NEFROLÓGIA pre študentov lekárskych fakúlt

Prepis

1 UNIVERZITA KOMENSKÉHO V BRATISLAVE doc. MUDr. Ivana Dedinská, PhD. MUDr. Zuzana Žilinská, PhD., MHA NEFROLÓGIA PRE ŠTUDENTOV LEKÁRSKYCH FAKÚLT

2 Jesseniova lekárska fakulta Univerzity Komenského v Martine doc. MUDr. Ivana Dedinská, PhD. MUDr. Zuzana Žilinská, PhD., MHA NEFROLÓGIA PRE ŠTUDENTOV LEKÁRSKYCH FAKÚLT Vysokoškolské skriptá UNIVERZITA KOMENSKÉHO V BRATISLAVE JESSENIOVA LEKÁRSKA FAKULTA V MARTINE

3 Recenzenti: prof. MUDr. Peter Galajda, CSc. prof. MUDr. Andrej Dukát, CSc., FRCP Technická spolupráca: Dana Jemelková Ivana Dedinská, Zuzana Žilinská NEFROLÓGIA PRE ŠTUDENTOV LEKÁRSKYCH FAKÚLT doc. MUDr. Ivana Dedinská, PhD. MUDr. Zuzana Žilinská, PhD., MHA Prvé vydanie ISBN

4 OBSAH ZOZNAM SKRATIEK A SYMBOLOV 1 VYŠETROVACIE METÓDY V NEFROLÓGII Anamnéza a fyzikálne vyšetrenie Laboratórne vyšetrenia Vyšetrenie moču a močového sedimentu Funkčné vyšetrenia obličiek Imunologické vyšetrenia Biopsia obličky Zobrazovacie vyšetrovacie metódy v nefrológii Ultrazvukové vyšetrenie Rádiologické vyšetrenie v nefrológii Výpočtová tomografia v nefrológii Magnetická rezonancia v nefrológii Renálna angiografia Izotopové metódy v nefrológii Pozitrónová emisná tomografia v nefrológii INFEKCIE MOČOVÝCH CIEST Klinický obraz a diagnostika Liečba infekcií močových ciest Liečebné režimy TUBULOINTERSTICIÁLNE NEFRITÍDY Akútne tubulointersticiálne nefritídy Akútna neinfekčná tubulointersticiálna nefritída Akútna infekčná tubulointersticiálna nefritída Akútna bakteriálna pyelonefritída Chronické tubulointersticiálne nefritídy Chronická neinfekčná tubulointersticiálna nefritída Chronická infekčná tubulointersticiálna nefritída (chronická pyelonefritída) NEFRITICKÝ SYNDRÓM Etiopatogenéza Klinické prejavy a diagnostika Liečba NEFROTICKÝ SYNDRÓM GLOMERULONEFRITÍDY... 64

5 6.1 Klasifikácia podľa postihnutia ďalších orgánov Klasifikácia podľa klinického (časového) priebehu ochorenia Klasifikácia podľa celularity v glomeruloch Klasifikácia podľa morfológie Klasifikácia podľa patogenézy (spôsobu aktivácie imunitného systému) Akútna poinfekčná glomerulonefritída postreptokoková Akútna poinfekčná glomerulonefritída iná Chronická glomerulonefrtitída Rýchloprogredujúce glomerulonefritídy (RPGN) Goodpasteurov syndróm ANCA-asociované RPGN DIABETICKÁ NEFROPATIA Epidemiológia Patogenéza Klinický obraz Diagnostika a prevencia Diferenciálna diagnostika Liečba Odporúčania v manažmente diabetickej nefropatie u pacientov s CKD 3b a vyššie AKÚTNE ZLYHANIE OBLIČIEK Akútne poškodenie obličiek (APO)/Akútne zlyhanie obličiek (AZO) Definícia a klasifikácia akútneho poškodenia obličiek Klasifikácia RIFLE Klasifikácia AKIN Etiológia akútneho poškodenia obličiek Prerenálne akútne poškodenie/zlyhanie obličiek Renálne akútne poškodenie/zlyhanie obličiek Postrenálne akútne poškodenie/zlyhanie obličiek Klinický priebeh Začiatočné poškodenie Štádium oligoanúrie Štádium polyúrie Štádium rekonvalescencie Klinický obraz Diagnostika Liečba

6 8.7.1 Konzervatívna liečba CHRONICKÉ ZLYHANIE OBLIČIEK Definícia a klasifikácia Príčiny chronického ochorenia obličiek Klinické príznaky Patofyziológia a progresia Rizikové faktory progresie chronickej choroby obličiek Komplikácie Anémia Porucha kostného a minerálového metabolizmu Ochorenia kože Nefrogénna systémová fibróza GIT komplikácie Metabolické abnormality Endokrinné poruchy Nervový systém Kardiovaskulárny systém Malignity Liečba Konzervatívna liečba ELIMINAČNÉ METÓDY História hemodialýzy a peritoneálnej dialýzy Fyzikálno-chemické aspekty Hemoperfúzia Plazmaferéza Hemodialýza, hemofiltrácia, hemodiafiltrácia Peritoneálna dialýza Kontinuálne eliminačné metódy TRANSPLANTÁCIA OBLIČKY Darcovský program Mŕtvy darca obličky Živý darca obličky Zaradenie pacientov na čakaciu listinu Príprava príjemcu na transplantáciu obličky Pravidlá pre alokáciu obličiek v Slovenskej republike NÁDORY OBLIČIEK A MOČOVÉHO MECHÚRA

7 Výskyt nádorov obličiek Benígne nádory obličiek Benígny tubulárny adenóm Renálny onkocytóm Angiomyolipóm Malígne nádory obličiek Adenokarcinóm obličky Rizikové faktory vzniku karcinómu obličky Wilmsov tumor (nefroblastóm) Príznaky nádorov obličiek Diagnostika Liečba nádorov obličiek Ďalšie sledovanie Nádory močových ciest Rizikové faktory Nádory močového mechúra Karcinóm močového mechúra Papilóm a papilokarcinóm Príznaky nádorov močového mechúra Liečba karcinómu močového mechúra Chirurgická liečba Rádioterapia Systémová chemoterapia Prognóza nádorov močového mechúra LITERATÚRA

8 ZOZNAM SKRATIEK A SYMBOLOV ACE ACEI AGEs AKI AKIN ANA ANCA anti-gbm APO ARB ASA ASLO ATN AT II AVf AZO BCG BMG BMI Ca CaCl2 CaCO3 CAPD CCPD CIK CKD CHZO Ckr CMV CNS Cr51-EDTA enzým konvertujúci angiotenzín inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu advanced glycated end-products acute kidney injury Acute Kidney Injury Network antinukleárne protilátky protilátky proti cytoplazme neutrofilov protilátky proti bazálnej membráne glomerulov akútne poškodenie obličiek blokátory angiotenzínových receptorov kyselina acetylosalicylová protilátky proti streptolysinu akútna tubulárna nekróza angiotenzín II arteriovenózna fistula akútne zlyhanie obličiek Bacillus Calmette-Guerin bazálna membrána glomerulov body mass index kalcium kalcium chlorid kalcium karbonikum kontinuálna ambulantná peritoneálna dialýza kontinuálna cyklická peritoneálna dialýza cirkulujúce imunokomplexy chronická choroba obličiek chronické zlyhanie obličiek clereance kreatinínu cytomegalovírus centrálny nervový systém etyléndiamíntetraacetát

9 CRPC- reaktívny proteín CRRT Continuous Renal Replacement Therapy COX-2 cyklooxigenáza 2 CT výpočtová tomografia CVT centrálny venózny tlak CVVH kontinuálna venovenózna hemofiltrácia CVVHD kontinuálna venovenózna hemodialýza CVVHDF kontinuálna venovenózna hemodiafiltrácia GF glomerulová filtrácia egf odhadovaná glomerulová filtrácia DN diabetická nefropatia DNA D-ribonukleová kyselina DM 2 diabetes mellitus 2 DSA digitálna subtrakčná angioplastika EDTA Európska dialyzačná a transplantačná spoločnosť EGF epidermal growth factor ENA protilátky proti extrahovateľným nukleárnym antigénov EPD ekvilibračná peritoneálna dialýza EPO erytropoetín ERBP European Renal Best Practice ESRD end stage renal disease ESWL litotripsia extrakorporálnou rázovou vlnou FE frakčná exkrécia GBM glomerulová bazálna membrána GF glomerulová filtrácia GIT gastrointestinálny trakt GN glomerulonefritída Hb hemoglobín HbA1c glykovaný hemoglobín HBsAg povrchový antigén hepatitídy B HBV hepatitída typu B HCL kyselina chlorovodíková HCO3 - bikarbonát

10 HCV hepatitída typu C HD hemodialýza HDL high density lipoprotein HIV vírus ľudskej imunodeficiencie HLA Human Leucocyte Antigen IGF-1 insulin-like growth factor 1 IL interleukín IR inzulínová rezistencia K + K/DOQI KVO KVS LDL MBD MCD MEL MR Na + NaCl NaHCO3 NCMP MR NS NSAIDs NSF NKF ogtt PCR PD PDGF PF PEK PET PSA kálium Kidney Disease Outcomes Quality Initiative kardiovaskulárne ochorenie kardiovaskulárny systém low density lipoprotein mineral bone disorder malé abnormality glomerulov minimal change disease mimotelová eliminačná liečba magnetická rezonancia nátrium chlorid sodný bikarbonát sodný náhla cievna mozgová príhoda magnetická rezonancia nefrotický syndróm nesteroidové protizápalové lieky nefrogénna systémová fibróza National Kidney Foundation orálny glukózový tolerančný test polymerázová reťazová reakcia peritoneálna dialýza platelet-derived growth factor plazmaferéza perkutánna extrakcia konkrementu pozitrónová emisná tomografia prostatický špecifický antigén

11 PTH PTRA RAAS RI RNT RPGN RTA RTG RTT SHARP shpt SLE STH TBG TGF-beta Tc99m-DMSA Tc99m-DTPA Tc99m-MAG3 Tc99m-MIBI TIN TK TUR UF U-alb. U-alb/U-kreat USG USRDS VLDL parathormón perkutánna transluminálna angioplastika renín-angiotenzín-aldosterónového systému index rezistencie renálna nahradzujúca terapia rýchlo progredujúce glomerulonefritídy renálna tubulárna acidóza röntgenové vyšetrenie renal replacement therapy The Study of Heart and Renal Protection sekundárna hyperparatyreóza systémový lupus erythematodes somatotropín thyroxine-binding globulin transforming growth factor beta dimerkaptosukcinát dietyléntriamínpentaacetát merkaptoacetyltriglycín technetium Tc 99m sestamibi tubulointersticiálna nefritída krvný tlak transuretrálna resekcia ultrafiltrácia albumín v moči pomer albumínu ku kreatinínu v moči ultrazvukové vyšetrenie United States Renal Data System very low density lipoprotein

12 1 VYŠETROVACIE METÓDY V NEFROLÓGII Dôkladné a podrobné interné vyšetrenie patrí k základnému vyšetrovaciemu algoritmu u všetkých pacientov s podozrením na ochorenie obličiek. Veľmi často sa stretávame so sekundárnym postihnutím obličiek pri systémových chorobách, pri ochorení iných orgánov (kardiorenálny syndróm, hepatorenálny syndróm...) alebo ochorenie obličiek môže byť podmienené geneticky. 1.1 Anamnéza a fyzikálne vyšetrenie Tak ako v iných medicínskych odboroch, aj v nefrológii je anamnéza významnou a nenahraditeľnou súčasťou diagnostického procesu. Osobná anamnéza a terajšie ochorenie Takmer 1/3 ochorení obličiek prebieha asymptomaticky, preto je dôležité cielene pátrať po príznakoch obličkových ochorení. Sú to často bolesti v bedrovej oblasti, kolikovité bolesti, dyzurické ťažkosti, prípadne edémy (dolných končatín alebo viečok). Ochorenie obličiek sa môže prejaviť aj únavou (pri sekundárnej anémii), dyspeptickými ťažkosťami, teplotami nejasnej etiológie. Ďalšou dôležitou otázkou je diuréza za 24 hodín. Polyúria (množstvo moču viac ako 2500 ml/24 h) býva pri zvýšenom príjme tekutín, osmotickej diuréze pri dekompenzovanom diabetes mellitus, zvýšenej náloži solútov v renálnych tubuloch pri chronickej chorobe obličiek, zníženej koncentračnej schopnosti drene pri postihnutí tubulov a interstícia...). Oligúria (množstvo moču menej ako 500 ml/24 h) a anúria (množstvo moču menej ako 100 ml/24h) sú prítomné pri akútnom zlyhaní obličiek a pri niektorých endokrinologických poruchách. Ďalšou podstatnou informáciou sú aj stravovacie návyky, ktorá dopĺňa obraz o životnom štýle pacienta a je dôležitá pri zostavovaní a odporúčaní liečebného režimu. U pacientov s výrazne zníženou glomerulárnou filtráciou (GF) a retenciou dusíkatých látok je dôležité zistiť priemerný príjem bielkovín v strave. Diéta s nízkym obsahom bielkovín je jedným z hlavných faktorov spomalenia progresie nefropatie v preddialyzačnom období. Nadmerný príjem soli môže prispieť k rezistencii na antihypertenzívnu liečbu a k zhoršeniu kardiálnej insuficiencie u pacientov v terminálnej fáze renálneho zlyhania. U pacientov s urotilitiázou je dôležité zistiť zloženie stravy so zameraním sa na oxaláty resp. puríny. 12

13 V osobnej anamnéze je nevyhnutné zistiť prítomnosť diabetes mellitus a artériovej hypertenzie (typ liečby a dĺžku trvania choroby), ochorení kĺbov (reumatoidná artritída), hematologických ochorení (myelóm) a imunitne podmienených ochorení. Ďalej sa sústreďujeme na nasledujúce údaje: závažné ochorenia pečene, endokrinopatie, onkologické ochorenia, dna, infekcie, chronické hnisavé procesy, úrazy malej panvy a brucha, pôrody a potraty, abúzus drog, pobyt v endemických oblastiach tropických chorôb (malária...) a podanie kontrastnej látky (CT vyšetrenie, angiografické vyšetrenia). Rodinná anamnéza V rodinnej anamnéze pátrame po výskyte vrodených anomálií urogenitálneho traktu (polycystické obličky), dôležitým údajom je aj výskyt nádorových ochorení obličiek a urogenitálneho traktu, výskyt urolitiázy, infekcií močových ciest, tuberkulózy, výskyt artériovej hypertenzie a diabetes mellitus (resp. iných metabolických porúch) a výskyt Alportovho syndrómu. Lieková anamnéza V liekovej anamnéze je nutné sa zamerať na užívanie analgetík, nesteroidných antireumatík prípadne cytostatík. Fyzikálne vyšetrenie Pri fyzikálnom vyšetrení zhodnotíme stav hydratácie (hyperhydratácia s edémami alebo naopak dehydratácia), kolorit kože (bledosť pri anémii, slamovo žltá koža pri chronickej chorobe obličiek...). Pri vyšetrení dutiny ústnej môžeme cítiť foetor azotremicus/uremicus. Pri vyšetrení hrudníka (v rámci hyperhydratácie) môže byť prítomný fluidothorax, pri závažnej artériovej hypertenzii je akcentovaná II. ozva na aortou. Vyšetrenie brucha môže preukázať ascites (nefrotický syndróm), hepatomegáliu pri orgánovom spolu postihnutí pečene. Bimanuálna palpácia obličiek je pozitívna pri polycystickej chorobe obličiek, väčšom tumore resp. pri hydronefróze. Pri auskultačnom vyšetrení mezogastria môžeme zachytiť šelest v prípade stenózy renálnej artérie. Vyšetrenie bedrovej oblasti miernym úderom tapottement je v prípade pozitivity citlivým údajom (pyelonefritída). Samozrejmosťou je vyšetrenie tlaku krvi. Laboratórne vyšetrenia Pri bežnom zhodnotení funkcie obličiek vyšetrujeme hodnotu sérového kreatinínu, avšak toto vyšetrenie nemusí stačiť k rozpoznaniu menšieho (niekedy aj väčšieho) poklesu glomerulovej filtrácie a vôbec nevylučuje postihnutie tubulárnych funkcií. 13

14 1.2.1 Vyšetrenie moču a močového sedimentu Vyšetrenie moču je najdôležitejšou vyšetrovacou metodikou pri stanovovaní diagnózy v prípade ochorenia obličiek a močových ciest. V bezpríznakových formách obličkových ochorení je často jediný príznak choroby pozitívny nález v moči. Rovnako nemenej dôležité je sledovanie priebehu a vývoja choroby pomocou opakovaného vyšetrovania moču. Bez podrobného vyšetrenia moču nie je možné stanoviť typ choroby. Vyšetruje sa čerstvý ranný stredný prúd moču, zberový za určené a presne udané časové obdobie. V niektorých prípadoch je nevyhnutné dodržať výraznú intímnu hygienu. Množstvo moču: malé množstvo moču za určité obdobie môže svedčiť o malom príjme tekutín u zdravého jedinca, alebo nedostatočnej funkcii obličiek, ktorých produkcia moču je obmedzená. Naopak veľké množstvo moču majú osoby s nadmerným prívodom tekutín, avšak tiež môže byť príznakom nedostatočnej koncentračnej schopnosti obličiek, čo býva sprievodným znakom ich vážnejšieho poškodenia. Zároveň je tiež potrebné určiť relatívnu hustotu (mernú hmotnosť) moču. Dieréza: objem vylúčeného moču sa meria za 24 hod s presnosťou na 100 ml v odmernom valci. Dieréza u zdravého človeka je ml/24 hod (hranične ml), u detí je dieréza ml/24 hod. Poruchy vo vylučovaní moču: Tabuľka 1 Poruchy vo vylučovaní moču polyúria vylúčenie moču nad 2500 ml/24 hod; 100 ml/hod. oligúria vylúčenie moču pod 300 ml/24 hod; 13 ml/hod. anúria vylúčenie moču pod 100 ml/24 hod; pod 5ml/hod. retentio urinae zadržiavanie moču v mechúre polakizúria časté nutkanie na močenie, časté močenie s malým množstvom moču dyzúria ťažkosti pri močení, napr. kŕče strangúria bolestivé močenie, pálenie pri močení noktúria časté nočné moč enuresis nocturna nočné pomočovanie sa incontinentia samovoľný odchod moču urinae ischiúria paradoxa odchádzanie moču z preplneného mechúra po kvapkách 14

15 Vzhľad a zápach moču: fyziologicky je moč číry, bledožltej farby, (ktorá sa môže meniť od slamovožltej po bledohnedú) s typickým miernym zápachom, ktorý u malých detí nemusí byť prítomný. Zmenu farby môžu spôsobiť cudzorodé látky (lieky, červená repa, prifarbované limonády) alebo chorobný proces. Pri malom príjme tekutín, je moč zvyčaj netmavožltý. Odber moču V klinickej praxi analýza moču predstavuje dôležitý zdroj informácií. Vyšetruje sa čerstvý ranný stredný prúd moču, zberový za určené a presne udané časové obdobie. V niektorých prípadoch je nevyhnutné dodržať výraznú intímnu hygienu (napr. bakteriologické vyšetrenie moču). Príprava pacienta: Pacient má byť dôkladne poučený o význame a postupe vyšetrenia. Má byť informovaný o intímnej hygiene genitálií pred odberom moču (umyť vlažnou vodou bez mydla) a poučený o tom, aby pri mikcii zachytil do močového pohára stredný prúd moču (najvhodnejší je čerstvý ranný moč). Prvý moč vymočí do WC, stredný prúd zachytí do močového pohára a zvyšok vymočí do WC. Postup zberu: Pred začatím zberu sa pacient o 6.00 hod. ráno naposledy vymočí do WC (nie do zberovej nádoby). Potom zbiera moč do označenej nádoby potrebný časový úsek. Na konci časového úseku sa pacient posledný krát vymočí do zberovej nádoby (to znamená, že pri 24 hod. zbere sa do zberovej nádoby posledný krát vymočí na druhý deň ráno presne o 6.00 hod.). Po ukončení zberu sa moč dôkladne premieša a 15ml sa odleje do laboratórnej skúmavky (sklenenej alebo plastovej). Ak pacient nemá k dispozícii skúmavku, môže použiť aj inú vhodnú nádobu, ale iba s podmienkou, že je chemicky úplne čistá a suchá. Nádoba sa označí menom pacienta, časom zberu a objemom zberového moču. Na žiadanku sa zaznamená aj výška a hmotnosť pacienta, čas zberu a diuréza (objem vymočeného moču). V klinickej praxi sa na kvantitatívne vyšetrenie moču používa Addisov sediment (zber moču za 24 hod., prípadne 12 hod.), alebo kvantitatívna analýza močového sedimentu podľa Hamburgera. Doba zberu je 3 hod. (obvykle od 6.00 hod. do 9.00 hod. s toleranciou 30 min). Doba zberu musí byť v takom prípade vyznačená presne na minúty. Objem moču na vyšetrenie: Na kvantitatívne biochemické vyšetrenie postačuje ml moču. Na kvalitatívne (chemické) vyšetrenie (dôkaz bielkoviny, glukózy, urobilinogénu, bilirubínu, krvi resp. hemoglobínu, ketolátok, hnisu alebo dusitanov a ph) je najvhodnejší prvý ranný moč (stredný prúd). Zber moču Ranný moč: Používa sa spontánne vymočená aktuálna ranná vzorka. 15

