávk, ak sú určené dávky. Ak sú však zavedené patrenia na minimalizvanie rizika, ktré umžňujú presné dávkvanie a riešia rizik predávkvania, perrálne kvapalné frmy stávajú naďalej dôležitu a vhdnu alternatívu pre pediatrickú ppuláciu. Aj keď bli pri pužívaní metklpramidu hlásené závažné kardivaskulárne reakcie (najmä v súvislsti s intravenóznym pdávaním), nebli identifikvané žiadne nvé významné signály. Výbr vzal d úvahy návrh jednéh držiteľa pvlenia na uvedenie na trh výslvne bmedziť intravenózne pdávanie na zariadenia, v ktrých sú k dispzícii resuscitačné prístrje, pričm však pznamenal, že väčšina zariadení, v ktrých sa pdávajú intravenózne lieky, už je vybavená takýmit prístrjmi. Publikvané epidemilgické štúdie skúmajúce bezpečnsť pužitia metklpramidu pčas gravidity, ktré sa uskutčnili v rôznych krajinách, zhdne preukázali, že medzi expzíciu pčas gravidity a rizikm závažných kngenitálnych malfrmácií nie je žiadna súvislsť. Metklpramid sa pret môže pužívať pčas gravidity, ak je t klinicky dôvdnené. Bl však identifikvaných niekľk prípadv extrapyramídvých reakcií u nvrdencv vystavených metklpramidu pred pôrdm. Pret sa nedá vylúčiť rizik pre nvrdencv a metklpramid sa nemá pužívať na knci gravidity. Metklpramid sa vylučuje d materskéh mlieka a hci z dstupných údajv nevyplývajú žiadne výhrady, vplyv na djčené deti sa nedá vylúčiť. Pret by bl vhdné nepužívať metklpramid pčas djčenia. Z dstupných dôkazv týkajúcich sa plymrfizmu enzýmu CYP2D6 a z splčných údajv interakciách s inhibítrmi enzýmu CYP2D6 vyplýva, že aj keď metablizmus enzýmu CYP2D6 nie je hlavnu metablicku dráhu metklpramidu, inhibícia tejt dráhy zapríčinená plymrfizmm aleb farmakkinetickými interakciami s inými liekmi môže byť ptenciálne klinicky významná. Hci klinický význam tht zistenia nie je jasný, pacienti musia byť mnitrvaní v súvislsti s nežiaducimi reakciami. Opatrenia na minimalizvanie rizika P preskúmaní predlžených údajv výbr CHMP dspel k názru, že krem zmien a dplnení v infrmáciách výrbku, ktré zahŕňajú pužitie minimálnej účinnej dávky a bmedzenie dĺžky liečby, na bezpečné a účinné pužívanie lieku sú ptrebné tiet činnsti na minimalizvanie rizika: bmedzenie maximálnej kncentrácie/dávkvania určitých friem na zabezpečenie, aby pacienti nebli náhdne vystavení vyšším dávkam ak je dprúčaná dávka lieku, perrálne kvapalné frmy určené na pužitie v prípade detí musia byť ddané splu s vhdnu dmernu pmôcku (napr. perrálnu striekačku s stupnicu) na zabezpečenie presnéh dmerania dávky a zabránenie náhdnému predávkvaniu. Celkvý záver 41

7 Pkiaľ ide účinnsť metklpramidu v rôznych terapeutických indikáciách schválených v Európskej únii, k dispzícii sú bmedzené údaje. Z týcht údajv však celkv vyplýva účinnsť lieku pri liečbe nevľnsti a vracania rôzneh pôvdu. V prípade väčšiny indikácií existujú klinické údaje hdntiace účinnsť pri dávkvaní 10 mg trikrát denne. Aj keď v niektrých prípadch môžu byť v súčasnsti schválené vyššie dávky, z existujúcich údajv, s výnimku akútnej nevľnsti a vracania vyvlaných chemterapiu, jasne nevyplýva, že vyššie dávky vedú k vyššej účinnsti. Z údajv vyplýva, že záťaž nežiaducich reakcií sa zvyšuje s dávku. Na minimalizvanie rizika závažných neurlgických nežiaducich reakcií, ak sú akútne extrapyramídvé príznaky a nezvratná tardívna dyskinéza, dávka sa musí bmedziť na minimálnu účinnú dávku, ktrá je pre dspelých 10 mg trikrát denne. Dspelí Pkiaľ ide terapeutické indikácie, ak je neskrená nevľnsť a vracanie vyvlané