16 Použitie ranného moču: chemicky + sediment moč musí byť doručený do laboratória čo najskôr (mikroskopické vyšetrenie sa robí do 1 hodiny od odberu), prítomnosť voľných ľahkých reťazcov (Bence Jonesova bielkovina), typizácia proteinúrie, albumínúria pomer albumín/ kreatinín, osmolalita. Odber: Tesne pred odberom si pacient umyje pohlavné orgány čistou vodou. Prvá časť moču sa vymočí do WC, stredný prúd moču sa zachytáva do čistej odberovej nádobky. Zbieraný moč: Odber: Pacient sa pred začiatkom zberu moču vymočí do WC (úplne vyprázdniť močový mechúr). V prípade 24 hodinového zberu je vhodné, aby zároveň išiel aj na stolicu. Potom zbiera moč do zbernej nádoby, posledný krát presne o 3, 6, 12 alebo 24 hodín. Močový sediment Správne realizované vyšetrenie močového sedimentu zo vzorky ranného moču (s obmedzeným príjmom tekutín pred odberom) je stále veľmi dôležitým vyšetrením v diferenciálnej diagnostike obličkových ochorení. Na rozbor je vhodný stredný prúd moču. Pri vyšetrení močového sedimentu hodnotíme: 1. erytrocyty tvar (hladký alebo deformovaný, napr. akantocyty). Erytrocyty s deformovaným povrchom sú častejšie glomerulárneho pôvodu (pri náleze viac ako 80 % deformovaných erytrocytov alebo 6 % akantocytov je pozitívny nález pre glomerulárnu erytrocytúriu). Hladké erytrocyty sa vyskytujú pri krvácaní z močových ciest. Makroskopická hematúria sa vyskytuje pri konkrementoch, tumoroch obličiek, urogenitálnej tuberkulóze, cystách obličiek, hemoragickej diatéze alebo hemoragickej cystitíde. Mikroskopická hematúria je nálezom pri glomerulonefritídach, infekciách močových ciest a pri intersticiálnych nefritídach. Intermitentne sa môže vyskytovať pri veľkej fyzickej záťaži. 2. leukocyty prítomnosť leukocytov zvyčajne svedčí pre infekciu. Masívna leukocytúria sa nazýva pyúria a niekedy je viditeľná už pri skalenom moči, ktorý páchne. V prípade leukocytúrie je nutné doplniť mikrobiologické vyšetrenie moču. Pri negatívnom mikrobiologickom náleze v prípade leukocytúrie je na mieste myslieť na možnosť tuberkulózy alebo na nezápalové zmeny pri poškodení tubulointerstícia (nefrotoxicita). 16

17 Najčastejšími príčinami leukocytúrie sú infekcie močových ciest pri urolitiáze, diabetes mellitus, v tehotenstve a pri močovom rezíduu. Ďalej sa vyskytuje pri karcinóme prostaty, vezikouretrálnom refluxe, po cystoskopii a pri cievkovaní. 3. valce vznikajú aglutináciou bielkovín a sú odliatkom časti tubulov. Valce môžu byť hyalinné, zrnité, erytrocytárne, leukocytárne alebo epiteliálne, 4. kryštály najčastejšie sú prítomné kalciumoxalátové, urátomové a fosfátové kryštály. Pri infekcii sú prítomné struvitové kryštály, ktoré vznikajú v alkalickom prostredí (hydrolýza urey bakteriálnou ureázou). Nález cystínových kryštálov má význam v diagnostike cystinúrie. Obrázok 1 Neglomerulová hematúria Obrázok 2 Dysmorfné erytrocyty pri mikroskopickom vyšetrení vo fázovom kontraste (akantocyty sú označené šípkou) 17

18 Proteinúria Priemerná denná exkrécia bielkovín do moču je najčastejšie mg/deň. Fyziologická mikroalbuminúria sa pohybuje v rozmedzí mg/deň. Proteinúria znamená prítomnosť bielkoviny v moči viac ako mg/24 hod. Exkréciu bielkovín do moču môže v priebehu dňa významne ovplyvniť intenzita svalovej aktivity, zmeny krvného tlaku, neurohumorálne vplyvy, zloženie potravy, zmeny glomeruláovej filtrácie a poloha tela. Cez deň je exkrécia bielkovín až dvakrát vyššia ako v noci tzv. ortostatický fenomén. Vyšetrenie proteinúrie testačnými prúžkami je dnes metódou voľby v ambulantnej praxi. Podrobnejšie a predovšetkým presnejšie vyšetrenie proteinúrie si vyžaduje vyšetrenie z 24 hodinového zberu moču. Rozdelenie proteinúrie podľa množstva vylúčených bielkovín je zobrazené v tabuľke 2. Tabuľka 2 Rozdelenie proteinúrie podľa množstva vylúčených bielkovín/24h malá proteinúria < 1,5 g/24 h stredná proteinúria 1,5 3,5 g/24 h veľká proteinúria >3,5 g/24h Pri porušení glomerulárnej membrány vzniká glomerulová proteinúria. Pri tubulárnej proteinúrii albumín a nízkomolekulárne bielkoviny nie sú v dostatočnej miere vstrebávané v tubuloch. Prerenálna proteinúria vzniká v dôsledku zvýšenej sérovej koncentrácie niektorých bielkovín, ktoré môžu prenikať glomerulárnou membránou (napr. Bence Jonesova bielkovina, ktorá sa hromadí pri myelóme). Postrenálna proteinúria vzniká pri krvácaní a expanzívnom raste nádoru v močových cestách, kedy dochádza k extravazácii plazmy do moču. Selektívna proteinúria je charakterizovaná takmer výlučne vylučovaním albumínu. V prípade neselektívnej proteinúrie sa do moču okrem albumínu (bielkovina s relatívne nižšou molekulovou hmotnosťou) vylučujú aj ďalšie globulíny (bielkoviny s vysokou molekulovou hmotnosťou), hormóny, prípadne vitamíny. Albumín však aj v prípade neselektívnej proteinúrie tvorí až 80 % všetkých vylúčených bielkovín. Stanovenie mikroalbuminúrie je veľmi dôležité v začiatočných štádiách niektorých obličkových chorôb (diabetická a hypertonická nefropatia). Malé množstvo albumínu sa v prípade mikroalbuminúrie dostáva do moču v dôsledku hemodynamicko-morfologických zmien v glomeruloch. Zachytenie choroby v štádiu mikroalbuminúrie so zaistením adekvátnej liečby má zásadný vplyv z hľadiska prognózy choroby. 18

19 Mikrobiologické vyšetrenie Na mikrobiologické vyšetrenie využívame stredný prúd moču. Vonkajšie ústie močovej rúry musí byť pred vyšetrením dôkladne umyté a osušené. Ak sa vyšetrením zistí viacero mikrobiálnych kmeňov, je nutné uvažovať o kontaminácii. Diagnóza infekčného procesu v močových cestách sa opiera o kvantitatívne vyšetrenie bakteriúrie, podrobnejším vyšetrením určíme druh baktérie a citlivosť na antibiotiká Funkčné vyšetrenia obličiek Funkčné vyšetrenie obličiek umožňuje posúdiť, či je funkcia obličiek fyziologická alebo znížená a tak určiť stupeň poškodenia. Klinický a laboratórny výskum ukázal, že z veľmi zložitej funkcie obličiek je pre klinickú prax najvýhodnejšie zamerať sa na vyšetrenie glomerulárnej filtrácie. Glomerulová filtrácia je spolu s tubulárnou resorpciou a sekréciou jedným zo základných mechanizmov, ktoré slúžia k udržaniu homeostázy vnútorného prostredia. Faktory, ktoré rozhodujú o filtrácii v glomerulárnych kapilárach sú: veľkosť (rozsah) kapilárneho riečišťa, permeabilita kapilár a gradienty hydrostatických a onkotických tlakov cez kapilárnu stenu. V klinickej praxi na najčastejšie GF odhaduje zo sérovej koncentrácie kreatinínu, prípadne zo sérovej koncentrácie cystatínu C. V prípade sledovania clereansu určitej látky ide o pomer, ktorý udáva virtuálny objem plazmy, v ktorom je obsiahnuté množstvo sledovanej látky (koncentrácia v plazme) vylúčenej v sledovanom čase do moču. Tento objem plazmy bol teda obličkami od sledovanej látky očistený = clereance. Močovina Sledovanie sérovej koncentrácie urey je dôležité u pacientov s výrazným poklesom funkcie obličiek. Sledovanie na podklade sérovej koncentrácie urey (alebo pomocou clereance urey) však nie je možné stanoviť GF. Sérová hladina urey významne závisí od intenzity proteínového metabolizmu. Zvyšuje sa pri príjme bielkovín a u zdravého človeka neprevyšuje 8 mmol/l. V prípade dialyzovaného pacienta je snaha zabezpečiť hodnoty urey pod 30 mmol/l. V preddialyzačnej fáze je potrebné adekvátne znížiť príjem bielkovín (minimum je 0,6-0,7 g/kg/deň), a tým oddialiť nutnosť zahájenia dialyzačnej liečby. Kreatinín Kreatinín je produktom svalového metabolizmu a veľkosť jeho produkcie je úmerná objemu svalovej hmoty. Fyziologická hodnota u mužov je do 105 a u žien do 90 µmol/l. Pokles GF sa začne prejavovať vzostupom hodnoty kreatinínu v sére až pri poklese GF o %. 19

20 Hodnota clereance kreatinínu (Ckr) poskytuje lepší odhad GF v porovnaní so sérovou hodnotou kreatinínu. Hodnota Ckr sa vypočíta podľa nasledovného vzorca: Kde Ukr je koncentrácia kreatinínu v moči (µmol/l), V je objem moču vytvorený za sledovanú časovú jednotku (ml/s), Skr je sérová koncentrácia kreatinínu (µmol/l). Z uvedeného vzorca je zrejmé, že k stanoveniu Ckr je potrebný presný zber moču. V dennej praxi však táto okolnosť môže spôsobovať problémy, a preto sa v bežnej praxi k odhadnutiu GF používa sérová koncentrácia kreatinínu alebo výpočty pomocou rôznych vzorcov. Inulín Pri správne vykonanom vyšetrení je clereance inulínu najpresnejšia hodnota GF (inulín sa v glomeruloch voľne filtruje a pri prechode tubulami sa jeho množstvo nemení), vyžaduje však presné a metodicky pomerne náročné laboratórne vyšetrenie pri štandardných podmienkach hydratácie. Výpočtové metódy stanovenia odhadovanej GF (egf) Cieľom všetkých výpočtových metód je stanovenie GF bez nutnosti zberu moču. Výpočet egf vychádza so stanovenia sérovej koncentrácie kreatinínu. Pri náhlych zmenách obličkových funkcií (napr. pri akútnych stavoch) sú však tieto metódy nepoužiteľné. odhad clerance kreatinínu podľa Cockrofta a Gaulta: tento odhad sa považuje za obsolentný a nemal by sa už používať. odhad GF pomocou MDRD a CKD-EPI: Mnoho autorov považuje formulu MDRD za najpresnejšiu pre egf, avšak zahŕňa len pacientov s chronickou chorobou obličiek. Rovnica CKD-EPI je vhodná aj pre zdravú populáciu a poskytuje výsledky najbližšie reálnej GF a v súčasnosti je preferovanou formulou na výpočet egf. Výpočet egf pomocou koncentrácie sérového cystatínu C: Cystatín C je mikroproteín a je vytváraný všetkými jadrovými bunkami a jeho koncentrácie počas dňa sú takmer konštantné. Pre výpočet egfr je možné použiť rovnicu CKD-EPI z roku Cystatín C pre výpočet egf je vhodné použiť u pacientov so stratou svalovej hmoty (imobilita, svalová dystrofia, malnutrícia) alebo v situáciách, kedy je hodnota sérového kreatinínu ovplyvnená inými faktormi (tehotenstvo, generalizované opuchy, 20

21 deti). Naopak, stanovenie egf pomocou cystatínu C nie je možné zrealizovať v nasledujúcich prípadoch: podávanie glukokortikoidov (zvýšenie koncentrácie cystatínu C), hypotyreóza (zníženie koncentrácie cystatínu C), hypertyreóza (zvýšenie koncentrácie cystatínu C, malígny melanóm, lymfoproliferatívne ochorenia a kolorektálny karcinóm zvýšenie koncentrácie cystatínu C. Izotopové metódy vyšetrenia GF Izotopové metódy spočívajú v podaní značenej látky, ktorá je z organizmu vylučovaná len glomerulárnou filtráciou. V klinickej praxi našli uplatnenie nasledovné látky: 51 Cr EDTA (kyselina etylendiaminotetraoctová), 125 I iothalamát, 99 mtc-dtpa (kyselina dietylentriaminopentaoctová). Pri dynamickej scintigrafii je možné posúdiť oddelene funkciu pravej aj ľavej obličky. Vyšetrenie tubulárnych funkcií Vyšetrovanie koncentračnej schopnosti Je to veľmi citlivá vyšetrovacia metóda, ktorá pomáha diagnostikovať postihnutie funkcie tubulov. Pricíp tejto metódy je v tom, že sledujeme močovú osmolalitu v podmienkach odobratia tekutín alebo po podaní antidiuretického hormónu (tzv. antidiuretínový test). Za fyziologických okolností vytvára zdravý dospelý človek moč s osmolalitou mmol/kg H2O. Pri odobratí tekutín a potravín s vysokým obsahom vody (ovocie a zelenina) na dobu hodín stúpa osmolalita k maximálnym hodnotám mmol/kg H2O. Osmolalita moču a plazmy sa meria osmometrom. Na odhad koncetrácie moču sa využíva meranie špecifickej hmotnosti pomocou hustomeru (urometra) tieto hodnoty sú približné. Špecifická hmotnosť sa pohybuje okolo 1020 a maximálne hodnoty (pri odobratí tekutín) je to okolo Vyšetrovanie koncentračnej schopnosti je veľmi citlivou metódou, ktorá umožňuje posúdiť funkčné postihnutie obličiek aj v štádiách, kedy je GF v norme. V priebehu chronickej choroby obličiek dochádza k poklesu koncentračnej schopnosti obličiek. Typickým príkladom je pokles koncentračnej schopnosti obličiek u pacientov s polycystickou chorobou obličiek. Vyšetrenie koncentračnej schopnosti obličiek sa využíva tiež u pacientov po prekonanom akútnom zlyhaní obličiek spojenom s poškodením tubulov (akútna tubulárna nefropatia). V reštitučnej fáze akútneho obličkového zlyhnia aj pri upravenej GF dlhodobo (niekedy aj trvale) pretrváva znížená koncentračná schopnosť obličiek. 21

22 Vyšetrovanie acidifikačnej schopnosti obličiek Fyziologická hodnota ph moču sa pohybuje v rozmedzí 5-6. Na vyšetrenie ph sa používa čerstvý moč a vyšetrenie sa orientačne realizuje pomocou testovacích papierikov. Presnejšie vyšetrenie sa realizuje ph metrom. S vyšetrením ph moču vyšetrujeme aj stav acidobázickej rovnováhy vnútorného prostredia (Astrup). Acidifikačný test (podrobnejšie vyšetrenie acidifikačnej schopnosti obličiek) spočíva v tom, že pacientovi podáme látku (NH4CL alebo CaCl2), ktorá okysľuje vnútorné prostredie. Počas vyšetrenia sledujeme schopnosť obličiek znížiť ph moču a vylučovanie látok, na ktoré sa naväzujú vodíkové ióny (amoniak). Za týchto podmienok ph moču klesá na 5,4-5, Imunologické vyšetrenia V patomechanizme poškodenia renálneho parenchýmu sa často uplatňujú imunopatologické reakcie. Imunologické vyšetrenia významne prispievajú k stanoveniu diagnózy aj aktivity imunitného ochorenia pri prebiehajúcej liečbe. Protilátky Autoprotilátky môžu byť orgánovo špecifické alebo nešpecifické. Väzba týchto protilátok je väčšinou spojená s aktiváciou komplementu, ktorá spolu s infiltrujúcimi neutrofilmi vedie k deštrukcii tkaniva. orgánové špecifické protilátky: protilátky proti bazálnej membráne glomerulov (anti- GBM), protilátky proti bazálnej membráne tubulov, orgánové nešpecifické protilátky: protilátky proti cytoplazme neutrofilov (ANCA) delíme na c-anca (cytoplazmatické) a p-anca (protilátky proti myeloperixodáze), Antinukleárne protilátky (ANA) slúžia skôr ako screeningový test a pri pozitivite by mali byť doplnené podrobnejšie vyšetrenia špecifických autoprotilátok. Protilátky proti extrahovateľným nukleárnym antigénom (ENA) majú význam pre diferenciálnu diagnostiku autoimunitných systémových ochorení, protilátky proti streptolyzínu (ASLO) je tradičný test pri podozrení na poststreptokokovú glomerulonefritídu. Kryoglobulíny, ktoré precipitujú pri zníženej teplote chladové aglutiníny sú pozitívne pri autoimunitných procesoch, pri malignitách a pri chronických infekciách. Imunoglobulíny typu IgG sú vzhľadom ku veľkosti jediné imunoglobulíny, ktoré prechádzajú do moču pri poškodení glomerulárnej membrány. Znížená koncentrácia IgG je preto prítomná pri nefrotickom syndróme rôznej etiológie. Naopak, zvýšené koncentrácie IgG sú prítomné pri 22

23 autoimunitných ochoreniach (predovšetkým pri systémovom lupus erythematosus - SLE). Zvýšená koncentrácia IgA je prítomná pri IgA nefropatii pri systémových ochoreniach. Deficit IgA sa môže vyskytnúť pri infekcii močových ciest. IgM je zvýšené pri fokálnej infekcii a pri primárnej biliárnej cirhóze. Vyššie hodnoty IgE vidíme v prípade hypereozinofílie alebo pri vaskulitídach. Cirkulujúce imunokomplexy (CIK) sú nešpecifickým parametrom. Elevácia CIK signalizuje aktivitu autoimunitného procesu alebo je prítomná reakcia na infekčný agens. Vyšetrenie komplementu je podstatnou súčasťou diferenciálnej diagnostiky obličkových ochorení. V prípade deficitu C3 ide o dysregulovanú aktiváciu komplementu a pri deficite C1q, C4 a C2 sa pravdepodobne uplatňuje zhoršené odstraňovanie apoptotického materiálu. Pokles hodnoty C3 a C4 svedčí o spotrebovaní zložiek komplementu pri jeho aktivácii a dobre koreluje s klinickým stavom (napr. pri SLE). Pri vyšetrení bunkovej imunity stanovujeme B a T lymfocyty a ich subpopulácie. Taktiež je možné vyšetriť parametre fagocytózy. Sledovanie bunkovej imunity má kľúčový význam v transplantačnej nefrológii. Vyšetrenie má zmysel aj v prípade pacienta s HIV infekciou Biopsia obličky Biopsia obličky (natívnej alebo transplantovanej) umožňuje odobrať vzorku parenchýmu obličky na stanovenie diagnózy a prognózy choroby, čo následne ovplyvňuje výber samotnej liečby. Jej indikáciami sú nefrotický syndróm, podozrenie na rýchlo progredujúcu glomerulonefritídu, akútne zlyhanie obličiek neznámej etiológie trvajúce dlhšie ako 4 týždne, mikroskopická hematúria s poklesom glomerulovej filtrácie (GF < 1 ml/s) a/alebo artériová hypertenzia s proteinúriou > 1 g/24 h s poklesom glomerulovej filtrácie (GF < 1 ml/s) a/alebo artériovou hypertenziou a mikroskopická hematúria s proteinúriou > 1 g/24 h. Kontraindikáciami na perkutánnu biopsiu obličky sú solitárna oblička, polycystické obličky, hydronefróza, poruchy zrážanlivosti krvi, ktoré nemožno korigovať, akútne zápaly obličky (akútna pyelonefritída, renálny absces), tumory obličiek, terminálne zlyhanie obličiek tzv. end stage kidney disease (obr. 1), nekorigovaná artériová hypertenzia, morbídna obezita a nespolupráca pacienta. Pri výkone pacient leží v polohe na bruchu. Ultrazvukovou sondou s vodičom sa z lumbálneho subkostálneho prístupu zameria vhodné miesto na biopsiu tak, aby bioptická ihla smerovala šikmo na dolný pól obličky (obrázok 3). Miesto vpichu a plánovaný kanál bioptickej ihly sa opichne mezokaínom. Najčastejšie sa odoberajú 2 vzorky. Ich reprezentatívnosť sa posúdi lupou. Vzorka obličky sa vyšetruje svetelnou, imunufluorescenčnou a elektrónovou mikroskopiou. 23

24 Pacient je po výkone hospitalizovaný na minimálne 24-hodinové sledovanie vitálnych funkcií, kontrolné vyšetrenie krvného obrazu a kontrolné ultrasonografické vyšetrenie. Prvých 24 hodín po výkone pacient leží v pokoji na lôžku. Medzi komplikácie patrí krvácanie (do dutého systému obličky, pod renálnu kapsulu alebo do perinefritického priestoru) vznik artériovenóznej fistuly a infekcia. Obrázok 3 Schéma biopsie obličky pod sonografickou kontrolou 1.3 Zobrazovacie vyšetrovacie metódy v nefrológii Ultrazvukové vyšetrenie Fyziológia Komplexná ultrasonografia je základnou a najčastejšie používanou zobrazovacou metódou v urológii a nefrológii. Sonografia v nefrológii zohráva významnú úlohu nie len v diagnostike a manažmente ochorení obličiek, ale aj pri výkone niektorých invazívnych procedúr, akými sú renálna biopsia a zavedenie hemodialyzačného katétra, či vyšetrenie ciev pred inštaláciou arteficiálnej artériovenóznej fistuly pre hemodialyzačné účely alebo kontroly jej funkčnosti. Sonografia pomáha v diferenciálnej diagnostike náhlych bolestí brucha, ktoré môžu byť zapríčinené obličkovou kolikou alebo jej zápalom (pyelonefritídou), v diferenciálnej diagnostike akútneho či chronického zlyhania obličiek, hematúrie, ložiskových zmien v obličkách, na vyšetrenie močového mechúra a schopnosti jeho vyprázdňovania. Pri akútnom zlyhaní často umožňuje predpovedať šancu na obnovu funkčnej poruchy, pri chronických ochoreniach obličiek nás informuje o vývoji základného ochorenia a pomáha odhadnúť prognózu. V niektorých prípadoch možno ultrazvukové vyšetrenie využiť aj na vyhodnotenie efektu použitej liečby. Nezastupiteľnú úlohu ma komplexné ultrazvukové vyšetrenie 24