chemterapiu, prevencia nevľnsti a vracania vyvlaných ráditerapiu, prevencia pperačnej nevľnsti a vracania a symptmatická liečba nevľnsti a vracania vrátane nevľnsti a vracania vyvlaných migrénu, z údajv vyplýva účinnsť pri nízkych dávkach (10 mg trikrát denne), čím sa minimalizuje rizik závažných neurlgických nežiaducich reakcií. Pmer prínsu a rizika pre tiet indikácie pret výbr pvažval za pzitívny. Pkiaľ ide indikáciu akútna nevľnsť a vracanie vyvlané chemterapiu, aj keď niektré údaje naznačujú účinnsť, tát indikácia vyžaduje intravenózne pužitie vyských dávk metklpramidu, č je spjené s vyšším rizikm nielen neurlgických, ale aj kardivaskulárnych nežiaducich reakcií (vrátane zástavy srdca). Výbr pret usúdil, že pmer prínsu a rizika pre metklpramid v tejt indikácii je negatívny a dpručil vypustiť tút indikáciu. Pkiaľ ide nvé dprúčané dávkvanie, parenterálne frmy s kncentráciu vyššu ak 5 mg/ml, ktré sú v súčasnsti pvlené v Európskej únii (najmä na liečbu akútnej nevľnsti a vracania vyvlaných chemterapiu), nebudú vhdné na pdávanie dávky 10 mg a výbr pret usúdil, že pmer prínsu a rizika je v tmt prípade negatívny, a pret dprúča ich zrušenie. Pkiaľ ide indikácie pruchy gastrintestinálnej mtility vrátane gastrparézy a chrba gastrezfágvéh refluxu a dyspepsia, výbr pznamenal, že sú t v pdstate chrnické stavy, v prípade ktrých je čast ptrebné dlhdbé pužívanie lieku. Nebli predlžené žiadne údaje na pdpru účinnsti metklpramidu pri pžadvanej dĺžke liečby, sú však k dispzícii dôkazy, že uvedené riziká sa zvyšujú s predĺženu liečbu. Výbr pret usúdil, že pmer prínsu a rizika pre metklpramid v týcht indikáciách je negatívny. Pkiaľ ide indikáciu adjuvantná liečba pri chirurgických a rádilgických pstupch, k dispzícii sú veľmi bmedzené údaje účinnsti a existujúce údaje nie sú knzistentné. Zdá sa, že psudzvané štúdie naznačujú, že metklpramid skracuje čas prechdu lieku cez žalúdk, č sa však nepremieta d klinicky významnéh výsledku (času ptrebnéh na uskutčnenie vyšetrenia). Vzhľadm na t, že nie je stanvený príns lieku a vzhľadm na bezpečnstný prfil metklpramidu výbr usúdil, že pmer prínsu a rizika pre metklpramid v tejt indikácii je negatívny. Deti Na pdpru účinnsti metklpramidu v pediatrickej ppulácii sú k dispzícii veľmi bmedzené infrmácie pre väčšinu indikácií. Výnimku je liečba stanvenej pperačnej nevľnsti a vracania, ktrá sa má zachvať na základe dprúčania vydanéh v rámci predchádzajúceh splčnéh pstupu pdľa článku 45 nariadenia (ES) č. 1901/2006. Aj keď výbr CHMP schválil závery predchádzajúceh hdntenia, vzal tiež na vedmie, že najmä v prípade liečby neskrenej nevľnsti a vracania vyvlaných chemterapiu, č môže byť dsť vysiľujúci stav, pre pediatrickú ppuláciu je k dispzícii len bmedzená alternatívna liečba. Metklpramid sa už dávn uvádza v publikácii British Natinal Frmulary fr children (BNFc) a bl validvaný pdľa bjavujúcich sa dôkazv, usmernení pre najlepšiu 42

8 prax a dprúčaní siete klinických expertv. Výbr pret usúdil, že na základe dlhdbých skúsenstí s pužívaním a klinicku ptrebu liečebných mžnstí v pediatrickej ppulácii sa môže pmer prínsu a rizika pre metklpramid na prevenciu neskrenej nevľnsti a vracania vyvlaných chemterapiu v pediatrickej ppulácii pvažvať za pzitívny. Pvažuje sa za mimriadne dôležité, že pre tút indikáciu a skupinu pacientv sú k dispzícii perrálne frmy. Zdá sa však, že z bezpečnstných údajv vyplýva, že methemglbinémia sa vyskytuje takmer výlučne u detí a že deti majú tiež vyššie rizik