25 v monitorovaní transplantovaných obličiek. Okrem detekcie skorých pooperačných komplikácií (krvácanie, cievne komplikácie, porucha odtoku moču) pomáha v diferenciálnej diagnostike dysfunkcie štepu aj v neskoršom potransplantačnom období. Sonografické zobrazenie je tiež preferovanou metódou využívanou pri biopsii obličky, umožňuje jej zameranie a vedenie bioptickej ihly pri odbere vzorky z obličkového parenchýmu alebo zo solídneho ložiska v obličke. Ultrasonografické vyšetrenie obličiek je metóda neinvazívna, ľubovoľne opakovateľná, pacienta nezaťažujúca, dobre dostupná a relatívne lacná. Pri sonografickom vyšetrení obličiek hodnotíme: - veľkosť obličiek, - tvar obličiek, - povrch (hladký, zvlnený, hrboľatý), - príznaky poranenia pri úraze (ruptúra, krvácanie), - echogenicitu a hrúbku parenchýmu (pri chronických ochoreniach sa stenčuje hrúbka parenchýmu a zvyšuje echogenicita, pri opuchu je parenchým zhrubnutý a hypechogénny), - ložiskové zmeny (solídne, cystické), - prítomnosť močových kameňov, - odtok moču z obličky (prekážka v odtoku moču), - okolie obličky, - zmeny jednostranné (postihnutie len jednej obličky) alebo obojstranné (postihnutie oboch obličiek) v tomto prípade aj symetriu. V závislosti od osi vyšetrovania pri USG zobrazujeme obličky v rôznom priereze a tvare. Pri pozdĺžnom (longitudinálnom) zobrazení sú zdravé obličky oválne, v dospelosti dosahujú pozdĺžnu veľkosť 9 12 cm (obr. 4). Fyziologická rozdielnosť v dĺžke medzi oboma obličkami u toho istého jedinca neprevyšuje 2 cm. Pri priečnom (transverzálnom) zobrazení majú obličky tvar písmena C s priečnym rozmerom 4 5 cm a hrúbkou 3 4 cm (obr.5). Vonkajšia (šedá) zóna hrúbky mm predstavuje kôru plus parenchým s pyramídami, centrálna (svetlá) zóna zodpovedá obličkovému sínusu (obličkové kalichy a panvička tzv. dutý systém obličiek) a sínusovému tuku, ktoré sú ostro ohraničené od kôry obličky a nie sú rozšírené. Od okolitého tkaniva sú obličky ohraničené tenkým svetlým lemom Gerotovou fasciou a perinefritickým tukom. 25

26 Obrázok 4 USG obraz obličky pozdĺžny prierez (dĺžka obličky: 112 mm) Obrázok 5 USG obraz obličky priečny prierez (výška obličky: 78,2 mm, hrúbka obličky: 59,3 mm, hrúbka parenchýmu: 20,5 mm) Diagnostický význam má aj zhodnotenie povrchu obličiek (fyziologicky je hladký), ich tvar, symetria a echogenicita. Echogenicitu kôry obličiek hodnotíme porovnaním k referenčnej štruktúre, ktorou je parenchým pečene pre pravú obličku a parenchým sleziny pre ľavú obličku. Za fyziologických okolností je echogenicita kôry obličiek nižšia (hypoechogénna) ako echogenicita pečene a sleziny. Močovody obvykle nevidno, resp. ich sonografická vizualizácia je náročná. Vidieť ich možno len ak sú rozšírené zobrazujú sa ako tubulárne útvary pokračujúce nadol od obličiek (obr.6). Močový mechúr vyšetrujeme v malej panve. Veľmi dobre viditeľný, keď je naplnený močom fyziologický obraz predstavuje tenkostenný cystický útvar s tmavým obsahom (moč) (obr.7). 26

27 Existuje veľa anatomických variácií obličiek. Medzi najčastejšie, dobre zistiteľné pri ultrazvukovom vyšetrení patria: zdvojený dutý systém obličiek, podkovovitá oblička (pravá a ľavá oblička sú spojené obvykle dolnými pólmi), ektopia obličky (oblička/y je/sú uložená/é nižšie, ako obvykle). Obrázok 6 Rozšírený močovod obličky v USG obraze (tubulárny útvar šírky: 10,5 mm) Obrázok 7 USG obraz močového mechúra naplneného močom (hrúbka steny: 2,9 mm) V niektorých prípadoch je dôležitou súčasťou sonografického vyšetrenia aj vyšetrenie prietoku krvi obličkami, ktoré sa vykonáva použitím color-flowmetrie (obr. 8a, 8b) a duplexného Dopplerovského vyšetrenia (obr. 9). Za normálnych okolností sú obličky dobre prekrvené, vidno bohaté artériové riečisko, ktoré sa rozvetvuje smerom centrifugálnym a centripetálne venózne riečisko. Krivky v renálnych artériách a arteriolách sú typicky nízko odporové. Vyšetrenie prietoku krvi obličkami má význam pri podozrení na trombózu renálnej artérie, vény, ale aj stenózu renálnej artérie. Vyšetruje sa pri pátraní po príčine artériovej 27

28 hypertenzie (stenóza renálnej artérie), po úrazoch, pri nefrotickom syndróme (trombóze renálnej vény), po operáciách obličiek sprevádzaných zhoršením ich funkcie, pri podozrení na artériovenóznu fistulu po biopsii obličky alebo po parciálnej nefrektómii (tzv. Nephron sparing surgery). Všímame si aj zmeny na brušnej časti aorty najmä aneuryzmu a jej vzťah k obličkovým tepnám. Obrázok 8a Vyšetrenie prietoku krvi obličkami color-flow metria (arterioly: červenou, venuly: modrou) Obrázok 8bPatologická cievna formácia v nádore obličky color-flow metria 28

29 Obrázok 9Vyšetrenie prietoku krvi obličkami duplexné Dopplerovské vyšetrenie Ultrazvukové vyšetrenie obličiek je nevyhnutnou súčasťou renálnej biopsie, pretože umožňuje spoľahlivo vedený odber vzorky a znižuje riziko poranenia extrarenálnych ciev a následného krvácania. Výhody sonografického vyšetrenia sú: dostupnosť, opakovateľnosť, rýchla diagnostika, nízka cena, žiadna záťaž radiáciou ani i.v. kontrastom. Patologické ultrazvukové nálezy A. Veľkosť obličiek Patologická asymetria medzi oboma obličkami je pozorovaná pri jednostranných ochoreniach obličky napr. akútna jednostranná pyelonefritída (zväčšenie), chronická jednostranná pyelonefritída (zmenšenie), jednostranná hydronefróza (obvykle zväčšenie), dlhotrvajúca jednostranné zúženie (stenóza) renálnej artérie. Obojstranné zväčšenie býva pri akútnej glomerulonefritíde a pri diabetickej nefropatii. Obojstranne zmenšené obličky nachádzame u pacientov s dlhotrvajúcim ochorením obvykle v pokročilom štádiu obličkovej nedostatočnosti, podmienené napr. chronickou glomerulonefritídou, chronickou tubulointersticiálnou nefritídou, dlhotrvajúcou vaskulárnou nefrosklerózou napr. pri artériovej hypertenzii. B. Tvar obličiek Patologická zmena tvaru obličiek býva podmienená najmä väčšími ložiskovými útvarmi (nádormi, cystami), ktoré vyčnievajú nad povrch obličky alebo obličkovým infarktom (atrofia postihnutej časti). 29

30 C. Povrch obličiek Za normálnych okolností je u dospelých jedincov povrch obličiek hladký. V detstve alebo a veľmi mladých ľudí môže byť povrch obličiek pravidelne členitý tzv. renkulizácia (rozčlenenie obličky na jednotlivé laloky renkuly, fyziologicky počas vývoja). Tento vzhľad však v dospelosti vymizne. Chorobne podmienený nerovný povrch obličiek je spôsobený najmä opakovanými zápalmi (typicky pri chronickej pyelonefritíde) a obličkovými infarktami s tvorbou kôrových jaziev (pri embolizácii alebo aterosklerotickej chorobe obličkových tepien). D. Poranenie obličky Poranenie obličky sa môže v USG obraze prejaviť ruptúrou a/alebo krvácaním. Krvácanie môže byť lokalizované pod Gerotovú fasciu (tzv. subkapsulárny hematóm) alebo sa šíri do okolia obličky (perirenálne) a môže dosahovať veľký rozmer. Krvácanie možno pozorovať aj po komplikovanej renálnej biopsii alebo po operácii obličky. E. Zmena echogenicity a hrúbky parenchýmu Pri chronických ochoreniach obličiek (chronická pyelonefritída, chronická glomerulonefritída, vaskulárna nefroskleróza) sa stenčuje hrúbka parenchýmu a zvyšuje echogenicita (v USG obraze svetlejší). Pri opuchu (napríklad akútna pyelonefritída, akútna glomerulonefritída) je parenchým zhrubnutý a hypoechogénny (v USG obraze tmavší). F. Ložiskové zmeny Rozlišujeme ložiskové zmeny solídne a cystické. Solídne ložiskové zmeny (obr. 10) v obličkách v USG obraze sú svetlejšie ako okolitý parenchým, môžu byť nehomogénne (tzv. heterogénne), ostro alebo neostro ohraničené od okolia, s lemom alebo bez lemu (obvykle zvýšenej echogenicity), lokalizované do centrálneho echo komplexu (kamene, papilárne útvary) a do parenchýmu (kalcifikáty, nádory najmä dobre ohraničený hyperechogénny angiomyolipóm, adenóm alebo karcinóm niekedy nehomogénny), pri väčších nádoroch vyčnievajúci nad povrch obličky, prípadne prerastajúci cez kapsulu až do perirenálneho tuku. 30

31 Obrázok 10 Solídne ložiskové zmeny v obličkách v USG obraze (šípkou vyznačený nádor na hornom póle obličky, veľkosť: 27,3 x 23,9 mm) Cystické ložiskové zmeny (obr.11) v obličkách môžu byť jednostranné, obojstranné, jednotlivé (solitárna cysta), alebo viacpočetné (degeneratívne získané v čase) alebo v rámci vrodených cystických ochorení obličiek (veľký počet cýst, zväčšenie obličiek, zmazanie štruktúry obličiek). Obrázok 11 Cysty v obličkách v USG obraze (veľkosť cysty: 22,9 x 23,1 mm) Cysty sú anechogénne okrúhle alebo oválne útvary rôznej veľkosti, môžu dosahovať od niekoľko milimetrov až po viac ako 10 cm. Môžu byť uložené v kôre obličiek tzv. kôrové (obvykle jednotlivé a degeneratívne), alebo v parenchýme obličky, niekedy uložené v tesnej blízkosti centrálneho echo komplexu (vtedy môžu vytvárať až dojem dilatácie kalíškov) tzv. peripelvické cysty. Cysty s pravidelným tvarom a tenkou stenou bez vnútorného, alebo na stenu nasadajúceho echo kontrastu nazývame jednoduché, a sú obvykle benígne. V prípade, že je cystický útvar nepravidelného tvaru, stena nerovnomernej hrúbky, s vnútorným echo kontrastom alebo 31

32 septom/septami, považujeme ho za komplikovanú cystu. Taký nález je potrebné vyšetriť pomocou CT alebo MR. G. Obličkové kamene (nefrolitiáza) Nefrolitiáza je často náhodným nálezom, obvykle bez USG príznakov typických pre poruchu odtoku moču rozšírenie panvičky a kalíškov. Precízne pátranie po obličkových kameňoch (aj malých) je indikované u pacientov s renálnou kolikou alebo hematúriou. Kamene sú dôležitou príčinou poruchy odtoku moču z obličky s rozvojom stázy až ureterohydronefrózy obličky. V prípade, že sa kameň nachádza niekde v močovode, nemusí byť viditeľný, avšak podozrenie na jeho prítomnosť signalizuje rozšírenie proximálneho úseku močovodu, panvičky prípadne aj s rozšírením kalíškov. V USG obraze sú kalcifikáty a kamene hyperechogénne, pri veľkosti nad 5 mm s typickým akustickým tieňom, ktorý vzniká za odvrátenou stranou kameňa od USG sondy (obr. 12). Tzv. odliatkové kamene vypĺňajú časť alebo celú obličkovú panvičku. Obrázok 12 Nefrolitiáza v USG obraze (dva konkrementy a akustickým tieňom) H. Porucha odtoku moču z obličky Je podmienená prekážkou v odtoku moču, ktorá môže byť spôsobená na úrovni panvičky (odliatkové kamene, nádory, krvné zrazeniny), močovodu (vo vnútri kamene, krvné zrazeniny, odlúčená papila pri jej nekróze; zo steny močovodu papilárny nádor, zúženie po zápale alebo pasáži močového kameňa; z okolia močovodu útlak nádorom okolitých orgánov, lymfokélou, krvnou zrazeninou po úraze), močového mechúra (invazívne rastúci nádor močového mechúra v blízkosti ústia močovodu, tamponáda močového mechúra krvnými zrazeninami, vrodený reflux moču), močovej rúry (pozápalové zúženie, zväčšená 32

33 prostata, vrodené vývojové chyby napr. zadná chlopňa, vysoké hrdlo). Porucha odtoku moču sa v USG obraze prejavuje rozšírením močovodu, obličkovej panvičky (tmavé zafarbenie) rozličného stupňa, prípadne aj rozšírením kalíškov až s rozvojom ureterohydronefrózy (obr. 13). Nález môže byť jednostranný aj obojstranný (podľa vyvolávajúcej príčiny). Pri náhlej poruche odtoku moču v inak zdravých obličkách zisťujeme ich zväčšenie. V prípade dlhodobého ochorenia pri USG vyšetrení zisťujeme okrem stagnácie moču aj zmenšenie obličiek, zúženie parenchýmu, vzostup jeho echogenicity, niekedy aj hrboľatý povrch obličiek (v dôsledku prekonaných zápalov). Obrázok 13 Ureterohydronefróza v USG obraze Sonografia transplantovanej obličky Ultrasonografické vyšetrenie transplantovanej obličky je nevyhnutnou a nenahraditeľnou súčasťou vyšetrenia pacienta po transplantácii v rámci diferenciálnej diagnostiky dysfunkcie štepu a ako pomoc pri biopsii transplantovanej obličky alebo pri intervencii. Transplantovaná oblička je umiestnená heterotopicky v pravej alebo ľavej iliackej jame a za normálnych okolností vyzerá rovnako, ako zdravá oblička (obr. 14). Cievne anastomózy sú vytvorené s arteria iliaca externa (zriedkavo s arteria iliaca interna) a vena iliaca externa. Močovod sa našíva do močového mechúra. Oblička je obvykle uložená paralelne s chirurgickým rezom/jazvou po transplantácii, horný pól smeruje dopredu (ventrálne) ku koži, kým dolný do hĺbky, časté sú aj rotácie transplantovaných obličiek, čo môže spôsobovať problémy pri meraní jej dĺžky. Problémom USG hodnotenia parenchýmu transplantovanej obličky je chýbanie referenčnej štruktúry pre posúdenie echogenicity (na rozdiel od vlastných obličiek, kde je referenčnou štruktúrou parenchým zdravej pečene a sleziny). Preto je hodnotenie viac subjektívne. Spoľahlivosť stúpa so vzostupom echogenicity napríklad pri chronickej rejekcii. Keďže je oblička bližšie k sonde, lepšie sa zobrazia intrarenálne cievy 33

34 a zberný systém, čo môže u menej skúseného vyšetrujúceho lekára navodiť zdanie dilatácie štruktúr. Okrem patologických USG nálezov popisovaných pri natívnych (t.j. vlastných) obličkách si všímame nálezy špecifické súvisiace s rejekciou alebo peroperačnými či pooperačnými komplikáciami. Neodmysliteľnou súčasťou sonografického vyšetrenia je zhodnotenie prekrvenia transplantovanej obličky a kriviek získaných duplexnou Dopplerovskou sonografiou (obr. 15, 16). Obrázok 14 Transplantovaná oblička v USG obraze Obrázok 15 Farebné Dopplerovské vyšetrenie prietok krvi transplantovanou obličkou 34

35 Obrázok 16 Power Dopplerovské vyšetrenie prietok krvi transplantovanou obličkou Heterotopické uloženie transplantovanej obličky do iliackej jamy vpravo alebo vľavo určuje aj niektoré rozdielnosti v sonografickom zobrazení okolitých štruktúr v porovnaní s natívnymi obličkami. V okolí štepu možno za normálnych okolností identifikovať: a. Črevo prítomná je peristaltika. b. Cievy prítomná je pulzácia, zobrazenie toku krvi použitím color-flow-metrie. c. Musculus psoas pohyblivosť obličky pozdĺž svalu pri flexii dolnej končatiny v bedrovom kĺbe. d. Polycystické obličky cysty na ich dolnom póle môžu imitovať tekutinovú kolekciu pri hornom póle transplantovanej obličky. Patologické sonografické nálezy po transplantácii obličky možno rozdeliť do niekoľkých skupín a ich rozpoznanie/odlíšenie má zásadný význam pre neodkladné rozhodnutie a skorú intervenciu a teda aj prognózu štepu: A. Parenchýmové ochorenia. B. Obštrukcia močových ciest. C. Patologické kolekcie v okolí transplantovanej obličky. D. Cievne komplikácie. A. Parenchýmové ochorenia Parenchýmové ochorenia transplantovanej obličky nemajú špecifický sonografický nález, preto má sonografia obmedzený význam v diagnostike parenchýmových ochorení štepu. Na spresnenie príčiny dysfunkcie štepu je v týchto prípadoch obvykle potrebné urobiť renálnu biopsiu. 35

36 Špecifické parenchýmové ochorenia, ktoré sa vzťahujú k transplantácii, sú akútna a chronická rejekcia. Akútna rejekcia (obr. 17): Normálny obraz pri ľahkej akútnej rejekcii. Výrazný opuch, vzostup echogenicitya indexov rezistencie (vzostup odporu v dôsledku tlaku na arterioly štepu opuchom) pri ťažkej akútnej rejekcii. Zväčšenie obličky až tzv. guľatá oblička v dôsledku opuchu pri ťažkej akútnej rejekcii. Zvýraznenie a rozšírenie pyramíd. Obrázok 17 USG obraz akútnej rejekcie (rozšírený priečny prierez v dôsledku imunologického zápalu, parenchým zhrubnutý na 26 mm) Chronická rejekcia (obr. 18): Zvýšená echogenicita kôry v dôsledku fibróznej prestavby. Zvýraznené pyramídy v dreni. V pokročilom štádiu: zmenšenie obličky, zúženie parenchýmu a zmazanie štruktúry. Obrázok 18 USG obraz chronickej rejekcie (zvýšená echogenicita parenchýmu transplantovanej obličky, prominujú pyramídy) 36

37 Ostatné nálezy ako napríklad akútna tubulárna nekróza v skorom potransplantačnom období alebo de novo či rekurentné ochorenia v štepe (diabetická nefropatia, glomerulonefritídy), majú rovnaký sonografický obraz ako bol popísaný pri USG vyšetrení vlastných obličiek. Pri rekurencii diabetickej nefropatie alebo glomerulonefritídy v štepe býva oblička zväčšená, v pokročilom štádiu ochorenia zaznamenávame jej zmenšenie a zúženie kôry. Sonografické nálezy sú však často nešpecifické. B. Obštrukcia močových ciest V diagnostike obštrukcie močových ciest zohráva sonografia kľúčovú úlohu, je metódou voľby so senzitivitou vyššou ako 90%. Umožňuje, na rozdiel od vlastných obličiek, aj zobrazenie močovodu. Súčasťou vyšetrenia je vždy aj zhodnotenie objemu močového mechúra, hrúbky steny a tzv. postmikčného objemu, t.j. objemu moču, ktorý ostane v močovom mechúre bezprostredne po vymočení. Keďže pri našití močovodu transplantovanej obličky do močového mechúra nie je možné vytvoriť prirodzený antirefluxný mechanizmus, nález stagnácie moču v panvičke, prípadne aj kalíškoch, možno pozorovať pri plnom močovom mechúre. Sonografické vyšetrenie transplantovanej obličky po močení môže odlíšiť skutočnú obštrukciu od refluxu (návratu moču) v dôsledku plného močového mechúra. Príčiny obštrukcie močových ciest: Bez zjavnej príčiny. Intraluminálna obštrukcia močovodu zúženie (striktúra) v mieste neoimplantácie do steny močového mechúra, opuch, krvná zrazenina, močový kameň. Kinking (ohnutie, zalomenie) močovodu. Útlak z okolia lymfokéla, hematóm, nádory. Návrat moču z močového mechúra. Urinózna fistula najčastejšie nekróza distálneho močovodu, poranenie močovodu, povolenie anastomózy medzi močovodom a močovým mechúrom. Neobštrukčná dilatácia dutého systému v ťarchavosti (podobne ako v natívnych obličkách). C. Patologické kolekcie v okolí štepu Patria medzi časté komplikácie po transplantácii obličky. Môžu spôsobiť poruchu funkcie štepu, vytekanie sekrétu z operačnej rany, bolesti, opuch končatiny na rovnakej strane, ako je 37

38 transplantovaná oblička (ipsilaterálna). Sonografia je metódou voľby pre diagnostiku klinicky významných kolekcií: 1. Lymfokéla 2. Hematóm 3. Urinóm 4. Seróm 1. Lymfokéla (obr. 19) Malé lymfokély obvykle nerobia ťažkosti (asymptomatické), sú náhodne zistené pri vyšetrení transplantovanej obličky a jej okolia. Väčšie lymfokély môžu byť symptomatické pri tlaku na močovod spôsobujú stázu moču až hydronefrózu štepu, pri tlaku na vena iliaca vzniká opuch ipsilaterálnej končatiny až hlboká vénová trombóza. Obrázok 19 Lymfokéla po transplantácii obličky v USG obraze 2. Hematóm (obr. 20) Kolekcia rôzneho tvaru, veľkosti a lokalizácie (subkapsulárny napr. po biopsii transplantovanej obličky, v okolí štepu v dôsledku krvácania). Čerstvé krvácanie sa prejavuje ako anechogénna kolekcia (tekutina), krvná zrazenia (hematóm) je echogénny solídny útvar, prípadne kombinácia tekutinovej a solídnej zložky. 38

39 Obrázok 20 Subkapsulárny hematóm v USG obraze (po biopsii transplantovanej obličky) 3. Urinóm (obr. 21) Vzniká v dôsledku úniku moču z poraneného alebo nekrotického močovodu alebo z netesnej anastomózy močovou s močovým mechúrom (tzv. ureterálny leak cca u 3 % pacientov po transplantácii obličky). Tekutinová (anechogénna) kolekcia nepravidelného tvaru v okolí štepu a močového mechúra, môže sa šíriť pomedzi vrstvy brušnej steny. Často býva sprevádzaný rozšírením proximálneho močovodu a stázou moču v štepe. Pod USG kontrolou je možné tenkou ihlou nabrať vzorku na biochemické vyšetrenie vysoká koncentrácia močoviny (urea) a kreatinínu vo vzorke. Obrázok 21Urinóm v USG obraze 39

40 4. Seróm (obr. 22) Tekutinová (anechogénna) kolekcia v podkoží pozdĺž operačnej rany nad transplantovanou obličkou. Obvykle bez klinického významu, spontánne vymizne alebo sa prevalí pomedzi stehy na povrch. Obrázok 22 Seróm v USG obraze D. Cievne komplikácie 1. Trombóza renálnej vény štepu 2. Trombóza renálnej artérie štepu 3. Stenóza renálnej artérie štepu 4. Pseudoaneuryzma štepu 5. Artério-venózna fistula štepu 1. Trombóza renálnej vény (obr. 23) Oblička zväčšená, chýba venózny tok, neskôr vzniká reverzný artériový tok v diastole (v dôsledku preneseného tlaku krvi do artériového riečiska). Skoré rozpoznanie trombózy je zásadné pre možnosť záchrany štepu! (obr. 24) 40

41 Obrázok 23 Trombóza renálnej vény transplantovanej obličky v USG obraze (chýba venózny tok, prítomný je reverzný artériový tok v diastole) Obrázok 24 Obnovený prietok krvi po rekanalizácii renálnej vény (v USG obraze) 2. Trombóza renálnej artérie (obr. 25) Oblička je normálnej veľkosti, úplne chýba artériový tok. Pri viac cievnom zásobení a trombóze len jednej renálnej artérie chýba prekrvenie len v príslušnom segmente obličky. Obrázok 25 Trombóza renálnej artérie v USG obraze (chýba krvný prietok v obličke) 41

42 3. Pseudoaneuryzma (obr. 26) Zriedkavá ale vážna cievna komplikácia, pretože oslabená vyklenutá stena s turbulentným vysokotlakovým prúdením krvi je spojená s vysokým rizikom ruptúry a život ohrozujúcim krvácaním. Typicky vzniká v anastomóze (novovytvorené spojenie) medzi renálnou a iliackou artériou po operácii, ako následok infekcie (tzv. mykotická pseudoaneuryzma) alebo poranením cievnej steny pri renálnej biopsii. V sonografickom obraze ide o cystickú formáciu, niekedy s echogénnym nástenným alebo dutinu vypĺňajúcim trombom, typický je turbulentný tok v dutine. Obrázok 26Pseudoaneuryzma v transplantovanej obličke v USG obraze po renálnej biopsii 4. Artério-venózna fistula (obr. 27) Vzniká ako dôsledok súčasného poškodenia vetvy renálnej artérie a súbežnej renálnej vény pri perkutánnej biopsii obličky alebo po čiastočnej resekcii obličky napr. pre nádor. Obvykle je malá a asymptomatická, často spontánne trombotizuje. V sonografickom obraze ide o cystickú léziu so zmiešaným artério-venóznym turbulentným tokom s vysokou rýchlosťou. 42

43 Obrázok 27 Artériovenózna fistula v transplantovanej obličke v USG obraze po renálnej biopsii 5. Stenóza renálnej artérie (obr. 28) Najčastejšie vzniká v mieste anastomózy renálnej artérie s arteria iliaca externa v dôsledku tesnej anastomózy alebo poškodením steny pri preparácii a opracovaní obličky pred transplantáciou. V neskoršom období po transplantácii môže byť príčinou akútna rejekcia alebo cytomegalovírusová infekcia. Je charakterizovaná zrýchleným tokom krvi (vysoká systolická rýchlosť) v zúženej časti renálnej tepny, za stenózou býva postenotická turbulencia. V dôsledku zúženia a zníženého toku krvi do obličky pri dopplerovskom vyšetrení zisťujeme distálne od stenózy (t.j. vo vetvení renálnej artérie za stenózou) kvalitatívne zmeny pulzovej vlny (pulsus tardus et parvus). Index rezistencie (RI) za stenózou klesá, typicky pod 0,6. 43

44 Obrázok 28 Stenóza renálnej artérie transplantovanej obličky. Vľavo hore: Oslabenie prietoku a nízke RI za stenózou. Vľavo dole: Vysoká rýchlosť v mieste stenózy renálnej artérie. Vpravo hore: Intenzívny prietok krvi a vzostup RI na periférii po perkutánnej transluminálnej renoangioplastike (PTRA). Vpravo dole: Pokles rýchlosti v mieste ošetrenom PTRA (plus zavedený stent) Rádiologické vyšetrenie v nefrológii Rádiologické vyšetrenie je doménou urológie, v nefrológii má význam najmä v odlíšení urologickej príčiny ochorenia s výnimkou renálnej angiografie, ktorá je dôležitou metódou pre diagnostiku renálnej stenózy (Obr. 29). V súčasnosti sú dostupné rádiologické vyšetrenia: vylučovacia urografia, výpočtová tomografia (CT), magnetická rezonancia (MR), renálna angiografia, metódy nukleárnej medicíny. Vylučovacia urografia je vyšetrenie s použitím jódovej kontrastnej látky, aplikovanej intravenózne. Podáva informácie o orgánoch močového systému obličky, močovody, močový mechúr. Využíva sa na diagnostiku močových kameňov, nádorov, obštrukciu močového systému a lézie močovodov (Obr. 30). V minulosti patrila medzi prvé vyšetrenia pri hematúrii, v zachytení nádorov však má nízku senzitivitu a špecificitu. Používala sa aj na odlíšenie jednostranného oslabenia funkcie obličky, ktorá sa prejavila oneskorenou vylučovacou fázou, pri afunkcii obličky chýbaním vylučovacej fázy. 44

45 Obrázok 29 Dočasná derivácia moču pri stenóze distálneho úseku močovodu transplantovanej obličky (šípkou vyznačená nefrostómia) Obrázok 30 Urinóm pri nekróze distálneho úseku močovodu transplantovanej obličky (šípkou vyznačený urinóm) Výpočtová tomografia v nefrológii Výpočtová tomografia (CT) je najdôležitejšou rádiologickou metódou na charakteristiku obličkových útvarov. Využíva sa zobrazenie bez podania kontrastnej látky (tzv. natívne obvykle ako úvod CT vyšetrenia alebo u pacientov so zníženou funkciou obličiek) a s podaním kontrastnej látky do žily, kde sa vyhodnotí arteriálna fáza, nefrogénna fáza parenchýmová, venózna fáza a napokon vylučovacia fáza zobrazenia. CT vyšetrenie detailnejšie posúdi zmeny a prítomnosť patologických útvarov v obličkách (Obr. 31, 32) v porovnaní s vylučovacou urografiou a ultrasonografiou. Umožňuje aj vyšetrenie ciev, čo sa využíva v diagnostike krvných zrazenín v renálnej véne pri karcinóme obličky, stenóze renálnej artérie ako príčine artériovej hypertenzie alebo poklesu funkcie obličky (Obr. 33). 45

46 Obrázok 31 Nádor ľavej obličky v CT obraze Obrázok 32 Trombus vo vena cava inferior pri karcinóme ľavej obličky v CT obraze Obrázok 33 Stenóza renálnej artérie transplantovanej obličky v CT obraze (3D rekonštrukcia) 46

47 1.3.4 Magnetická rezonancia v nefrológii Zavedením gadolíniových kontrastných látok sa zvýšil význam magnetickej rezonancie (MR) v diagnostike obličkových útvarov (Obr. 34), najmä v prípade, že nie je možné urobiť CT z dôvodu kontraindikácie podania iódovej kontrastnej látky (alergia na jód). Použitie MR, respektíve podanie niektorých gadolíniových kontrastných látok u pacientov so zníženou funkciou obličiek je však spojené s rizikom vzniku nefrogénnej fibrotizujúcej sklerózy. Obrázok 34 Trombus vo vena cava inferior pri karcinóme ľavej obličky v MR obraze Renálna angiografia Digitálna subtrakčná angiografia (DSA) sa využíva na diagnostiku stenózy renálnej artérie (Obr. 35, 36) a pri rádioterapeutickej intervencii dilatácia stenózy (perkutánna transluminálna renoangioplastika PTRA), zavedenie stentu do zúženého miesta (Obr. 37). Renálna angiografia umožňuje aj diagnostiku a kontrolu pri ošetrení artériovenóznych fistúl a pseudoaneuryziem po operácii obličky alebo po renálnej biopsii. Obrázok 35 Digitálna subtrakčná angiografia transplantovanej obličky 47

48 Obrázok 36 Stenóza renálnej artérie transplantovanej obličky (DSA) Obrázok 37 Stav po PTRA a stentingu renálnej artérie transplantovanej obličky Izotopové metódy v nefrológii Izotopové metódy umožňujú posúdenie polohy obličiek, morfologických zmien, odtoku moču a meranie glomerulovej filtrácie na základe rýchlosti vymiznutia značkovaných látok z plazmy (Obr. 38, 39). Po intravenóznom podaní rádioaktívnej látky (napr.tc99m-dtpa [dietyléntriamínpentaacetát],respektíve Cr51-EDTA [etyléndiamíntetraacetát]), ktorá sa vylučuje obličkami sa na základe vymiznutia rádioaktivity z plazmy vypočíta glomerulová filtrácia. Aktivita rádionuklidu sa určuje gamakamerou. Dnešné aparatúry sú schopné posúdiť funkčné zmeny v jednotlivých častiach obličky (napr. výpad parenchýmu v oblasti jaziev). Táto metóda je pre nízku radiáciu vhodná aj pre pediatrických pacientov. Výhodou je aj skutočnosť, že posúdenie funkčných renálnych parametrov nezávisí od presnosti zberu moču. Limitáciou k jej použitiu je, že sa môže vykonať len na špecializovanom pracovisku nukleárnej medicíny. 48

49 Obrázok 38Normálny gamagrafický obraz obličiek predná projekcia Obrázok 39Dystopia ľavej obličky oblička je uložená nižšie, ako je fyziologické (obrázok vľavo predná projekcia, obrázok vpravo zadná projekcia) Dynamická gamagrafia obličiek Je funkčno-morfologické vyšetrenie obličiek, umožňuje orientačné posúdenie veľkosti, tvaru a lokalizácie obličiek, perfúzie obličiek, posúdenie odtokových parametrov, separovanú funkciu obličiek (podiel ľavej a pravej obličky na celkovej funkcii) a hodnotu celkovej glomerulovej filtrácie (GF). Hlavnou indikáciou je podozrenie na poškodenie parenchýmu obličiek alebo poruchu odtoku moču a posúdenie a monitorovanie funkcie obličiek. Sleduje sa kinetika a distribúcia rádiofarmaka v parenchýme obličiek, jeho intrarenálny transport, vylučovanie do kalichovo-panvičkového systému, a odtok do močovodov a močového mechúra. 49

50 Tc99m-MAG3 (merkaptoacetyltriglycín) sa vylučuje z organizmu prakticky len tubulárnou sekréciou. Vyšetrenie je indikované najmä pri potrebe porovnať funkciu oboch obličiek a tiež pri podozrení na poruchu odtoku moču z dutého systému. Tc99m-DTPA je vhodný na posúdenie perfúzie oboch obličiek. Vylučuje sa prakticky iba glomerulárnou filtráciou. Jej pomocou sa dá hodnotiť porucha odtoku moču, ale aj intenzita glomerulovej filtrácie. Aplikácia diuretika (furosemidu) pomáha odlíšiť rozšírený dutý systém od skutočnej obštrukcie odtoku moču. Podanie kaptoprilu (tzv. kaptoprilový test) pomáha v diagnostike renovaskulárnej hypertenzie. Statická gamagrafia obličiek Na detailnejšie posúdenie morfológie, tvarových anomálií obličiek, dystopie a štrukturálnych abnormalít (jazvy po prekonaných zápaloch, columna Bertini = parenchýmový mostík) je určená statická scintigrafia s použitím Tc99m-DMSA (dimerkaptosukcinát). Metóda nepatrí medzi klasické funkčné vyšetrenia, skôr dopĺňa hore uvedené metódy. Dlhé roky sa táto metóda považovala za zlatý štandard diagnostiky parenchýmových jaziev vzniknutých po pyelonefritíde. Dnes sa zdá, že bude nahradená inou zobrazovacou metódou, a to nukleárnou magnetickou rezistenciou. Gamagrafia prištítnych teliesok Na zobrazenie prištítnych teliesok, respektíve hyperfunkčného tkaniva s nadmernou akumuláciou rádiofarmaka sa používa Tc99m-MIBI (technetium Tc 99m sestamibi). Indikáciou na vyšetrenie je podozrenie na hyperpláziu alebo adenóm prištítnych teliesok (Obr. 40). V nefrológii sa využíva na posúdenie uvedených zmien pri sekundárnej alebo terciárnej hyperparatyreóze, a v prípade podozrenia na adenóm prináša vyšetrenie dôležitú informáciu pre chirurga o lokalizácii patologického nálezu a chirurgickom prístupe. Umožňuje aj pooperačné sledovanie zmien vo zvyšných prištítnych telieskach. 50

51 Obrázok 40 Adenóm pravého horného prištítneho telieska (šípka) zobrazenie v skorej fáze Tc99m-MIBI. Vyššie uložené ložiská so zvýšenou aktivitou, resp. vychytávaním rádionuklidu v slinných žľazách Pozitrónová emisná tomografia v nefrológii Pozitrónová emisná tomografia (PET) je zobrazovacia metóda nukleárnej medicíny založená na detekcii anihilačných fotónov vznikajúcich pri interakcii pozitrónov z pozitrónových žiaričov s okolím. Výhodou PET voči konvenčným nukleárno-medicínskym metódam je možnosť použiť izotopy biogénnych prvkov, vysoká citlivosť detekcie a lepšie priestorové rozlíšenie. PET vyšetrenie slúži ako nový spôsob diagnostiky nádorového ochorenia v nejednoznačných prípadoch. Toto vyšetrenie využíva nízku radiačnú dávku izotopom značeného cukru (glukózy) na určenie metabolickej aktivity buniek. Dokáže odlíšiť medzi zhubnými (malígnymi) a nezhubnými (benígnymi) nádormi (Obr. 41). Hoci je táto metóda celkom nová, lekári ju môžu v určitých situáciách odporúčať. Pozitrónová emisná tomografia sa môže odporučiť ako doplnkové vyšetrenie k CT a MR. Obrázok 41 Vľavo CT, v strede PET, vpravo fúzia CT a PET: Ukazuje na rekurenciu ochorenia u pacienta po ľavostrannej nefrektómii pre karcinóm obličky (šípkou je vyznačená masa, ktorá v CT obraze neumožňuje odlíšenie pooperačnej fibrózy od karcinómu, akumulácia izotopovej diagnostickej látky pri PET identifikuje karcinóm) 51

52 2 INFEKCIE MOČOVÝCH CIEST Infekcie močových ciest predstavujú jeden z najčastejších problémov v klinickej medicíne. Čo sa týka ich závažnosti, predstavujú široké spektrum stavov od asymptomatickej bakteriúrie, až k život ohrozujúcej akútnej pyelonefritíde so sepsou. Infekcie močových ciest môžeme rozdeliť na infekcie: horných (pyelonefritída) a dolných močových ciest (uretritída, cystitída, prostatitída), akútne a chronické, epizodické a rekurentné, symptomatické a asymptomatické, komplikované a nekomplikované. Za komplikované infekcie močových ciest považujeme tie infekcie, kde je prítomný komplikujúci faktor (napr. litiáza, vezikoureterálny reflux, obštrukcia močových ciest, zavedený močový katéter, diabetes mellitus a iné). Väčšina uroinfekcií je vyvolaná baktériami patriacimi do čeľade Enterobacteriaceae (najčastejšie E. coli), ktoré kolonizujú distálnu uretru a následnou ascendentnou cestou osídľujú urogenitálny trakt. Akútne uretritídy a cystitídy môžu byť spôsobené aj chlamýdiami, ureaplazmou, mykoplazmou alebo trichomonádou. Pri vzniku močovej infekcie sa uplatňujú na jednej strane faktory virulencie močových patogénov, na druhej strane faktory obranyschopnosti hostiteľa. 2.1 Klinický obraz a diagnostika Na rozlíšenie typu infekcie močových ciest sa zvyčajne používajú klinické kritériá: pyelonefritídu charakterizujú celkové príznaky: horúčka, triaška, zimnica, lumbálna citlivosť alebo bolestivosť. Viacerí autori sa zhodujú, že horúčka vyššia ako 38 C je najspoľahlivejším kritériom pre infekčné postihnutie obličiek a horných močových ciest. Ataky triašky svedčia pre koincidujúcu bakteriémiu. Nekonštantne môže byť nauzea, vracanie, hnačka. infekcie dolných močových ciest: typicky sa objavujú dyzurické ťažkosti (štípanie, pálenie pri močení), nutkavé častejšie močenie, suprapubická bolesť, tlak alebo pocit plnosti. Nevyskytuje sa horúčka. Pri fyzikálnom vyšetrení zisťujeme v prípade cystitídy citlivosť nad symfýzou, pri pyelonefritíde je pozitívny tapottement. 52

53 Infekcie močových ciest sa spájajú s bakteriúriou a diagnostika infekcie močových ciest je spojená s kultivačným mikrobiologickým vyšetrení moču. Pomocným vyšetrením je vyšetrenie močového sedimentu. V prípade mikrobiologického vyšetrenia dokazujeme prítomnosť živých baktérií v moči. Pre ďalšiu diagnostiku a liečbu je dôležité aj vyšetrenie citlivosti baktérií na antibiotiká. Za signifikantnú bakteriúriu považujeme počet 10 5 a viac mikroorganizmov/ ml moču. V ambulantnej starostlivosti je možné použiť aj testovacie prúžky, ktoré dokážu prítomnosť leukocytov a nitritov (dôkaz mikróbov zo skupiny Enterobacteriaceae) v moči. Niekedy je prítomno izolovaná leukocytúria bez dôkazu baktérií v moči (tzv. aseptická pyúria) napr. pri infekcii mykolpazmami a chlamýdiami, tuberkulóze, urolitiáze. Pri infekcii dolných močových ciest u žien je vhodné doplniť aj gynekologické vyšetrenie. Urologické vyšetrenie je indikované v prípade recidivujúcich infekcií močových ciest, pri obštrukcii spôsobenej prostatou, pri litiáze, tumoroch alebo pri striktúre v akejkoľvek časti močového traktu. Urodynamické vyšetrenie diagnostikuje poruchy vyprázdňovania močového mechúra. V diagnostike infekcií močových ciest používame aj zobrazovacie metódy. Základom je ultrasonografické vyšetrenie obličiek a močového mechúra. Sonografia identifikuje obštrukciu v močových cestách, litiázu, cysty, abscesy, patológiu v močovom mechúre a na prostate resp. iné anatomické odchýlky. Vylučovacia urografia umožňuje posúdiť zmeny panvičky, kalichov a ureteru, vylúčiť obštrukciu a posúdiť funkciu močového mechúra. Vylučovacia urografia je dôležitá v rámci diagnostiky vezikoureterálneho refluxu. CT vyšetrením zistíme prítomnosť cýst, obličkových abscesov a prípadne expanzívne procesy spôsobujúce útlak močových ciest. Natívne RTG vyšetrenie umožňuje posúdiť prítomnosť röntgen kontrastných konkrementov. Statická scintigrafia zobrazí zápalové ložiská v obličke na dynamická scintigrafia určí rýchlosť a plynulosť vylučovania moču. Cystoskopia by mala byť indikovaná v prípade recidivujúcich infekciách močových ciest pri negatívnej vylučovacej urografii. Liečba infekcií močových ciest Z terapeutického hľadiska je najvhodnejšie rozdeliť uroinfekcie na nasledujúce klinické kategórie: 1. akútne nekomplikované infekcie dolných močových ciest (akútna cystitída), 2. akútna nekomplikovaná pyelonefritída, 3. komplikovane uroinfekcie, 4. osobitné formy infekcií uropoetického systému. 53

54 2.2.1 Liečebné režimy 1. Pri liečbe akútnej nekomplikovanej cystitídy je účinný krátkodobý (trojdenný) režim. Empiricky používame trimetoprim, trimetoprim-sulfametoxazol alebo fluorochinolóny. 2. Liečba akútnej nekomplikovanej pyelonefritídy spočíva v podaní amoxicilinu, kotrimoxazolu alebo cefalosporínov 1. a 2. generácie. Pacienti so závažnejším priebehom by mali byť hospitalizovaní a antibiotická liečba podávaná intravenózne. Liekov voľby môže byť pri závažných formách aminoglykozid v kombinácii s amoxicilinom. Zmena intravenóznej liečby na perorálnu je možná v prípade zlepšenia klinického stavu, celkovo by liečba nemala trvať menej ako 10 dní. 3. Akútna komplikovaná cystitída by mala byť komplexná. Z antibiotík používame flourochinolóny, cefalosporíny 3. generácie, amoxicilin, v prípade rezistentných kmeňov je indikované použitie aminoglykozidov. Nutné je však diagnostikovať príčinu a dôsledne vyšetriť urogenitálny trakt. 4. Tehotenstvo sa spája s častým výskytom akútnej cystitídy. Ak u pacientky nie sú prítomné klinické príznaky pyelinefritídy, môžeme použiť 3-7 denný liečebný režim. Z antibiotík používame amoxicilin, nitrofurantoin, amoxicilin/klavulanát, trimetoprim, sulfametoxazol. Fluorochinolóny sú v tehotenstve nevhodné. Recidivujúce cystitídy predovšetkým u žien predstavujú častý problém. Možnosti ich terapeutického ovplyvnenia boli a sú predmetom viacerých klinických štúdií a sledovaní. Napriek tomu, že je dnes všeobecne akceptovaný priaznivý efekt dlhodobého (6 mesiacov 3 roky) profylaktického podávania malých dávok antibiotík, líšia sa názory na výber vhodných liečiv, ich dávkovanie, interval a dĺžku podávania. Rôzne publikovaní práce potvrdili, že pefloxacin ( mg) aj fleroxacin (400 mg) jedenkrát týždenne podávané dlhodobo počas 12 mesiacov predstavujú efektívny a bezpečný spôsob dlhodobej chemoterapie, porovnateľný s inými overenými režimami. Z ďalších profylaktických opatrení sa osvedčila lokálna aplikácia estrogénov vo forme vaginálnych krémov u postmenopauzálnych žien s recidivujúcimi uroinfekciami. Ďalšie možné alternatívy: profylaktické podávanie malých dávok antibiotík denne (kotrimoxazol, nitrofurantoin, norfloxacín) alebo 3x týždenne (ciprofloxacin), postkoitálna profylaxia u sexuálne aktívnych žien (ciprofloxacin), imunoterapia. 54