závažných neurlgických nežiaducich reakcií. Metklpramid sa má pret pužívať iba v situáciách, keď iná alternatívna liečba nie je účinná aleb keď sa nemôže pdávať. Teda pri liečbe stanvenej pperačnej nevľnsti a vracania a pri prevencii neskrenej nevľnsti a vracania vyvlaných chemterapiu u detí sa má metklpramid pužívať len ak vľba druhej línie. Perrálne kvapalné frmy Väčšina prípadv náhdnéh predávkvania sa vyskytla u detí a zahŕňala pužitie perrálnych kvapalných friem s vysku kncentráciu, č môže byť spjené s tázku presnsti a reprdukvateľnsti dávk, nejasnými infrmáciami dávkvaní a mžnými prblémami pri dmeraní a pdaní správnej dávky, najmä v prípade friem s vysku kncentráciu a neverenými pmôckami na pdávanie lieku. Výbr pret usúdil, že dôležitým patrením na minimalizvanie rizika je bmedzenie maximálnej kncentrácie perrálnych kvapalných friem na 1 mg/ml a zabezpečenie, aby v infrmáciách výrbku bli uvedené jasné pkyny dávkvaní pre pediatrických pacientv a aby sa tiet perrálne kvapalné frmy ddávali splu s vhdnu dmernu pmôcku, ak je perrálna striekačka s stupnicu. Čapíky Výbr pznamenal, že v niektrých členských štátch je v súčasnsti pvlená čapíkvá frma s dávku 20 mg. Ak už bl uvedené, nie je k dispzícii žiadny dôkaz, že dávky vyššie ak 10 mg vedú k vyššej účinnsti. Rizik závažných neurlgických nežiaducich reakcií je však zvýšené. Vzhľadm na dprúčanie týkajúce sa dávkvania, ktré je definvané ak 10 mg trikrát denne, a vzhľadm na t, že tát liekvá frma neumžňuje úpravu dávky, výbr usúdil, že pmer prínsu a rizika pre čapíky s dávku 20 mg je negatívny. Výbr CHMP schválil priame známenie zdravtníckym pracvníkm (DHPC) v frme listu na rýchle infrmvanie výsledku tht prieskumu. P prijatí stanviska výbru CHMP v júli 2013 bla d jednéh držiteľa pvlenia na uvedenie na trh zapjenéh d pstupu prijatá žiadsť pätvné preskúmanie. Pstup pätvnéh preskúmania Držiteľ pvlenia na uvedenie na trh nesúhlasil s dprúčaním výbru CHMP zrušiť perrálne kvapalné frmy s kncentráciu vyššu ak 1 mg/ml. Držiteľ pvlenia na uvedenie na trh usúdil, že perrálne kvapalné frmy s kncentráciu vyššu ak 1 mg/ml budú naďalej prspešné pre dspelých pacientv, pkiaľ ide dávkvanie (na dsiahnutie určenej dávky pri pužití vyššej kncentrácie rztku je ptrebný menší pčet kvapiek) a jednduchsť pdávania v prvnaní s tabletami. Okrem th, nástup účinku môže byť rýchlejší pri pužití rztku v prvnaní s tabletami, keďže tablety sa najprv musia rzpustiť v gastrintestinálnm trakte. Aj keď držiteľ pvlenia na uvedenie na trh pvažuje kncentráciu 4 mg/ml za vhdnú pre dspelých, uznal, že tát kncentrácia je príliš vyská pre deti, a pret navrhl patrenia na zabránenie rizika predávkvania u detí vrátane kntraindikácie v tejt skupine pacientv. Držiteľ pvlenia na uvedenie na trh nepredlžil žiadne údaje na pdpru uvedených tvrdení. 43

9 Výbr CHMP v svjm stanvisku z júla 2013 dpručil pre všetky indikácie u dspelých jedntnú dávku 10 mg až trikrát denne. Tt dávkvanie sa vzťahuje na všetky perrálne frmy a nezávisí d telesnej hmtnsti. Pkiaľ ide úpravu dávky pri pruche funkcie bličiek a pečene, aj keď perrálne kvapalné frmy pnúkajú výhdu v prvnaní s pevnými liekvými frmami, vyššie kncentrácie (napríklad 4 mg/ml) nepskytujú ďalšiu výhdu v prvnaní s navrhnutu kncentráciu 1 mg/ml. Odprúčané zníženie dávky 50 %, respektíve 75 % pri pruche funkcie pečene a bličiek sa ľahk dsiahne pri pužití kvapalných friem s kncentráciu 1 mg/ml. Výbr CHMP v svjm stanvisku z júla 2013 tiež dpručil, aby sa perrálne