55 3 TUBULOINTERSTICIÁLNE NEFRITÍDY Tubulointersticiálne nefritídy (TIN) patria do heterogénnej skupiny nešpecifických lézií obličkových kanálikov a intersticiálna. Zápal sa šíri do všetkých štruktúr tkaniva obličiek. Etiologicky ide o infekčné, toxické alebo alergické ochorenie, ktorého vznik vedie k zníženiu funkcie obličiek. Rozlišujeme dve formy ochorenia: akútna tubulointersticiálna nefritída, chronická tubulointersticiálna nefritída. Akútne tubulointersticiálne nefritídy Akútne tubulointersticiálne nefritídy sú až v 15 % všetkých prípadov príčinou akútnej renálnej insuficiencie, okrem toho hrozí ich prechod do chronicity a potom sú príčinou až 25 % terminálnej insuficiencie obličiek. V etiológii TIN hrajú rozhodujúcu úlohu imunologické faktory, kongenitálne a dedičné príčiny, primárne poškodenie papily, baktériová infekcia obličiek a iné zriedkavejšie príčiny. V patogenéze sa uplatňuje najmä IgE sprostredkovaná imunita (napr. na lieky) a autoprotilátky proti tubulárnej bazálnej membráne. Diagnostický prístup závisí od etiológie, ale často ani zložité zobrazovacie metódy nedokážu rozhodnúť o správnej diagnóze. Závažným problémom stále ostáva TIN po antibiotikách a nezvyčajný nárast TIN po čínskych rastlinách, najmä medzi dievčatami, túžiacimi po schudnutí Akútna neinfekčná tubulointersticiálna nefritída Akútna neinfekčná TIN je charakterizovaná postihnutím obličiek rôzneho stupňa, najčastejšie na podklade toxoalergickej reakcie na lieky s postihnutím tubulov a interstícia. Etiológia: Nefropatia vzniká priamym toxickým účinkom (napr. amphotericin, aminoglykozidy, rádiokontrastné látky), alebo na podklade hypersenzitívnej reakcie (napr. penicilíny, sulfónamidy, diuretiká, nesteroidné antiflogistiká). Klinický obraz: V začiatočnej fáze ochorenia sú príznaky pestré. Niektorí pacienti majú ťažkosti v zmysle infekcie močových ciest (zvýšenú telesná teplota, dysúria, pyúria, bolesti v krížoch). Na 55

56 druhej strane ochorenie môže prebiehať aj oligosymptomaticky s následnými prejavmi akútneho obličkového zlyhania. Pri hypersenzitívnej reakcii je prítomný makulopapulózny exantém, eozinofília a zvýšená telesná teplota. Nález v moči môže byť minimálny (stopová protinúria), niekedy sa stretávame s významnou protinúriou a hematúriou. V rámci rozvoja tubulárnej dysfunkcie je u pacientov prítomná polyúria (porucha koncentračnej schopnosti), hyperkalémia a metabolická acidóza. Klinické prejavy sa objavujú niekoľko dní až týždňov po podaní lieku. V diagnostike je najistejšou metódou biopsia obličky. Liečba: Liečba akútna TIN závisí od stupňa poškodenia obličkových funkcií. V prípade oligoanúrie je pacient liečený rovnakými postupmi ako v prípade akútneho zlyhania obličiek. Obličkové funkcie sa väčšinou postupne upravia po odstránení vyvolávajúcej príčiny. Pretrvávať však môže poškodenie ľahkého stupňa. V niektorých prípadoch môže urýchliť obnovenie obličkových funkcií podávanie kortikosteroidov (v prípade hypersenzitívnej a imunologickej reakcie) Akútna infekčná tubulointersticiálna nefritída Intersticiálne poškodenie pri akútnej infekčnej TIN môže vzniknúť v dôsledku prieniku infekčného agens alebo v dôsledku imunitnej odpovede na systémovú infekciu. Infekcie spojené s akútnou infekčnou TIN: bakteriálna: streptokoky, stafylokoky, pneumokoky, Corynebacteria, E. coli, Pseudomonas, Proteus, enterokoky, Legionella, Yersinia, Brucella, Mycobacterium TB, spirochety (Leptospira, Treponema), ricketsie, vibria, salmonely, shigelly vírusové: cytomegalovírus, vírus Epsteina a Barrovej, Hantavírusy, Echo vírusy, Coxsackie, adenovírusy, HIV, vírusy hepatitídy, chrípky, osýpok. toxoplazmóza, mykoplazmy. Priamy bakteriálny prienik do obličkového parenchýmu sa často uskutočňuje per continuitatem z dolných močových ciest, najčastejšie pri anatomických prekážkach. K bakteriálnej invázii môže tiež dôjsť pri septikémii (hematogénnou cestou). Predisponujúcimi faktormi sú: vyšší vek, imunodeficit, metabolické choroby (diabetes), prolongované podávanie cytostatík a kortikoidov alebo nesteroidných antiflogistík. Leptospiróza (Weilova choroba) je vyvolaná infekciou Leptospira icterohemorrhagiae alebo ďalšími typmi leptospir. Zdrojom infekcie sú drobné hlodavce (myši, potkany) a prenos sa 56

57 najčastejšie uskutočňuje infikovaným močom priamo alebo nepriamo kontaminovanými predmety. Bránou vstupu infekcie býva poranená koža alebo spojivky. Ochorenie má dvojfázový priebeh. V prvej fáze s bakteriémiou sú prítomné vysoké teploty, myalgie, zimnica s triaškou, gastrointestinálne a pľúcne hemoragie, krvácanie do kože a slizníc, aseptická meningitída, myokarditída a niekedy ikterus. Po prechodnom vymiznutí ťažkostí sa na druhý týždeň objavuje akútna TIN. Súčasne je poškodenie aj pečeňového parenchýmu s ikterom. Leptospirózu diagnostikujeme pomocou hemokultúry a od 6. až 12. dňa aj pomocou sérologického vyšetrenia. Prítomné je aj dlhodobé vylučovanie leptospir do moču. Hemoragická horúčka s renálnym syndrómom je spôsobená hantavírusmi. Zdrojom sú infikované hlodavce a prenos na človeka sa uskutočňuje inhalačnou cestou. Inkubačná doba je dní, syndróm je charakterizovaný horúčkou, zimnicou s triaškou, myalgiami a gastrointestinálnymi poruchami. Zlyhanie obličiek sa môže objaviť už na konci prvého týždňa ochorenia. Laboratórne je prítomný vysoký titer protilátok proti vírusom už od tretieho týždňa ochorenia. Salmonelóza, shigelóza, cholera a iné typy ťažkých hnačkovitých ochorení môžu byť v závažných prípadoch komplikované akútnym zlyhaním obličiek, a to predovšetkým pri excesívnej strate tekutín. V ťažkých prípadoch prevláda multiorgánové postihnutie s diseminovanou intravaskulárnou koagulopatiou. V obličkách je prítomný rôzny stupeň tubulárnej nekrózy, mononukleárny intersticiálny infiltrát až nekrózy arteriol a kortikálna nekróza. Stretávame sa s miernou proteinúriou a erytrocytúriou, hemoglobinúriou a methemoglobinúriou, ale pri výraznej parazitémii vzniká intravaskulárna hemolýza Akútna bakteriálna pyelonefritída 3.2 Chronické tubulointersticiálne nefritídy Chronická TIN sa vyznačuje chronickými histologickými zmenami tubulointersticia s prejavmi jazvenia, tubulárnej atrofie a intersticiálnej fibrózy. Najčastejšie príčiny chronickej neinfekčnej TIN sú: obštrukčná uropatia, pyelonefritída (bakteriálna, vírusová, mykotická), imunologické reakcie, nefrotoxická polieková (analgetiká, antiflogistiká), 57

58 metabolické choroby (nefrokalcinóza a nefrolitiáza, oxalóza, cystinóza, diabetes mellitus), vrodené a systémové choroby (polycystická choroba obličiek, dreňová cystická choroba, hereditárna nefritída, Sjögrenov syndróm, sarkoidóza, mnohopočetný myelóm, radiačná nefritída, balkánska nefropatia, idiopatická) Chronická neinfekčná tubulointersticiálna nefritída Podľa dostupných údajov môže predpokladať, že až 1/3 prípadov chronického zlyhania obličiek vzniká na podklade chronickej TIN. Klinický obraz: Niektoré klinické príznaky sú spoločné pre všetky typy chronických TIN. Symptómy, ktoré poukazujú na progresiu chronickej choroby obličiek zväčša chýbajú. Nie sú prítomné opuchy, proteinúria je minimálna, hematúria nie je vyznačená a TK je normálny alebo len ľahko zvýšený. Ak je diagnostikovaná významná proteinúria a hematúria, znamená to komplikáciu v zmysle postihnutia glomerulov. Bežne je prítomná porucha koncentračnej schopnosti Endemická balkánska TIN sa vyskytuje v určitých regiónoch Balkánu. Príčina nie je známa, avšak nie je vylúčená vírusová alebo toxická príčina. Ochorenie nie je familiárne a nie je spojené s postihnutím zraku ani sluchu. Začiatok ochorenia je pomalý a vzniká medzi rokom a je vzácna u ľudí, ktorí opustili endemickú oblasť v mladom veku. Chronická TIN je najčastejšie diagnostikovaná v rámci preventívnej prehliadky (proteinúria alebo už rozvinutá chronická renálna insuficiencia). Typickým nálezom je ťažká anémia, naopak nie sú prítomné opuchy a hypertenzia. Ochorenie progresuje v priebehu rokov do terminálneho zlyhania obličiek. V % sa u týchto pacientov vyskytujú malignity uropoetického traktu. Analgetická nefropatia vzniká v dôsledku dlhodobého abúzu analgetík typu: protizápalové látky (aspirín, antipyrín), analgetiká (fenacetin, acetaminofen paracetamol, salicylamid), centrálne pôsobiace analgetiká (kofeín, kodeín). Najčastejšie je poškodenie lokalizované v dreňovej oblasti. Za najvýznamnejšiu zmenu nekrózu papily zodpovedá trombóza a infarkt dreňovej oblasti. V klinickom obraze vidíme 58

59 príznaky závislosti na analgetikách, časté sú vredové lézie žalúdka, dyspeptické ťažkosti a anémia. V moči býva pyúria, proteinúria a hematúria, postupne sa rozvíja artériová hypertenzia. Obzvlášť závažné riziko vzniku karcinómu uroepitelových štruktúr Chronická infekčná tubulointersticiálna nefritída (chronická pyelonefritída) Chronická pyelonefritída je charakterizovaná chronickou lokalizovanou (často bilaterálnou) pyogénnou infekciou obličiek, ktorá vedie k atrofii a postupnému jazveniu parenchýmu. Chronická infekčná TIN je príčinou asi 2-5% terminálnych obličkových zlyhaní s nutnosťou dialyzačnej liečby. Chronická bakteriúria je pomerne častá, progresia do terminálneho zlyhania obličiek naopak, častá nie je okrem obštrukčnej uropatie. Klinický obraz: Klinické príznaky v zmysle zvýšenej teploty tela, bolestí v krížovej oblasti nie sú často vyjadrené. V anamnéze sú však prítomné časté recidivujúce akútne pyelonefritídy alebo infekcie močových ciest. Podozrenie na chronickú pyelonefritídu by sme mali mať vtedy, ak je prítomný údaj o recidivujúcich infekciách močových ciest spolu s renálnou insuficienciou. Sonograficky (alebo CT) vyšetrením môžeme zobraziť dilatovaný kalichovopanvičkový systém s rôznym stupňom fibrózy. Často sú prítomné známky obštrukčnej uropatie (striktúry, litiáza, reflux). Proteinúria môže byť minimálna, intermitentná alebo vôbec nie je prítomná. Taktiež nebýva významný nález v močovom sedimente, ale pravidlom je nález epitelií, granulárnych a leukocytárnych valcov. Pri funkčnom vyšetrení obličiek nachádzame poruchu koncentračnej schopnosti. Ochorenie typicky prebieha pozvoľna v priebehu 20 rokov. Priebeh ochorenia a rýchlosť progresie ovplyvňujú opakované ataky pyelonefritídy a typ močovej obštrukcie (ak je prítomný). Liečba: Najdôležitejším liečebným opatrením je odstránenie obštrukcie v močových cestách a eradikácia močovej infekcie. V prípade, že nie je možné príčinu obštrukcie odstrániť a pretrvávajú opakované infekcie, tak je indikované dlhodobé podávanie antibiotík (nitrofurantoin, trimetorim/sulfametoxazol). 59

60 4 NEFRITICKÝ SYNDRÓM Synonymom pre nefritický syndróm je akútna glomerulonefritída a prototypom tohto ochorenia je postreptokoková (postinfekčná) glomerulonefritída. Nefritický syndróm sa typicky prejavuje opuchmi, hypertenziou, často oligúriou, nálezom mikroskopickej hematúrie a protienúrie. Etiopatogenéza Pri poststreptokokovej glomerulonefritíde antigény beta-hemolytického streptokoka A vyvolávajú protilátkovú odpoveď s tvorbou komplexov (antigén-protilátka), ktoré sa ukladajú v glomerulárnej kapilárnej stene. Typická je latencia glomerulonefritídy Q-2 týždne po prebehnutej infekcii. Streptokoková infekcia sa najčastejšie vyskytuje v horných dýchacích cestách. Tiež sa môže vyskytnúť infekcia kože (erysipel, flegmóna) alebo flebitídy. Antibiotiká však neovplyvnia progresiu nefritídy. Postinfekčná glomerulonefritída vyvolaná iným infekčným agens (hepatitída B, vírus Epstein-Barrovej, vírus herpes zoster, coxasackie vírusy, toxoplazmóza, malária) je nerozlíšiteľná od poststreptokokovej. 4.2 Klinické prejavy a diagnostika Najčastejšie sa vyskytuje u detí do 3 rokov alebo u dospievajúcich. Najčastejším klinickým prejavom sú opuchy, oligúria, hematúria, hypertenzia s bolesťami hlavy a poruchami videnia. Diagnostika sa opiera o anamnézu prekonanej infekcie (bolesti hrdla, impetigo) a pozitívna kultivácia na streptokoky so zvýšeným titrom antistreptokokových protilátok. U väčšiny pacientov klinické príznaky postupne vymiznú. Akútna glomerulonefritída má dobrú prognózu. Abnormálny močový nález (protienúria, hematúria) môže pretrvávať aj roky od prekonanej glomerulonefritídy a niekedy môže progredovať do chronickej choroby obličiek. Liečba Špecifická liečba neexistuje. Imunosupresia a kortikoidy sú neúčinné dokonca môžu zhoršovať priebeh ochorenia. Ak je súčasne prítomná bakteriálna infekcia, sú nutné antibiotiká. Pri vzostupe dusíkatých látok a metabolickej acidóze je vhodné redukovať príjem bielkovín v strave. V prípade edémov podávame diuretiká a pri hypertenzii adekvátnu antihypertenzívnu liečbu. Pri obličkovom zlyhaní je indikovaná dialýza. 60

61 5 NEFROTICKÝ SYNDRÓM Nefrotický syndróm (NS) je súbor príznakov, ktoré vznikajú v dôsledku vzostupu proteinúrie na viac ako 3,5 g/24 hod. (u detí 50 mg/kg hmotnosti) ako následok poškodenia glomerulov. Príčinou vzostupu proteinúrie je poškodenie bazálnej membrány glomerulov (BMG). Bazálna membrána glomerulov je tvorená sieťou molekúl (napr. kolagén IV, laminín, entaktín a iné), ktorá za fyziologických okolností neprepustí plazmatické bielkoviny s molekulovou hmotnosťou väčšou ako 100 až 150 kda (napr. imunoglobulíny G) selektivita podľa veľkosti. Makromolekuly sialoproteínov na povrchu endotelu kapilár, heparansulfát v bazálnej membráne glomerulov a podokalyxin na povrchu podocytov vytvárajú elektrostatickú repulznú bariéru (tzv. aniónový filter), ktorá sťažuje filtráciu aniónových plazmatických bielkovín (albumín) selektivita podľa náboja. Proteinúriu pri NS rozoznávame selektívnu a neselektívnu. Neselektívna proteinúria vzniká pri strate selektivity BMG podľa veľkosti, selektívna proteinúria je zapríčinená stratou selektivity BMG podľa náboja. Laboratórne nálezy Laboratórna diagnostika nefrotického syndrómu sa opiera o nález proteinúrie 3 g/24 hod. ( 50 mg/kg hmotnosti), hypoproteinémie, hypoalbuminémie< 25 g/l a hyperlipidémie. Klinické príznaky Typické sú najmä opuchy v oblasti viečok a dolných končatín, vo vážnejších prípadoch aj v driekovej oblasti, v závažnejších prípadoch sa môže objaviť voľná tekutina v pohrudnicovej dutine fluidotorax a v bruchu ascites. Generalizovaný opuch sa nazýva anasarka. Nefrotický syndróm býva často sprevádzaný vysokým tlakom krvi. Príčiny vzniku Nefrotický syndróm sa najčastejšie spája s niektorými primárnymi glomerulonefritídami najmä Minimal Change Disease (malé abnormality glomerulov), fokálna sklerotizujúca glomeruloskleróza, membránová glomerulonefritída. Často však sprevádza aj sekundárne glomerulopatie, predovšetkým diabetickú glomerulosklerózu, lupusovú nefritídu a amyloidózu obličiek. 61

62 Komplikácie Medzi najvážnejšie až život ohrozujúce komplikácie NS patria trombotické a tromboembolické stavy, ktoré vznikajú v dôsledku liečby kortikosteroidmi (trombogénny potenciál) a furosemidu (hypovolémia), na druhom mieste sú infekčné komplikácie v dôsledku hypogamaglobulinémie a porušenej funkcie B a T lymfocytov. Častá býva anémia, hypokalciémia v dôsledku deficitu vitamínu D, pri dlhšom priebehu ochorenia a veľkých stratách bielkovín do moču sa môže rozvinúť malnutrícia. Pri neúspešnej liečbe nefrotického syndrómu časom klesá funkcia obličiek až do ich terminálneho zlyhania. Liečba Liečba nefrotického syndrómu je kauzálna a symptomatická. Kauzálna liečba je liečbou príčiny s cieľom navodiť remisiu ochorenia (glomerulonefritídy). Používajú sa liečivá s imunosupresívnymi vlastnosťami. Liekom prvej voľby sú kortikosteroidy. Podľa odozvy na liečbu kortikoidmi rozoznávame: 1. kortikosenzitívny NS: veľmi dobrá odpoveď na liečbu s navodením remisie ochorenia, 2. kortikorezistentný NS: chýba odozva na liečbu kortikoidmi, 3. kortikodependentný NS: po vysadení kortikoidov z liečby dochádza k rýchlemu relapsu ochorenia. Symptomatická liečba je cielená na odstránenie alebo zmiernenie jednotlivých príznakov ochorenia. Základom liečby opuchov je obmedzenie príjmu sodíka a vody, pokoj na lôžku (pomáha v mobilizácii tekutín), v prípade slabej odpovede sa podávajú diuretiká. Neodporúča sa korigovať hypoalbuminémiu podaním ľudského albumínu intravenózne, nakoľko hrozí náhla volumexpanzia s rizikom pľúcneho edému. Pri vážnej hypoalbuminémii a slabej odozve na furosemid je možné podať albumín v pomalej infúzii v kombinácii s furosemidom, čím sa zlepší diuretický účinok. Na korekciu hypoproteinémie a hypoalbuminémie sa neodporúča vysoko bielkovinová diéta, nakoľko syntéza albumínu je pri NS stimulovaná na maximum a vzostup glomerulovej filtrácie indukovaný proteínmi zvyšuje proteinúriu, čo vedie k ďalšiemu poklesu albuminémie. Pokles proteinúrie možno docieliť liekmi, ktoré ovplyvňujú glomerulovú hemodynamiku. Liekom voľby sú ACE inhibítory a blokátory AT II receptorov. V prípadoch vážnej proteinúrie, ktorá neodpovedá na inú liečbu, možno skúsiť nesteroidové antiflogistiká (NSAIDs) alebo kalcineurínové inhibítory (cyklosporín A). V ojedinelých prípadoch môže byť indikovaná obojstranná nefrektómia alebo obojstranná embolizácia obličiek. 62

63 V liečbe hyperlipidémie uprednostňujeme statíny pred fibrátmi. Prevencia tromboembolickej choroby sa opiera o mobilizáciu a profylaktické dávky nízkomlekulového heparínu alebo kyseliny acetylosalicylovej (ASA). Dôležitá je prevencia dehydratácie, pretože dehydratácia riziko tromboembolizmu zvyšuje. Symptomatická trombóza alebo pľúcna embólia sa lieči heparínom s prechodom na kumaríny (warfarin). Prevencia infekčných komplikácií je založená na dôslednom sledovaní mikrobiologických nálezov a klinickom stave pacienta. 63

64 6 GLOMERULONEFRITÍDY Glomerulonefritídy sú glomerulopatie, ktoré vznikajú v dôsledku aktivácie imunitných mechanizmov a následných zápalových zmien glomerulov (Tab. 3). Glomerulonefritídy klasifikujeme podľa: 1. postihnutia ďalších orgánov (primárne, sekundárne), 2. celularity v glomeruloch (neproliferatívne, proliferatívne), 3. morfológie (malé abnormality, fokálne/segmentálne, difúzne), 4. patogenézy (imunokomplexové, antirenálne), 5. klinického (časového) priebehu ochorenia (akútne, subakútne, chronické), 6. syndromologické delenie (podľa erytrocytúrie/proteinúrie). Klasifikácia podľa postihnutia ďalších orgánov 1. Primárne GN izolované postihnutie obličiek. 2. Sekundárne GN postihnutie glomerulov pri systémovom, cievnom alebo metabolickom genetickom ochorení, ktoré postihuje aj iné orgány. Klasifikácia podľa klinického (časového) priebehu ochorenia 1. Akútne náhly začiatok s rýchlym poklesom funkcie obličiek počas niekoľkých dní; pri adekvátnej liečbe nastáva úprava renálnych funkcií obvykle v priebehu týždňov. 2. Rýchloprogredujúce (subakútne) sa vyznačujú extrakapilárnou proliferáciou s tvorbou kosáčikov; v prípade neadekvátnej alebo oneskorenej liečby vedie ochorenie v priebehu týždňov až mesiacov do terminálneho renálneho zlyhania. 3. Chronické pomalý rozvoj ochorenia; zle liečebne ovplyvniteľné; v priebehu rokov spôsobujú vznik obličkovej nedostatočnosti. Klasifikácia podľa celularity v glomeruloch 1. Neproliferatívne postihujú najmä glomerulovú kapilárnu stenu bez zvýšenia počtu buniek. 2. Proliferatívne charakterizované zvýšeným počtom buniek v glomerule hypercelularita (infiltrácia neutrofilmi/monocytmi, proliferácia mezangiových buniek). 64

65 Klasifikácia podľa morfológie 1. Malé abnormality glomerulov ( minimálne zmeny = MCD). 2. Fokálne (niektoré glomeruly) alebo segmentálne (niektoré kapilárne kľučky v glomerule). 3. Difúzne glomerulonefritídy (viac než 70 % glomerulov). Klasifikácia podľa patogenézy (spôsobu aktivácie imunitného systému) 1. Imunokomplexové imunokomplexy vznikajú v cirkulácii alebo lokálne v obličkách reakciou antigénu s protilátkou. Vysoký krvný prietok obličkami a priepustnosť kapilárnej steny pre antigén, protilátky alebo už v cirkulácii vzniknuté imunokomplexy predisponujú obličky k ukladaniu imunokomplexov v glomeruloch vo forme granúl. 2. Antirenálne (protilátkové) uplatňujú sa autoprotilátky, ktoré sa viažu na antigén bazálnej membrány glomerulov a vznikajú súvislé (lineárne) depozity. Diagnostika Opiera sa o vyšetrenie močového sedimentu (nález proteinúrie, erytrocytúrie, valcov), protilátok (proti bazálnej membráne, tubulom, mezangiu, ANCA, ANA a iných), imunologické testy (vyšetrenie imunoglobulínov v krvi, cirkulujúcich imunokomplexov, komplementu) a zlatým štandardom upresňujúcim diagnózu je renálna biopsia (umožní posúdenie celularity a morfologických zmien, použitím imunofluorescencie dôkaz prítomnosti depozitov a ich uloženie mezangiálne, subendotelovo, epimembranózne, intramembranózne) (Obr. 42). Obrázok 42 Histologický obraz glomerulu (zľava doprava): normálny nález (svetelná mikroskopia); zvýšená celularita neutrofilmi pri akútnej poinfekčnej glomerulonefritíde (svetelná mikroskopia); imunokomplexové depozity v stene kapilár (imunofluorescenčná mikroskopia) 65

66 Tabuľka 3 Klinická klasifikácia primárnych glomerulonefritíd (GN) Základné skupiny Klinické formy Morfologické obrazy 1. Akútne GN 1.1. Akútne poinfekčné GN Akútna postreptokoková GN Endokapilárna proliferatívna GN GN pri infekčnej endokarditíde Membránovoproliferatívna GN Skratová (šantová) GN Choroba opacitných depozitov GN pri sepse, syfilise, Extrakapilárna proliferatívna GN toxoplazmóze Povírusové GN Fokálna a segmentová GN Poparazitové GN (malária a iné) IgA mezangiová GN 1.2. Iné akútne GN Akútny nefritický syndróm Membránovoproliferatívna GN Extrakapilárna proliferatívna GN Systémové GN 2. Rýchloprogredujúce Protilátková GN Extrakapilárna proliferatívna GN GN Imunokomplexová GN Mezangioproliferatívna GN GN bez imunitných depozitov Membránovoproliferatívna GN 3. Chronické GN Chronický nefritický syndróm Všetky morfologické formy Klinické príznaky Glomerulonefritída sa môže prejaviť ako: 1. izolovaná hematúria a/alebo proteinúria, 2. nefritický syndróm, 3. nefrotický syndróm, 4. akútne obličkové poškodenie, 5. chronické obličkové ochorenie, 6. terminálne zlyhanie obličiek. Akútna poinfekčná glomerulonefritída postreptokoková Vzniká náhle po infekčnom ochorení organizmu, glomeruly sú postihnuté prudkým sterilným zápalom a klinicky sa prejavuje akútnym nefritickým syndrómom. Akútnu postreptokokovú GN vyvolávajú hemolytické streptokoky skupiny A nefritogénne kmene. 66

67 Klinické príznaky Akútna postreptoková GN sa objavuje obvykle 1 3 týždne po prekonaní streptokokovej infekcie hrdla alebo 3 6 týždňov po streptokokovej infekcii kože. Postihuje najmä tých pacientov, u ktorých nebola streptokoková infekcia preliečená antibiotikami (najmä penicilín) alebo bola liečená nedostatočne. Prejavuje sa akútnym nefritickým syndrómom, t.j. mikro až makrohematúriou (moč zafarbený ako Coca Cola alebo voda po vypraní mäsa), artériovou hypertenziou z hypervolémie, vznikom opuchov zo zadržania vody a sodíka v cievach pri poklese glomerulovej filtrácie, malou až strednou proteinúriou (obvykle 0,5 2 g/24 hod.), opuchmi viečok, tváre, rúk, nôh a rozvojom oligúrie. Častejšie sú však oligosymptomatické formy (len niektoré príznaky). Deväťdesiat percent pacientov má na začiatku ochorenia zníženú celkovú aktivitu komplementu CH50 a koncentráciu zložky C3 v sére (k referenčným hodnotám sa vracia do 6 8 týždňov od začiatku ochorenia). Často sú zvýšené degradačné produkty fibrínu a diméru v sére a v moči ako prejav lokálnej aktivácie hemokoagulačných procesov. Býva zrýchlená sedimentácia erytrocytov a v dôsledku zadržania vody v cievach vzniká dilučná anémia. Po prekonaní streptokokovej infekcie hrdla býva vysoká hodnota antistreptolyzínu O (ASLO), spoľahlivejšie je vyšetrenie anti-dna-ázy, ktorá býva zvýšená nie len po angíne, ale aj po prekonanej streptokokovej pyodermii. Obličková biopsia nie je obvykle pri akútnej postreptokokovej GN potrebná. Indikovaná je vtedy, ak sú diagnostické pochybnosti oligúria trvajúca viac ako 7 dní, znížená hladina C3 po dobu viac ako 8 týždňov alebo nefrotická proteinúria. Liečba Odporúča sa hospitalizácia, režimové opatrenia (pokoj na lôžku až do vymiznutia príznakov aktivity choroby vysoký tlak krvi, opuchy, makroskopická hematúria, proteinúria) a symptomatická liečba liečia sa len komplikácie. Základom diéty sú sacharidy, obmedzenie príjmu bielkovín a soli, pri poklese diurézy primerané obmedzenie príjmu tekutín (diuréza + 500ml perspiratio insensibilis). Farmakologická liečba zahŕňa preliečenie penicilínom s následnou dlhodobou pendeponizáciou. Na zvládnutie retencie tekutín sa používajú slučkové diuretiká (furosemid), pri náhlom vzostupe tlaku krvi sa podávajú antihypertenzíva s cieľom predísť hypertenzívnej encefalopatii. Lokálna aktivácia hemokoagulácie s následným vznikom mikrotrombov v glomerulových kapilárach sa lieči heparínom alebo nízkomolekulovým heparínom. V prípade hyperkaliémie alebo pretrvávajúceho objemového preťaženia môže byť prechodne použitá eliminačná metóda hemodialýza. Liečba kortikoidmi je kontraindikovaná pre vysoké riziko potenciovania artériovej hypertenzie 67

68 a vzniku hypertenzívnej encefalopatie. Vďaka dlhodobej imunite po prekonaní ochorenia sú opakované ataky postreptokokovej GN zriedkavé. Akútna poinfekčná glomerulonefritída iná Akútna poinfekčná GN môže vzniknúť aj po prekonaní infekcií spôsobených stafylokokmi, pneumokokmi, vírusom hepatitídy B, herpetickými vírusmi, coxackie vírusmi, môžu sa objaviť pri toxoplazmóze, malárii a iných baktériových, vírusových a parazitárnych ochoreniach. Chronická glomerulonefrtitída Chronická GN je charakterizovaná chronickým nefritickým syndrómom (hematúria, progredujúca proteinúria, artériová hypertenzia, opuchy, pokles glomerulovej filtrácie), pomalým priebehom (pozvoľný vývoj do obličkovej nedostatočnosti trvá roky) a problematickou odpoveďou na liečbu s neistým ovplyvnením prognózy. Medzi najčastejšie morfologické obrazy chronickej GN patrí mezangioproliferatívna GN (IgA nefropatia), membranoproliferatívna GN (s trvalým znížením C3 zložky komplementu) a membránová GN. Liečba Základom je obmedzenie expozície antigénmi - dôsledná liečba zápalov dýchacích ciest, eradikácia fokusov (napr. tonzilektómia), obmedzenie potravinových alergénov. Na ovplyvnenie imunologickej odpovede a zápalových prejavov sa pri chronických GN používajú kortikoidy, antimetabolity, cyklofosfamid a kalcineurínové inhibítory. S cieľom spomaliť progresívne zmeny na glomeruloch a znížiť proteinúriu sa používa nízkobielkovinová diéta, ACE inhibítory a blokátory AT II receptorov, nízkobielkoviná diéta. Antikoagulačná/antiagregačná liečba slúži na prevenciu trombotických komplikácií. Vysoký tlak krvi sa lieči antihypertenzívami. Rýchloprogredujúce glomerulonefritídy (RPGN) RPGN predstavujú heterogénnu skupinu glomerulonefritíd, ktoré v priebehu týždňov až mesiacov progredujú do terminálneho zlyhania funkcie obličiek. Obvykle sú spojené s extenzívnou tvorbou kosáčikov v glomeruloch a klinickým prejavom je nefritický syndróm. Podľa mechanizmu vzniku ich delíme na: 68

69 Typ 1: protilátkové, spôsobené protilátkami proti bazálnej membráne glomerulov (Goodpasteurov syndróm, anti-gbm glomerulonefritída). Typ 2: imunokomplexové, vyvolané imunokomplexmi antigén-protilátka (poinfekčné, sekundárne pri systémových ochoreniach). Typ 3: bez imunodepozitov (pauci-immmune GN) s aktiváciou bunkovej imunity a protilátkami proti cytoplazme neutrofilov ANCA (tzv. ANCA-asociované GN Wegenerova granulomatóza, nodózna polyarteritída, Churg-Straussovej syndróm a iné) Goodpasteurov syndróm Goodpasteurov syndróm je RPGN s tvorbou cirkulujúcich protilátok, ktoré sa viažu nie len na bazálnu membránu kapilár glomerulov, ale aj bazálne membrány kapilár pľúc (tzv. pulmorenálny syndróm). Medzi rizikové faktory vzniku Goodpasteurovho syndrómu patria fajčenie, inhalácia benzínu alebo iných uhľovodíkových látok, drogy, lieky, systémové infekcie. Ochorenie vzniká náhle, s hematúriou a rýchlym zhoršovaním obličkových funkcií s poklesom diurézy, sprevádzané pľúcnym krvácaním (hemoptýza, kašeľ, dýchavica), často bývajú prítomné artralgie, myalgie a vzostup teploty. Pľúcna manifestácia ochorenia sprevádzaná krvácaním do pľúc je obvykle život ohrozujúcou komplikáciou. Diagnostika sa opiera o dôkaz cirkulujúcich protilátok proti bazálnej membráne (anti-gbm), histologický nález (obličková biopsia) a RTG/CT nález na pľúcach. Úspešnosť liečby ochorenia je daná rýchlosťou začatia adekvátnej liečby, ktorej cieľom je rýchle odstránenie cirkulujúcich protilátok proti bazálnym membránam. Používa sa liečba plazmaferézou, kortikoidmi a cyklofosfamidom. Aj napriek zvládnutiu pľúcneho syndrómu často glomerulonefritída progreduje do terminálneho zlyhania obličiek ANCA-asociované RPGN ANCA-asociované RPGN sú charakterizované fokálnou nekrózou s tvorbou kosáčikov v glomeruloch, spojené s prítomnosťou ANCA (Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies). Obvykle ide o systémový zápal malých ciev, avšak u 1/3 pacientov je ochorenie limitované len na obličky. Prežitie pacienta býva podmienené prítomnosťou pľúcneho postihnutia krvácania. Diagnostika sa opiera o klinické prejavy (renálne syndrómy pri glomerulonefritídach a mimorenálne prejavy myalgie, artralgie, teplota, hemoptýza, kašeľ, iné), laboratórne príznaky (dôkaz cirkulujúcich ANCA) a histologický nález v obličkovej biopsii. V liečbe sa používajú kortikoidy a cyklofosfamid, u časti pacientov môže byť účinná plazmaferéza. V čase prezentácie glomerulonefritídy býva často potrebná dialýza. 69

70 7 DIABETICKÁ NEFROPATIA Chronické choroby obličiek (CKD) sa stali - podobne ako diabetes mellitus - celosvetovým zdravotníckym problémom. Ich výskyt narastá do epidemických rozmerov v rozvinutom aj rozvojovom svete. Na základe všeobecne akceptovanej klasifikácie CKD podľa americkej National Kidney Foundation (NKF KDOQI) sa ich prevalencia v rôznych krajinách odhaduje na 9 13 %. Pacienti s terminálnym zlyhaním obličiek, resp. dialyzovaní tvoria len nepatrnú časť populácie (asi 0,1 %), väčšina chorých sa nachádza v prvých troch štádiách s normálnou až stredne zníženou glomerulovou filtráciou (GF). Práve tieto štádiá chronických nefropatií zostávajú často nediagnostikované, čo prispieva k progresii choroby až do chronického zlyhania obličiek (CHZO). V Európe je v súčasnosti diabetes mellitus najčastejšou príčinou CHZO s podielom okolo 40 %. Navyše predstavujú CKD, rovnako ako diabetes, významný faktor kardiovaskulárneho rizika a kombinácia oboch rapídne zhoršuje celkovú prognózu pacienta. Chronická choroba obličiek sa môže sa vyvíjať u oboch typov diabetu (typ 1 i typ 2). Diabetes mellitus 2. typu (DM 2) je charakterizovaný kombináciou inzulínovej rezistencie (IR) a inzulínového deficitu. Metabolický syndróm (IR, viscerálna obezita, hypertenzia, hyperurikémia a dyslipidémia, t.j. vysoké sérové triacylglyceroly a nízky sérový HDL-cholesterol) často vyústi do DM 2 vtedy, keď IR už nie je kompenzovaná zvýšenou inzulínovou sekréciou z pankreatických beta buniek, ktoré túto kompenzačnú schopnosť vekom strácajú, a diabetes sa tak začína objavovať okolo 50. roku života alebo neskôr. Epidemiológia Epidemiologické údaje o diabetickej nefropatii (DN) sú spoľahlivejšie u diabetikov 1. typu, kde je možné presnejšie stanoviť trvanie diabetu. V tejto skupine bývala prevalencia DN (bez ohľadu na jej štádium) % po rokoch trvania diabetu. Novšie štúdie z viacerých európskych krajín uvádzajú podstatne nižší výskyt manifestnej DN (< 10 %), ako aj progresie do CHZO (< 3 %) pravdepodobne v súvislosti s lepšou kontrolou glykémie a krvného tlaku. U diabetikov 2. typu existujú v prevalencii DN veľké rasové a etnické rozdiely, ale v Európe je v súčasnosti renálne riziko porovnateľné s diabetom 1. typu. Podľa štatistickej ročenky NCZI malo u nás v roku 2010 manifestnú DN 11,7 % diabetikov a CHZO na podklade DN 32,4 % pacientov v pravidelnej dialyzačnej liečbe. 70

71 Patogenéza Riziko vzniku DN je silne determinované (poly)genetickými faktormi. Spomedzi hemodynamických faktorov sa treba zmieniť o hyperfiltrácii vo včasnom období vzniku diabetu (dá sa korigovať dobrou glykemickou kontrolou). V pozadí, zdá sa, je arteriolárna aferentná vazodilatácia vyvolaná hyperglykémiou, ktorá aktivuje v obličke vazoaktívne mediátory (IGF-1, TGF-beta, VEGF, NO, prostaglandíny a glukagón). Takto v glomerule stúpne krvný tlak a s ním aj tzv. shear stress (strihové napätie) vo vaskulárnom tkanive glomerulu. To vyvoláva následne upreguláciu glukózového transportéru hlavne v mezangiálnych bunkách (tieto bunky príjmu preto viac glukózy a tá ich zvnútra poškodzuje), ale aj uvoľňovanie (autokrinne a parakrinne) cytokínov a rastových faktorov v glomerule. Hyperglykémia však má aj toxický vplyv na obličkové tkanivo. Vznikajú však aj tubulárne obličkové abnormality, hlavne tubulárna proximálna reabsorpcia sodíka, prispievajúce tiež k poškodeniu funkcie obličky. Tieto vplyvy doprevádza aj pôsobenie angiotenzínu II, ktorý podporuje hypertrofiu buniek proximálneho tubulu s podporou sodíkovej reabsorpcie. Už vo včasnom období diabetu je prítomná renálna hypertrofia v glomeruloch (vzostup počtu mezangiálnych buniek a počtu kapilár, tiež ich hypertrofia) a v tubuloch (proliferácia a hypertrofia buniek), podporovaná či vyvolávaná hyperglykémiou. Tá totiž stimuluje produkciu rastových faktorov, ako sú insulin-like growth factor 1 (IGF-1), epidermal growth factor (EGF), platelet-derived growth factor (PDGF), vascular endothelial growth factor (VEGF), transforming growth factor beta (TGF-beta). Významnými tkanivovými (obličkovými) prejavmi DN sú mezangiálna expanzia (vzostup počtu buniek v mezangiu a ich hypertrofia, tiež depozícia extracelulárnej matrix), nodulárna a tiež difúzna glomeruloskleróza. Vyvoláva to hyperglykémia a tiež tzv. produkty AGEs (advanced glycated end-products). Vo vývoji DN hrajú dôležitú úlohu i zápalové procesy a imunitné bunky. V obličke nachádzame infiltráciu glomerulov a interstícia monocytmi (makrofágmi) a aktivovanými T- lymfocytmi, ďalej tu býva vzostup C- reaktívneho proteínu (CRP) a leukocytov (neutrofilov) v sére a v tkanive obličky sú prítomné vo zvýšenej koncentrácii chemokíny a cytokíny. Zložité je patogenetické vysvetlenie vzniku diabetickej proteinúrie. V patogenéze protienúrie je prítomná(ý): zmena štruktúry (a aj funkcie) bazálnej membrány glomerulu (akumuláciou kolagénu typ IV, zhrubnutím membrány, redukciou prítomnosti heparín-sulfátu s negatívnym nábojom), zmena štruktúry a funkcie podocytov, 71

72 pokles koncentrácie nefrínu v tkanive, ktorý potláča permeabilitu v glomerule pre bielkoviny, nedostatok adiponektínu, ktorý redukuje permeabilitu albumínu v obličke. Neskôr (teda pri pokročilej forme DN) sa rozruší štruktúra glomerulu, a tak vznikne nakoniec neselektívna proteinúria. Tubulointersticiálna fibróza (neskôr prejde do tubulárnej atrofie) vzniká pomerne rýchlo v priebehu vývoja DN a koreluje s prognózou. Vyniká prostredníctvom uvoľňovaných rastových faktorov (TGF-beta, iné cytokíny) v glomerule, prostredníctvom proteinúrie a prostredníctvom pôsobenia hyperglykémie a AGEs. Tubulárne bunky takto zmenia svoj (funkčný, t.j. renálny) fenotyp a stanú sa fibroblastami (s produkciou fibrózy). Neskôr sa ešte v tubulárnych bunkách aktivujú ich pro-apoptotické gény, a tak vznikne následne ich atrofia. Nedávne klinické skúsenosti preukázali významný vplyv často prítomnej sprievodnej anémie. Táto anémia zvyšuje riziko progresie DN a liečba anémie (erytropoietínom) vie spomaliť túto progresiu. Anémia spôsobuje renálnu hypoxiu, a hypoxia na druhej strane agravuje vývoj intersticiálnej fibrózy (indukciou produkcie či aktivácie rastových faktorov/cytokínov TGFbeta a VEGF), anémia prostredníctvom hypoxie podporuje premenu spomínaných fenotypov (renálnych) tubulárnych buniek na fenotyp fibroblastický. Významná je pri vývoji DN hyperglykémia. Vzostup intracelulárnej koncentrácie glukózy vedie k jej zvýšenej oxidácii, a intracelulárne sa tvorí aj superoxid. Ten aktivuje 4 metabolické dráhy pre vývoj DM nefropatie: 1. dráhu aktivácie proteinkinázy C, 2. dráhu tvorby AGEs, 3. aktiváciu dráhy polyolovej, 4. aktiváciu dráhy hexosamínovej. Upraviť hyperglykémiu je preto u diabetikov kľúčová záležitosť pre prevenciu vzniku i prevenciu progresie DN, no a aj pre zlepšenie prognózy pacientov. U diabetickej nefropatie je prítomná aj hyperaktivácia renín-angiotenzín-aldosterónového systému (RAAS). Zdá sa, že hyperglykémia a AGEs sú v pozadí vyvolávania tejto hyperaktivácie. Aj albuminúria a proteinúria ďalej aktivujú RAAS. Experimentálne i klinické štúdie preukázali, že aj kyselina močová hrá v tejto oblasti istú úlohu. Prispieva k vzniku hypertenzie, ale i k obličkovému poškodeniu. Kyselina močová stimuluje produkciu mitogénom aktivovaných kináz a tiež produkciu nukleárnych 72