kvapalné frmy ddávali splu s vhdnu dmernu pmôcku, ak je perrálna striekačka s stupnicu. Ak sa pdľa dprúčania pužije vhdná dmerná pmôcka, nebude ptrebné pčítať kvapky. Napríklad pužívanie perrálnej striekačky s stupnicu môže byť ešte phdlnejšie ak pčítanie kvapiek a zabezpečí presné a reprdukvateľné dávkvanie v každej situácii vrátane situácie, keď sú dávky znížené pre pruchu funkcie bličiek aleb pečene. Držiteľ pvlenia na uvedenie na trh v svjm dôvdnení pätvnéh preskúmania tiež argumentval, že v prípade nevľnsti sa kvapky ľahšie prehltnú ak tablety. Nie sú k dispzícii žiadne klinické údaje, na základe ktrých by sa mhl tm diskutvať. Výbr CHMP usúdil, že frmy s kncentráciu 1mg/ml sú vhdné pre pacientv, ktrí mžn uprednstnia perrálnu kvapalnú frmu pred pevnu liekvu frmu. Pkiaľ ide nástup účinku perrálnych kvapalných friem v prvnaní s tabletami, k dispzícii sú bmedzené údaje. Štúdia bilgickej rvncennsti perrálnych tabliet metklpramidu v prvnaní s kvapalnu frmu preukázala, že hdnty C max a T max sa významne nedlišujú v prípade týcht dvch perrálnych friem. Výbr pret usúdil, že dstupné dôkazy nepdprujú predpklad, že perrálne kvapalné frmy majú rýchlejší nástup účinku ak tablety. Držiteľ pvlenia na uvedenie na trh v svjm dôvdnení vzal na vedmie, že kncentrácia 4 mg/ml v perrálnych kvapalných rztkch je príliš vyská pre deti a že v tejt skupine pacientv existuje rizik predávkvania. Na minimalizvanie rizika predávkvania u detí držiteľ pvlenia na uvedenie na trh navrhl pridať v značení balu perrálnych kvapalných friem s kncentráciu > 1 mg/ml výrk,pre dspelých` a kntraindikáciu v pediatrickej ppulácii. Výbr vzal na vedmie tent návrh držiteľa pvlenia na uvedenie na trh, ale vzal tiež na vedmie skutčnsť, že perrálne kvapalné frmy s vysku kncentráciu sú spjené s rizikami v tejt skupine pacientv, aj keď nie sú schválené knkrétne na pediatrické pužitie. Z údajv p uvedení na trh vyplýva, že neúmyselné nesprávne pužitie týcht friem (perrálnych kvapiek, perrálneh rztku, sirupu), ktré sú schválené v rôznych kncentráciách a pdávajú sa pmcu rôznych pmôck, môže viesť k nevedmému pdaniu vyšších dávk ak sú určené dávky. Pri tmt scenári, keď už dšl k neúmyselnému nesprávnemu pužitiu lieku, uvedenie kntraindikácie v infrmáciách výrbku splu s zmienku na značení balu pravdepdbne nebudú dstatčné na zmenu zvykv spjených s pdávaním lieku. Výbr pret usúdil, že perrálne kvapalné frmy s kncentráciu 1 mg/ml sú vhdné pre všetky uvedené situácie a že dstupnsť vyšších kncentrácií je spjená s rizikm predávkvania v pediatrickej ppulácii, ktré pravdepdbne nevyriešia navrhnuté zmeny v infrmáciách výrbku. Pmer prínsu a rizika Výbr pret dspel k záveru, že pmer prínsu a rizika pre lieky bsahujúce metklpramid je naďalej pzitívny pd pdmienku uskutčnenia zmien v infrmáciách výrbku a dprúčaných patrení na minimalizvanie rizika. 44

10 45

11 Odôvdnenie zrušenia/zmeny v pvlení na uvedenie na trh Keďže výbr vzal d úvahy pstup pdľa článku 31 smernice 2001/83/ES pre lieky bsahujúce metklpramid, výbr vzal d úvahy všetky údaje predlžené na pdpru účinnsti a bezpečnsti metklpramidu, výbr usúdil, že metklpramid súvisí s rizikm závažných nežiaducich udalstí vrátane neurlgických nežiaducich udalstí, ak sú extrapyramídvé príznaky a nezvratná tardívna dyskinéza. Tiet riziká sú vyššie pri pužití vyských dávk aleb pčas dlhdbej liečby a najmä v prípade extrapyramídvých príznakv je rizik vyššie u detí ak u dspelých, výbr usúdil, že rizik závažných neurlgických