73 transkripčných faktorov (NF kappa B). Tieto následne stimulujú produkciu PDGF a cyklooxigenázy 2 (COX-2), a to všetko podporuje vývoj aj progresiu vývoja DN. Aj nadmerný príjem fruktózy (> 50 g/deň) hrá úlohu pri vzniku DN. Prispieva k vzniku metabolického syndrómu a k vzniku DM 2. Primárnym zdrojom fruktózy je konzumácia cukrov. Fruktóza vie zvyšovať aj hladinu kyseliny močovej v cirkulácii. Fruktóza i kyselina močová podporujú aj vznik IR. Pre účasť genetických faktorov na patogenéze DN svedčí jej častejší výskyt v rodinách pacientov pri oboch typoch diabetu: identifikoval sa možný podiel génových polymorfizmov viacerých zložiek RAAS, aldózoreduktázy, proteínkinázy C a i. DN nemá špecifický morfologický obraz. V prvých štádiách sa pozoruje zhrubnutieglomerulovej bazálnej membrány (GBM), neskôr expanzia mezangia s hromadením extracelulárnej hmoty a rozvojom glomerulosklerózy (typická je nodulárna, ale častejšia difúzna forma), ktorá vedie postupne k oklúzii kapilárnych slučiek a zániku glomerulov. V pokročilom štádiu DN býva prítomná hyalinóza arteriol, atrofia tubulov a fibróza interstícia. 7.3 Klinický obraz Prítomnosť DM nefropatie významne zvyšuje mortalitu diabetikov oboch typov. V porovnaní s nediabetikmi je mortalita diabetikov 1. typu bez proteinúrie zvýšená 2 3- násobne, ale ak má tento diabetik aj proteinúriu, je jeho mortalita exponenciálne vyššia, v úrovni násobku. Koncentrácia albumínu v moči je dobrým prediktorom výskytu kardiovaskulárnych príhod v priebehu 5 rokov od zistenia albuminúrie, ale platí to i v ďalšom časovom období. Albuminúria je totiž i markerom generalizovanej endotelovej dysfunkcie, a táto je vlastne akcelerátorom aterogenézy. Vtedy u pacienta nájdeme obvykle spoločný výskyt ďalších kardiovaskulárnych rizikových faktorov, ako sú hypertenzia, dyslipidémia, vzostup agregability trombocytov, vzostup zápalových ukazovateľov ako CRP v sére, a aj ďalšie faktory. Kým pri diabete 1. typu existuje pomerne dobrá korelácia medzi trvaním diabetu, histopatologickým nálezom v obličkách a stupňom albuminúrie či poklesom, situácia pri diabete 2. typu je odlišná: v bioptických štúdiách u diabetikov 2. typu s mikroalbuminúriou malo asi 40 % zmeny typické pre DN, 30 % normálny nález a 30 % nediabetické zmeny. Priebeh DN je pri diabete 2. typu ovplyvnený vyšším vekom a komorbiditami (ateroskleróza, esenciálna hypertenzia, chronické srdcové zlyhávanie, obezita...). U časti diabetikov 1. aj 2. 73

74 typu sa poškodenie obličiek prejavuje najskôr poklesom GF bez prítomnosti mikroalbuminúrie, preto skríning DN má zahŕňať aj výpočet GF. Tabuľka 4 Vývoj DN pri diabetes mellitus 1. typu Štádium DN Trvanie DM 1 Morfológia GF Albuminúria Hypertrofia a GF Začiatok Hypertrofia obličiek (glomeruly) Zvýšená až o 50 % Normálna až zvýšená Normoalbuminúria < 5 rokov Hrubnutie GBM Normálna Normálna až zvýšená Incipientná DN 5 15 r. Zhrubnutá Normálna Mikroalbuminúria GBM/TBM, expanzia mezangia až zvýšená Manifestná DN r. Difúzna a nodulárna skleróza glomerulov Znížená Klinická proteinúria (až nefrotická) Zlyhanie obličiek > 25 r. Zánik glomerulov, < 0,25 ml/s Klinická hyalinóza arteriol, proteinúria fibróza interstícia G(T)BM glomerulová (tubulárna) bazálna membrána 7.4 Diagnostika a prevencia Skríning DN zahŕňa vyšetrenie mikroalbuminúrie a výpočet GF. Oba parametre by sa mali stanovovať najmenej raz do roka, a to po 5 rokoch trvania diabetu 1. typu a od určenia diagnózy diabetu 2. typu. Diagnostické kritériá DN pri rôznych spôsoboch stanovenia mikroalbuminúrie sú v Tab. 4. Americká diabetologická asociácia (ADA) aj NKF odporúčajú vyšetrenie pomeru koncentrácie albumínu a kreatinínu v náhodnej (väčšinou rannej) vzorke moču, ktorý má dostatočnú senzitivitu a špecifickosť v porovnaní so zbernými metódami (>85 %) a odstraňuje ich nevýhody. Pre možnosť spontánnej alebo liečbou navodenej regresie vyžaduje nález mikroalbuminúrie potvrdenie aspoň v 2 vzorkách z 3 odobratých v rozmedzí 3-6 mesiacov. Súčasne je potrebné vylúčenie interferencie (falošnej pozitivity) najčastejšie pri fyzickej záťaži, (uro) infekcii, horúčke, výraznej hyperglykémii, hypertenzii a srdcovom zlyhávaní. 74

75 Tabuľka 5 Vyšetrenie albuminúrie Albuminúria Albumín v zbieranom moči Albumín/kreatinín v jednorazovej vzorke moču mg/24h μg/min. mg/mmol mg/g Normo- < 30 < 20 < 2,5 (3,5*) < 30 Mikro ,5 (3,5*) Makro- > 300 > 200 > 25 > 300 *u žien Samotný sérový kreatinín je veľmi hrubým ukazovateľom renálnych funkcií a nemal by sa v diagnostike CKD používať bez súčasného výpočtu GF, ktorý umožňuje aj určenie štádia nefropatie. Kalkulácia GF by sa mala stať bežnou súčasťou vyšetrenia kreatinínu v každom biochemickom laboratóriu. Výpočet GF má aj svoje úskalia, o ktorých musí najmä nefrológ vedieť: nezohľadňuje faktory ovplyvňujúce koncentráciu kreatinínu v sére, ako je podiel živočíšnych bielkovín v strave, výživové doplnky s obsahom kreatínu (metabolizuje sa na kreatinín), svalová záťaž (kreatín kreatinín), zmeny v tubulárnej sekrécii kreatinínu, lieky (fibráty!), extrarenálny clearance kreatinínu a pod. Výpočet väčšinou nadhodnocuje skutočnú GF, a to tým viac, čím je vyššia a nedá sa použiť pri náhlych zmenách GF. Tieto poznatky treba vziať do úvahy pri diagnostike a klasifikácii štádia DN. Prevencia vzniku DN a jej včasná detekcia zlepšujú prognózu pacienta. Všeobecné princípy prevencie DN sú nasledovné: úprava glykémie (diétou, telesnou aktivitou a farmakologickou liečbou), úprava krvného tlaku (hlavne farmakologickou liečbou), úprava hladiny sérových lipidov (diétou, telesnou aktivitou, redukciou hmotnosti a farmakologickou liečbou), odstránenie fajčenia. Randomizované kontrolované štúdie ukázali, že zníženie koncentrácie glykovaného hemoglobínu (HbA1c) pod 7 % pri intenzifikovanom inzulínovom režime spomaľuje rozvoj mikroalbuminúrie, resp. jej progresiu do makroalbuminúrie u oboch typov diabetu. Slabšie sú dôkazy o tom, že takýto postup spomaľuje aj pokles GF (väčšinou malé súbory pacientov s nižšou štatistickou silou). Spoločným nedostatkom uvedených štúdií je, že zahrnuli len málo pacientov s pokročilejšou DN v štádiu 3-5. U týchto diabetikov (najmä 1. typu) je riziko 75

76 hypoglykémie pri intenzifikovanej liečbe niekoľkonásobne vyššie pre znížený clearance inzulínu, ako aj zníženú glukoneogenézu v obličkách. Stav vyžaduje starostlivé monitorovanie glykémie, prípadne zníženie dávky inzulínu. Aj u diabetikov na hemodialýze alebo peritoneálnej dialýze má dobrá glykemická kompenzácia význam pre spomalenie progresie ostatných mikrovaskulárnych a makrovaskulárnych komplikácií a dokázateľne zlepšuje prežívanie pacientov. S poklesom GF sa znižuje aj eliminácia niektorých perorálnych antidiabetík, alebo ich aktívnych metabolitov obličkami. 7.5 Diferenciálna diagnostika U väčšiny diabetikov s chronickou nefropatiou sa dá predpokladať jej diabetický pôvod, ak je prítomná: 1. makroalbuminúria (klinická či manifestná proteinúria), 2. mikroalbuminúria spolu s diabetickou retinopatiou, 3. mikroalbuminúria pri diabete 1. typu trvajúcom najmenej 10 rokov. V ostatných prípadoch treba starostlivo zvážiť aj možnosť nediabetickej nefropatie, ktorá vyžaduje odlišný terapeutický postup. V diferenciálnej diagnostike pomáha, ak sa súčasne berie do úvahy nielen stupeň albuminúrie, ale aj GF (štádium nefropatie). Typické, a dokonca aj pokročilé diabetické zmeny na glomeruloch sa dajú nájsť u časti pacientov s normálnou alebo mierne zníženou GF (štádium 1-2). Na začiatku rozvoja DN (ale aj iných nefropatií) totiž obličky hyperfiltrujú a nález tzv. normálnej GF môže znamenať už významnú stratu funkcie. Preto majú aj títo pacienti zvýšené riziko DN, najmä ak sú prítomné ďalšie rizikové faktory ako nedostatočná kontrola glykémie, dlhšie trvanie diabetu, hypertenzia, retinopatia, tzv. vyššia normálna albuminúria, iná než biela rasa a rodinná anamnéza diabetu 2. typu, DN, hypertenzie, či kardiovaskulárnych chorôb. Ďalší pokles GF pod 1 ml/s pri normoalbuminúrii síce prítomnosť DN nevylučuje, ale pravdepodobnejšie sú nediabetické zmeny podobne ako pri výraznom znížení GF (štádium 4-5) s mikroalbuminúriou. Diferenciálno-diagnostické úvahy komplikuje aj fakt, že liečba blokátormi RAAS môže spôsobiť posun od makro do mikroalbuminúrie, resp. od mikro do normoalbuminúrie. Čiastočnú pomoc pri diferenciálnej diagnostike nefropatie u diabetika predstavuje nález diabetickej retinopatie. Senzitivita a špecifickosť retinopatie ako markera DN sa významne líši podľa stupňa albuminúrie. Pri mikroalbuminúrii je vysoká predovšetkým negatívna prediktívna hodnota (takmer 100 %), t. j. absencia retinopatie svedčí s vysokou 76

77 pravdepodobnosťou proti DN. Pri makroalbuminúrii je naopak vyššia pozitívna prediktívna hodnota, t. j. prítomnosť retinopatie poukazuje s vysokou pravdepodobnosťou na DN. Okolnosti, pri ktorých treba u diabetika myslieť na nediabetickú nefropatiu, možno zhrnúť nasledovne: chýbanie diabetickej retinopatie (najmä u diabetikov 2. typu s mikroalbuminúriou), nízka GF s normo a mikroalbuminúriou, rýchly pokles GF, rýchly nárast proteinúrie, rezistentná hypertenzia, pokles GF > 30 % v priebehu 2-3 mesiacov po začatí liečby blokátormi RAAS, príznaky inej systémovej choroby. V odôvodnených prípadoch je indikovaná renálna biopsia. 7.6 Liečba Hypertenzia V liečbe sa uplatňuje významne blokáda RAAS, a to inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACEI) alebo blokátory angiotenzínových receptorov (ARB). Obe skupiny liečiv znižujú albuminúriu a spomaľujú progresiu nefropatie viac ako iné antihypertenzíva (renoprotektívny efekt nezávislý od zníženia krvného tlaku). Randomizované kontrolované štúdie u diabetikov 1. typu priniesli viac dôkazov pre renoprotektívny účinok ACEI bez ohľadu na výšku albuminúrie, kým u diabetikov 2. typu s mikroalbuminúriou bol efekt ACEI a ARB porovnateľný a u diabetikov 2. typu s makroalbuminúriou prevažovali dôkazy o ARB. ACEI sa osvedčili aj u normoalbuminurických diabetikov 1. a 2. typu s hypertenziou (primárna prevencia DN), resp. u normoalbuminurických normotenzných diabetikov 1. typu s hyperfiltráciou. Zatiaľ chýbajú dôkazy pre indikáciu ACEI/ARB u pacientov s normálnou albuminúriou, normálnym krvným tlakom a normálnou GF. Cieľový krvný tlak u diabetika s nefropatiou je (bez ohľadu na výšku albuminúrie) < 130/80 mmhg, čo sa u väčšiny pacientov dá dosiahnuť len kombináciou antihypertenzív. Liekom prvej voľby do kombinácie s ACEI/ARB je diuretikum, ktoré účinok blokátorov RAAS potencuje, bráni hyperkaliémii a retencii sodíka a vody. V malých dávkach a najmä v kombinácii s blokátormi RAAS nie sú nepriaznivé metabolické účinky diuretík výrazné. Dihydropyridínové blokátory kalciových kanálov (vrátane amlodipínu) by sa mali používať 77

78 len v kombinácii s ACEI/ARB, samotné progresiu DN nespomaľujú a môžu zvyšovať albuminúriu. V menších štúdiách znižovali albuminúriu nad rámec zníženia krvného tlaku verapamil a karvedilol. Použitie ostatných antihypertenzív ako aj nefarmakologických opatrení sa riadi všeobecnými zásadami liečby hypertenzie. Otvorená je otázka kombinácie ACEI a ARB, ktorá v niekoľkých štúdiách znížila albuminúriu viac ako monoterapia, zatiaľ však chýbajú presvedčivé dôkazy o účinku duálnej blokády RAAS na spomalenie progresie DN. U pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom môže táto kombinácia progresiu nefropatie naopak urýchliť (štúdia ONTARGET) podobne ako kombinácia ACEI/ARB s inhibítorom renínu aliskirenom u diabetikov 2. typu (štúdia ALTITUDE). Proteinúriu pri DN znižuje aj kombinácia ACEI/ARB s antagonistom aldosterónu spironolaktónom, resp. supramaximálne (2 až 4-násobne vyššie ako maximálne odporúčané) dávky ACEI/ARB, ale dlhodobá účinnosť a bezpečnosť takejto liečby zatiaľ nie je overená. Celý rad ďalších liečiv (parikalcitol, glykozaminoglykany, antagonisty endotelínových receptorov, inhibítor proteínkinázy C ruboxistaurín, inhibítor AGEs pyridoxamín, antifibrotikum pirfenidon a i.) mal v kontrolovaných štúdiách antiproteinurický efekt nezávislý od zníženia krvného tlaku, ale spomalenie progresie DN zatiaľ dokumentované nebolo. Dyslipidémia Diabetici s nefropatiou majú väčšinou aterogénny lipoproteínový fenotyp (zvýšená koncentrácia triacylglycerolov, znížený HDL-cholesterol a mierne zvýšený alebo normálny LDL-cholesterol s malými denznými časticami LDL). Pretože každá chronická nefropatia predstavuje rizikový ekvivalent pre kardiovaskulárne choroby (riziko u diabetika s DN je 2 až 4-krát vyššie ako u diabetika bez DN), má sa liečba dyslipoproteinémie u týchto pacientov riadiť odporúčaniami pre najrizikovejšie skupiny. Cieľový LDL-cholesterol má byť < 2,6 mmol/l, ale prospešné môže byť zníženie až na hodnoty < 1,8 mmol/l. Preferujú sa statíny, ktoré dokázateľne znižujú kardiovaskulárne riziko u diabetikov s nefropatiou v štádiu 1-3, pre štádium 4 zatiaľ dôkazy chýbajú. Dávky statínov (okrem atorvastatínu) treba redukovať zvyčajne pri GF < 0,5 ml/s, kým pre fibráty sa odporúčala redukcia už pri GF < 1 ml/s, resp. náhrada statínmi pri kreatininémii okolo 180 μmol/l. V klinickej štúdii DAIS (the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study) boli zaradené osoby s DM 2. V podskupine liečby fenofibrátom sa preukázal významný pokles progresie diabetickej nefropatie (z normoalbuminúrie do mikroalbuminúrie v priebehu 3 rokov sledovania a liečby), oproti placebovému ramenu liečby. 78

79 Dyslipoproteinémia môže zvyšovať albuminúriu a urýchliť progresiu nefropatie, ale na definitívne potvrdenie renoprotektívneho účinku statínov v kontrolovaných štúdiách sa stále čaká. U diabetikov 2. typu na hemodialýze statíny napriek významnej redukcii LDLcholesterolu väčšinou neznížili kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu. Tento výsledok je v zhode s predchádzajúcimi poznatkami z observačných štúdií o inverznom vzťahu medzi koncentráciou cholesterolu a mortalitou u dialyzovaných pacientov, a naznačuje možnú odlišnú patogenézu kardiovaskulárnych chorôb v tejto skupine. Diéta Prítomnosť nefropatie stavia diabetika pred náročnú úlohu zmeniť diétny režim a okrem doterajších obmedzení znížiť aj príjem bielkovín. Aj tu môže nefrológ účinne spolupracovať pri edukácii, motivácii a kontrole pacienta. Viaceré štúdie u pacientov s CKD dokázali renoprotektívny efekt diéty so zníženým obsahom bielkovín (0,8 g/kg/deň) a tento účinok bol výraznejší u diabetikov ako nediabetikov. V prevencii malnutrície pri takejto diéte by mali % z celkového množstva bielkovín tvoriť proteíny s vysokou biologickou hodnotou (hydina, ryby, sója). Znížený kalorický príjem z redukcie proteínov (5 10 %) treba hradiť komplexnými sacharidmi (cereálie, ovocie, zelenina). V pokročilejšom štádiu nefropatie (CKD 3-4) alebo pri vysokej proteinúrii je možné znížiť príjem bielkovín na 0,6 g/kg/deň v kombinácii s ketoanalógmi aminokyselín v dostatočnej dávke. 7.7 Odporúčania v manažmente diabetickej nefropatie u pacientov s CKD 3b a vyššie Odporúčania pre liečbu a manažment pacientov s diabetes mellitus v štádiu CKD 3b a vyššie (pri GF < 45 ml/min) boli vypracované v roku 2015 tzv. European Renal Best Practice (ERBP) odporúčania. Výber eliminačnej metódy výber eliminačnej metódy (hemodialýza alebo peritoneálna dialýza) by sa mala riadiť stavom pacienta a jeho preferenciami, pacient by mal byť komplexne informovaný o všetkých možných a dostupných eliminačných metódach, diabetes mellitus by nemal mať vplyv na výber eliminačnej metodiky (hemodialýza verzus hemodiafiltrácia). Pacientovi by mali byť navrhnuté a vysvetlené všetky možné liečebné modality (vrátane transplantácie obličky), a to s ohľadom na celkový stav pacienta. 79

80 Načasovanie dialýzy pacienti s diabetes mellitus by mali začať dialýzu podľa rovnakých kritérií ako pacienti bez diabetes mellitus. Výber cievneho prístupu pre dialýzu u pacientov s diabetes mellitus je odporúčané vykonať všetky opatrenia pre zavedenie arterio-venóznej fistuly (AVf) ako prvej voľby v prípade cievneho prístupu. Transplantácia obličky pacient s diabetes mellitus by mal byť informovaný o možnosti transplantácie obličky v štádiu CKD 4 a CKD 5 v prípade, že nie je prítomnákontraindikácia k transplantácii obličky, u pacientov s diabetes mellitus 1. typu je odporučené podstúpiť transplantáciu od živého darcu ak je to možné alebo kombinovanú transplantáciu obličky a pankreasu, u pacientov s diabetes mellitus 2. typu sa neodporúča kombinovaná transplantácia obličky a pankreasu. V prípade, že pacient spĺňa kritériá pre transplantáciu, odporúča sa realizovať iba transplantáciu obličky (od mŕtveho alebo živého darcu) bez transplantácie pankreasu. Kompenzácia diabetes mellitus u pacientov s diabetes mellitus s ťažkými hypoglykemickými epizódami sa neodporúča prísna kontrola glykémie, v prípade HbA1c viac ako 8,5 % sa odporúča sprísniť kontrolu glykémie, u pacientov s vysokým rizikom hypoglykémie sa odporúča intenzívny self-monitoring glykémií. Liečba v prvej línii liečby je odporučený metformin v dávke podľa GF a to v prípadoch, kedy úprava životného štýlu a hmotnosti nie je efektívne, metformin je nutné vysadiť z liečby v prípade nedostatočnej hydratácia pacienta, pred vyšetrením s podaním nefrotoxickej kontrastnej látky a v situáciách so zvýšeným rizikom akútneho zlyhania obličiek. 80

81 ACE inhibítory alebo blokátory angiotenzínových receptorov? pacienti s diabetes mellitus v štádiu 3b a vyššie a s chronickým srdcovým zlyhávaním a/alebo s ischemickou chorobou srdca by mali byť liečení ACEI v maximálne tolerovanej dávke, použitie ARB u pacienta, ktorý nemá intoleranciu ACEI s kardiovaskulárnym ochorením (srdcové zlyhávanie a/alebo s ischemickou chorobou srdca), nemá dostatočné dôkazy v štúdiách, neodporúča sa kombinácia ACEI + ARB. Betablokátory v prípade potreby použitia betablokátora je odporučené použiť selektívne betablokátory, odporučené je použitie lipofilných betablokátorov pred použitím hydrofilných preparátov. Cieľové hodnoty krvného tlaku (TK) u pacientov s diabetes mellitus v štádiu CKD 3b a vyššie je odporúčané dosiahnuť cieľové hodnoty TK nižšie ako vo všeobecnej populácii, u pacientov s diabetes mellitus v štádiu CKD 3b a vyššie avšak bez proteinúrie môžu byť použité všetky dostupné hypotenzíva. Hyperlipoproteinémia odporúčaná je liečba statínmi u pacientov s diabetes mellitus v štádiu CKD 3b a 4, odporúča sa liečba statínom aj u pacienta s diabetes mellitus v 5 štádiu CKD, neodporúča sa začať s liečbou statínom u pacientov s diabetes mellitus v štádiu CKD 5D, je možné použiť fibráty u pacientov v štádiu CKD 3b v prípade intolerancie statínov. Fyzická aktivita pacienti s diabetes mellitus vo fáze 3b CKD a vyššie by mali mať fyzicku aktivitu aspoň 3x týždenne počas minút, v prípade redukcie hmotnosti u pacientov s diabetes mellitus vo fáze 3b CKD a vyššie je odporučený odborný dohľad (diéta, sestra). 81

82 Antiagregačná liečba neodporúča sa pridávať do liečby GPIIb/IIIa inhibítory v rámci štandardnej starostlivosti, neodporúča sa liečba thienopyridínom alebo tikagrelom v štandardnej liečbe, odporúčaný je aspirín v sekundárnej prevencii kardiovaskulárnych ochorení. 82