nežiaducich udalstí sa môže minimalizvať pužitím nižších dávk metklpramidu a bmedzením dĺžky liečby. Výbr tiež usúdil, že rizik náhdnéh predávkvania a súvisiacich nežiaducich udalstí u detí sa môže znížiť bmedzením maximálnej kncentrácie perrálnych kvapalných friem, výbr pznamenal, že dstupné údaje nepdprujú klinicky významnú účinnsť pre indikácie, ktré vyžadujú dlhdbé pužívanie (,pruchy gastrintestinálnej mtility vrátane gastrparézy`, chrba gastrezfágvéh refluxu a dyspepsia`) a pre indikáciu,adjuvantná liečba pri chirurgických a rádilgických pstupch`, výbr tiež pznamenal, že údaje pdprujúce terapeutickú indikáciu prevencia akútnej nevľnsti a vracania vyvlaných chemterapiu` naznačujú účinnsť, ale tát indikácia vyžaduje pužitie vyských dávk, vzhľadm na dstupné údaje výbr dspel k záveru, že pd pdmienku uskutčnenia zmien v infrmáciách výrbku a patrení na minimalizvanie rizika, pmer prínsu a rizika pre lieky bsahujúce metklpramid: je priaznivý u dspelých v indikácii,prevencia neskrenej nevľnsti a vracania vyvlaných chemterapiu`(perrálna a rektálna cesta pdania), je priaznivý u dspelých v indikácii prevencia nevľnsti a vracania vyvlaných ráditerapiu` (parenterálna, perrálna a rektálna cesta pdania), je priaznivý u dspelých v indikácii,prevencia pperačnej nevľnsti a vracania` (iba parenterálna cesta pdania), je priaznivý u dspelých v indikácii,symptmatická liečba nevľnsti a vracania vrátane akútnej nevľnsti a vracania vyvlaných migrénu` (parenterálna cesta pdania) a,symptmatická liečba nevľnsti a vracania vrátane akútnej nevľnsti a vracania vyvlaných migrénu. Metklpramid sa môže pužívať v kmbinácii s perrálnymi analgetikami na zlepšenie absrpcie analgetík pri akútnej migréne` (perrálna cesta pdania), je priaznivý u detí v veku d 1 d 18 rkv v indikácii,prevencia neskrenej nevľnsti a vracania vyvlaných chemterapiu ak vľba druhej línie` (parenterálna a perrálna cesta pdania), je priaznivý u detí v veku d 1 d 18 rkv v indikácii liečba ptvrdenej pperačnej nevľnsti a vracania ak vľba druhej línie` (iba parenterálna cesta pdania). Vzhľadm na dstupné údaje výbr dspel tiež k záveru, že pmer prínsu a rizika pre lieky bsahujúce metklpramid: nie je priaznivý u detí mladších ak 1 rk pre žiadnu indikáciu, nie je priaznivý v indikácii,prevencia akútnej nevľnsti a vracania vyvlaných chemterapiu`, nie je priaznivý v indikácii,pruchy gastrintestinálnej mtility vrátane gastrparézy`, 46

12 nie je priaznivý v indikácii,chrba gastrezfágvéh refluxu a dyspepsia`, nie je priaznivý pre perrálne kvapalné frmy s kncentráciu vyššu ak 1mg/ml, nie je priaznivý pre parenterálne frmy s kncentráciu vyššu ak 5 mg/ml, nie je priaznivý pre rektálne frmy s dávku 20 mg, výbr CHMP pret v súlade s článkm 116 smernice 2001/83/ES dprúča: zrušenie pvlení na uvedenie na trh pre: perrálne kvapalné frmy s kncentráciu vyššu ak 1 mg/ml, parenterálne frmy s kncentráciu vyššu ak 5 mg/ml, rektálne frmy s dávku 20 mg, zmenu v pvlení na uvedenie na trh pre statné lieky bsahujúce metklpramid uvedené v prílhe I, pričm príslušné časti súhrnu charakteristických vlastnstí lieku a písmnej infrmácie pre pužívateľv sú uvedené v prílhe III k stanvisku výbru CHMP. Perrálne kvapalné frmy sa majú ddávať splu s vhdnu dmernu pmôcku, ak je perrálna striekačka s stupnicu. Výbr pret dspel k záveru, že pmer prínsu a rizika pre lieky bsahujúce metklpramid je naďalej pzitívny pd pdmienku uskutčnenia zmien v infrmáciách výrbku a dprúčaných patrení na minimalizvanie rizika. 47