83 8 AKÚTNE ZLYHANIE OBLIČIEK 8.1 Akútne poškodenie obličiek (APO)/Akútne zlyhanie obličiek (AZO) Akútne poškodenie obličiek (APO) acute kidney in jury (AKI) je náhly (počas 48 hodín) obvykle reverzibilný pokles exkrečno-metabolických funkcií obličiek s hromadením dusíkatých látok v organizme, v ťažšej forme spojený s výrazným poklesom diurézy až anúriou. Môže postihnúť predtým zdravé obličky s pôvodne normálnymi funkciami, alebo nasadne na existujúcu obličkovú chorobu. Postihnuté môžu byť len obličky, alebo ide o multiorgánové zlyhanie, kedy je akútne poškodenie obličiek (APO) súčasťou závažnej choroby, infekcie, úrazu alebo operácie s komplikáciami, pri ktorých sú postihnuté aj iné orgány. Akútne poškodenie obličiek je komplexný klinický syndróm zahŕňajúci formy s miernym zvýšením sérových hodnôt kreatinínu až po ťažké stavy s neschopnosťou obličiek udržať homeostázu vnútorného prostredia a vyžadujúce liečbu dialýzou. V začiatočných štádiách môže byť akútne poškodenie obličiek nepovšimnuté, avšak dôsledky môžu byť vážne. Je známe, že aj malé zmeny sérového kreatinínu sú spojené so zvýšenou mortalitou pacientov. So zmenou nomenklatúry sa mení aj incidencia a prevalencia APO/AZO, ktorá výrazne stúpa. Incidencia akútneho zlyhania obličiek sa pohybuje okolo 20 50/1 mil. obyvateľov, pri akútnom poškodení obličiek je to až /1 mil. obyvateľov. U kriticky chorých pacientov sa udáva incidencia 1 25 % a mortalita %. AZO je obvykle reverzibilné, vyskytuje sa u približne 5 % hospitalizovaných pacientov, z toho asi 30 % predstavujú pacienti liečení na oddeleniach/jednotkách intenzívnej starostlivosti. 8.2 Definícia a klasifikácia akútneho poškodenia obličiek Klasifikácia RIFLE Definícia a klasifikácia akútneho poškodenia/zlyhania obličiek podľa Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) z roku 2004 stratifikuje APO na základe závažnosti a dĺžky trvania do nasledujúcich štádií (klasifikácia RIFLE): 1. RISK riziko renálnej dysfunkcie 2. INJURY poškodenie funkcie obličiek 3. FAILURE zlyhanie funkcie obličiek 4. LOSS strata funkcie obličiek 5. END-STAGE RENAL DISEASE (ESRD) ochorenie obličiek v konečnom štádiu 83

84 Klasifikácia RIFLE rozlišuje tri kategórie závažnosti (riziko, poškodenie, zlyhanie) a dve kategórie klinického výsledku (strata a ochorenie v konečnom štádiu) (Tab. 6). Tabuľka 6 Závažnosť poškodenia a klinický výsledok (RIFLE) Štádium Závažnosť poškodenia Štádium Klinický výsledok RISK Riziko renálnej dysfunkcie LOSS Strata funkcie obličiek (ak trvá 4 týždne) INJURY Poškodenie funkcie obličiek ESRD Ochorenie obličiek v konečnom štádiu (úplná strata funkcie trvajúca 3 mesiace) FAILURE Zlyhanie funkcie obličiek RISK: upozorňuje na riziko renálneho poškodenia v štádiu, kedy je ešte reverzibilné preventívnymi a terapeutickými zásahmi. Tretine prípadov akútneho poškodenia obličiek sa dá skorým a primeraným zásahom predísť. INJURY: V tomto štádiu je dôležité odlíšiť príčinu akútneho poškodenia obličiek prerenálnu ( volume responsive ) alebo renálnu. Aj pri dlhodobej hypoperfúzii z prerenálnych príčin vzniká akútna tubulárna nekróza, ATN. Viac ako 50 % pacientov progreduje do štádia failure. Pôvodná klasifikácia RIFLE je v súčasnosti nahradená jednoduchšou klasifikáciou AKIN (Acute Kidney Injury Network) Klasifikácia AKIN Podľa novšej klasifikácie AKIN - Acute Kidney Injury Network je akútne poškodenie obličiek definované ako funkčné, štrukturálne abnormality alebo prostredníctvom markerov poškodenia obličiek (vrátane abnormalít v krvi, moči, vyšetreniach tkanív alebo pomocných zobrazovacích vyšetreniach) trvajúce menej ako 3 mesiace (Tab. 7). 84

85 Tabuľka 7 Klasifikácia akútneho poškodenia obličiek RIFLE modifikované podľa AKIN Štádium Vzostup kreatininémie Diuréza 1 o 25 μmol/l alebo < 0,5 ml/kg/h počas 6 h na % oproti pôvodnej hodnote 2 o % oproti pôvodnej hodnote < 0,5 ml/kg/h počas 12 h 3 o 300 % oproti pôvodnej hodnote alebo nad 350 μmol/l s akútnym vzostupom aspoň o 45 μmol/l 8.3 Etiológia akútneho poškodenia obličiek Rozoznávame tri základné príčiny akútneho poškodenia/zlyhania obličiek: 1. Prerenálne spôsobené nedostatočnou perfúziou obličiek (55 % prípadov) 2. Renálne spôsobené poškodením parenchýmu obličiek (40 % prípadov) 3. Postrenálne v dôsledku obštrukcie močových ciest alebo pri poruche ich dynamiky (5 % prípadov) Uvedené príčiny sa môžu u jedného pacienta v rôznej miere kombinovať, APO je často výsledkom nepriaznivej súhry rôznych faktorov Prerenálne akútne poškodenie/zlyhanie obličiek Príčiny, ktoré sa uplatňujú pri prerenálnom APO/AZO vedú k poklesu prietoku krvi obličkami (hypoperfúzii) v dôsledku poklesu renálneho perfúzneho tlaku alebo intenzívnej renálnej vazokonstrikcie. Sú najčastejšou príčinou akútneho zlyhania obličiek. Pri skorej identifikácii vyvolávajúcej príčiny a jej rýchlom odstránení ide o obvykle funkčnú reverzibilnú poruchu, ak však noxa pôsobí dlhšie, môže viesť až k ischemickému poškodeniu obličiek s rozvojom akútnej tubulárnej nekrózy (ATN). Pokles perfúzie obličiek môže byť spôsobený: 1. Hypovolémiou (dehydratácia, krvácanie, popáleniny, straty tekutín obličkami pri nadmernej diuréze, straty tekutín do gastrointestinálneho traktu pri zvracaní alebo hnačkách, sekvestrácia tekutín do extravaskulárneho priestoru ascites, fluidotorax) 2. Chorobami srdca a ciev (ochorenie myokardu, perikardu tamponáda, chlopňové chyby, arytmie, pľúcna hypertenzia) 3. Systémovou vazodilatáciou (sepsa, alafylaxia, antihypertenzíva, anestézia) 4. Intrarenálna vazokonstrikcia (hyperkalciémia, katecholamíny, cyklosporín, takrolimus, amfotericín B, hepatorenálny syndróm) 85

86 5. Zlyhanie intrarenálnej autoregulácie (ACE inhibítory, nesteroidové protizápalové lieky NSAIDs) 6. Hyperviskózny syndróm 7. Obojstranná obštrukcia renálnych ciev Renálne akútne poškodenie/zlyhanie obličiek Ide o priame poškodenie renálneho parenchýmu, najčastejšie ischemické alebo toxické, vedúce k akútnej nekróze tubulárnych buniek (ATN). Niektorí pacienti sú postihnutí glomerulonefritídou, vaskulitídou alebo tubulintersticiálnou nefritídou bez primárnej ATN. V patogenéze renálneho typu akútneho poškodenia obličiek sa uplatňuje: 1. Znížený prietok krvi obličkami najmä kôrou 2. Zníženie permeability glomerulárnej kapilárnej membrány 3. Reflux ultrafiltrátu z tubulov do interstícia obličky 4. Tubulárna obštrukcia Ischemické APO/AZO: Vzniká najmä ako dôsledok chirurgických komplikácií, krvácania, traumy, rabdomyolýzy s myoglobinúriou, sepsy, akútnej pankreatitídy. Dlhotrvajúca ischémia endotelu renálnych ciev vedie k poklesu produkcie intrarenálnych vazodilatačných látok a stimuluje uvoľnenie látok s vazokonstrikčným účinkom, čoho následkom je prehĺbenie ischémie tubulárnych buniek, vzniká akútna tubulárna nekróza (ATN). Nefrotoxické APO/AZO: Najčastejšie (v 30 %) sa vyskytuje u pacientov liečených antibiotikami, častý je výskyt pri liečbe NSAIDs. Medzi rizikové patria aj aminoglykozidy, sulfónamidy, vankomycín, amfotericín B, cyklosporín, takrolimus, cytostatiká, ťažké kovy (arzén, kadmium, ortuť) a rádiokontrastné látky, ktoré môžu u disponovaných pacientov spôsobiť tzv. kontrastom indukovanú nefropatiu. Nefrotoxicita liečiv býva potenciovaná dehydratáciou a súčasným použitím diuretík. Iné príčiny renálneho typu APO/AZO: a. Akútna intersticiálna nefritída b. Akútna poinfekčná glomerulonefritída c. Rýchloprogredujúce glomerulonefritídy 86

87 d. Vaskulitídy, mikroangiopatia trombotická trombocytopenická purpura, hemolytickouremický syndróm, diseminovaná intravaskulárna koagulopatia, preeklampsia e. Malígna artériová hypertenzia, ateroembolická choroba, renovaskulárne príčiny, trombóza renálnej vény, rejekčná reakcia po transplantácii obličky Postrenálne akútne poškodenie/zlyhanie obličiek Postrenálne APO/AZO vzniká pri obojstrannej obštrukcii močovodov, poruche vyprázdňovania močového mechúra alebo obštrukcii močovej rúry. Vzniká v dôsledku obojstrannej obštrukcie močových ciest alebo v prípade obštrukcie močových ciest funkčnej solitárnej obličky. AZO sa môže vyvinúť aj po krátkodobej obštrukcii, ktorá trvá len niekoľko hodín. Na začiatku je zvýšený prietok krvi postihnutou obličkou vplyvom dilatačného účinku prostaglandínov na aferentné arterioly. Vzostup tlaku v dutom systéme nad prekážkou vedie k vzostupu intratubulárneho tlaku, poklesu glomerulovej filtrácie, vzostupu intrarenálnej cievnej rezistencie, čo vedie napokon k poklesu prietoku krvi v obličke/obličkách. Pri dlhodobej obštrukcii v dôsledku pretrvávania zvýšeného tlaku v dutom systéme dochádza k tlakovej atrofii renálneho parenchýmu. Príčiny postrenálneho typu APO/AZO: Obštrukcia močovodov (konkrementy, krvná zrazenina, odlúčená papila pri jej nekróze, útlak v okolí, iatrogénne náhodná ligatúra močovodu alebo poranenie počas chirurgie malej panvy) (Obr. 43). Porucha vyprázdňovania močového mechúra (hypertrofia prostaty, skleróza hrdla močového mechúra, močové kamene, krvná zrazenina, karcinóm prostaty a močového mechúra, autonómna neuropatia alebo blokáda ganglií tzv. neurogénny močový mechúr). Obštrukcia močovej trubice (zúženie, kongenitálna chlopňa, fimóza). 87

88 Obrázok 43 Pravostranná hydronefróza pri obštrukcii močovodu v RTG obraze 8.4 Klinický priebeh Akútne poškodenie obličiek prebieha v štyroch fázach: Začiatočné poškodenie Štádium oligoanúrie Štádium polyúrie Štádium rekonvalescencie Začiatočné poškodenie Nastupuje tesne po pôsobení vyvolávajúcej príčiny. Trvá niekoľko hodín pri náhlom obehovom zlyhaní, 1 až 2 dni pri sepse, 6 až 7 dní pri otravách. Klinicky sa prejavuje príznakmi základného ochorenia. Na konci tohto štádia klesá diuréza, vzniká oligoanúria, stúpa koncentrácia dusíkatých látok (močovina, kreatinínu) v sére, objavuje sa proteinúria, niekedy aj erytrocytúria a leukocytúria Štádium oligoanúrie Štádium oligoanúrie trvá niekoľko hodín až týždňov. Diuréza klesá pod 500 ml/deň, pri anúrii pod 100 ml/deň. Objavuje sa erytrocytúria, leukocytúria, cylindrúria, proteinúria. Prevláda katabolizmus nad anabolizmom s rozpadom bielkovín, tukov, glykogénu. Dezamináciou aminokyselín sa uvoľňuje amoniak, ktorý je detoxikovaný v pečeni na močovinu. Výsledkom je vzostup močoviny v sére. Pri katabolických procesoch stúpa tvorba metabolickej vody, 88

89 čo spolu s poklesom diurézy vedie k hyperhydratácii pacienta, vzniku opuchov, uremického pľúcneho edému a dilučnej hyponatriémie (Na + < 130 mmol/l). Objavujú sa nervové príznaky: slabosť, vracanie, dezorientácia, delirantné stavy až kóma. V dôsledku rozpadu vnútrobunkových bielkovín stúpa koncentrácia draslíka, magnézia, sulfátov a fosfátov v extracelulárnom priestore, uvoľnené sulfáty, fosfáty a iné kyseliny viažu sodíkové anióny prevažne z bikarbonátov a vzniká metabolická acidóza. Extracelulárna hyperkaliémia zvyšuje reaktivitu najmä myokardu s rizikom zástavy srdca v diastole Štádium polyúrie Štádium včasnej diurézy hoci diuréza stúpa nad 500 ml /24 hod., dusíkaté látky v krvi neklesajú, naopak, ešte stúpajú. Štádium neskorej diurézy začína sa poklesom azotémie a trvá až do jej úpravy. Štádium polyúrie trvá 6 až 10 dní. Diuréza sa postupne zvyšuje, uremický syndróm (vracanie, hnačky, uremická perikarditída a pleuritída) ustupuje. Nakoľko poškodené tubuly nie sú schopné resorbovať osmoticky aktívne látky v dostatočnom množstve, diuréza je osmotická, vzniká nebezpečie hypokaliémie, strát NaCl a vody Štádium rekonvalescencie V tomto štádiu, ktoré trvá až niekoľko mesiacov, dochádza k vymiznutiu uremického syndrómu. Upravuje sa prietok krvi obličkami a glomerulová filtrácia. Nakoniec sa vracia k norme koncentračná a riediaca schopnosť obličiek. Hypostenúria môže pretrvávať ešte niekoľko mesiacov, najmä pri akútnej tubulárnej nekróze. Úprava renálnych parametrov nemusí byť vždy úplná. 8.5 Klinický obraz Príznaky akútneho poškodenia obličiek bývajú často nevýrazné, obvykle dominuje základné ochorenie, ktoré môže byť sprevádzané anúriou, opuchmi, dušnosťou, zápachom dychu po čpavku (foetor uremicus). Môžu sa pridružiť kardiopulmonálne komplikácie arytmia, perikarditída, perikardiálny výpotok, pľúcny edém. Medzi ďalšie príznaky patrí uremická encefalopatia, gastrointestinálne komplikácie (stresový vred, erozívna gastritída, enterorágia, ischémia pečene), náchylnosť na infekcie. 89

90 8.6 Diagnostika Diagnostika sa opiera o anamnézu (nedávna operácia, trauma, gravidita, šok, kontakt s toxickými látkami, kontrastné látky, nefrotoxické liečivá a iné), subjektívne ťažkosti pacienta (celková slabosť, vracanie, hnačky, bolesti hlavy, opuchy, dýchavica a iné), fyzikálne vyšetrenie (hydratácia, opuchy, tlak krvi, centrálny žilový tlak, auskultačný nález na pľúcach, vyšetrenie per rectum a iné), rozbor krvi (krvný obraz, hemokoagulácia, mineralogram, acidobázická rovnováha, glykémia, urea, kreatinín, kyselina močová a iné), rozbor moču (objem diurézy, chemické vyšetrenie moču, močový sediment, odpady minerálov do moču, kultivácia moču), ultrasonografia prípadne iné zobrazovacie vyšetrenie obličiek a močového mechúra (veľkosť a tvar obličiek, prekážka v odtoku moču, prekrvenie obličiek, vyprázdňovanie močového mechúra), v nejasných prípadoch pri dlhšom trvaní AZO aj renálna biopsia (podozrenie na rýchloprogredujúcu glomerulonefritídu, systémové ochorenie). Pokiaľ je to možné, vzorku krvi a moču treba odobrať a vyšetriť pred začatím liečby (resp. pred začatím hydratácie a podaním diuretika), aby liečebná intervencia neovplyvnila vstupné výsledky. Veľmi užitočným vyšetrením je posúdenie frakčnej exkrécie sodíka (FE Na + ) vo vzorke moču odobratého pred začatím liečby: Pri funkčnom poškodení obličiek v dôsledku prerenálnej príčiny a následnej aktivácii kompenzačných a regulačných faktorov cielených na udržanie stredného tlaku v cirkulácii a udržaní perfúzie životne dôležitými orgánmi hypoperfundované obličky zvyšujú reabsorpciu prefiltrovaného Na+, frakčná exkrécia Na + (FE Na + ) v moči klesá na menej ako 1 %. Pri akútnej tubulárnej nekróze v dôsledku poškodenia tubulov (renálne poškodenie) klesá schopnosť transportných mechanizmov v obličkových kanálikoch zadržiavať Na +, zvyšujú sa straty sodíka do moču a FE Na + stúpa nad 1 %. Uvedené pravidlo neplatí u pacientov užívajúcich diuretiká, pri preexistujúcej chronickej chorobe obličiek, pri akútnej glomerulonefritíde, vaskulitíde, pri kontrastom indukovanej nefropatii. 8.7 Liečba Liečba AZO je obvykle konzervatívna, avšak v niektorých prípadoch si môže stav pacienta vyžiadať mimotelovú eliminačnú liečbu (tzv. Renal Replacement Therapy, RRT), t.j. liečbu dialýzou. 90

91 8.7.1 Konzervatívna liečba Základom liečby je úprava intravaskulárneho objemu a stabilizácia hemodynamických parametrov. Čo najskôr treba identifikovať a odstrániť nefrotoxické vplyvy a liečiť vyvolávajúcu príčinu AZO. Vitálne dôležitá je kontrola homeostázy, monitorovanie hydratácie (meranie centrálneho venózneho tlaku, CVT) a sledovanie diurézy (pomocou permanentného močového katétra), bilancovanie príjmu a výdaja tekutín. Hydratácia Neexistujú dôkazy o tom, že medikamentózna liečba je účinnejšia ako primeraná hydratácia. Na vylúčenie prerenálnej príčiny sa odporúča podať intravenózne (i.v.) ml izotonického roztoku chloridu sodného počas minút. Ak je príčina akútneho obličkového zlyhania prerenálna a netrvá dlho, diuréza sa po objemovej substitúcii zvýši. Diuretiká U hyperhydratovaných pacientov možno počas prvých 24 hodín skúsiť podať kľučkové diuretikum furosemid v dávke mg i.v. Po obnovení diurézy sa odporúča pokračovať v malých dávkach furosemidu pri súčasnom monitorovaní CVT. Neexistujú však dôkazy pre prínos furosemidu v prevencii ani liečbe APO. Furosemid znižuje šancu na zlepšenie renálnych funkcií a zvyšuje riziko mortality pravdepodobne spojené s oneskorením indikovania RRT. Vysoké dávky sú ototoxické. Ďalšou možnosťou je skúsiť efekt 20 % manitolu v dávke ml/hod. Manitol je osmoticky aktívny expandér, osmotické diuretikum s vazodilatačnými účinkami, ktoré zmierňuje edém a stabilizuje mitochondrie. Ak sa účinok nedostaví najneskôr do 6 hodín, liečbu ukončíme. Reštrikcia sodíka a vody V štádiu oligoanúrie sa odporúča obmedziť príjem sodíka na 1 2 g/deň a znížiť príjem tekutín na objem, ktorý sa rovná diuréze plus straty tekutín perspiráciou (cca 700 ml/deň). Korekcia hyperkaliémie V liečbe hyperkaliémie sa používajú inhibítory membránového účinku K + (Ca gluconicum, betamimetiká), liečivá zvyšujúce vstup K + do bunky (hypertonický roztok glukózy s inzulínom, nátrium bikarbonát), zvýšenie fekálnej eliminácie K + (ionomeniče, klyzma). Diéta Cieľom diétnych opatrení je zabrániť rozvoju katabolizmu a ketoacidózy. Odporúča sa energetický príjem kcal/kg/deň, príjem bielkovín 0,8-1,2 g/kg/deň, príjem sacharidov 6-8 g/kg/deň a tukov 1g/kg/deň. Mimotelová eliminačná liečba (MEL) 91

92 Ak pacient dospeje do štádia akútneho zlyhania obličiek a zároveň sú konzervatívne možnosti liečby neúčinné, býva indikovaná mimotelová eliminačná liečba dialýzou. Výber metódy závisí od stavu pacienta a možností a skúseností pracoviska. Pre hemodynamicky nestabilných pacientov sú vhodnejšie kontinuálne metódy, pre pacientov hemodynamicky stabilných intermitentné metódy RRT, preferuje sa využitie hemo(dia)filtrácie. Indikácie k MEL sú biochemické a klinické. Biochemické indikácie: a. Refraktérna hyperkaliémia 6,5 mmol/l. b. Urea v sére 30 mmol/l. c. Refraktérna metabolická acidóza s ph < 7,1. d. Refraktérne elektrolytové abnormality: hypo/hypernatriémia, hyperkalciémia. e. Syndróm nádorového rozpadu s hyperurikémiou a hyperfosfatémiou. Klinické indikácie: a. Diuréza < 0,3 ml/kg/hod. počas 24 hod. alebo anúria po dobu 12 hod.. b. AZO s multiorgánovým zlyhaním (v tejto indikácii sa odporúča začať s MEL skôr). c. Refraktérne objemové preťaženie (hyperhydratácia). d. Uremické orgánové poškodenie: perikarditída, encefalopatia, neuropatia, myopatia, uremické krvácanie. e. Vytvorenie intravaskulárneho priestoru pre krvné deriváty a parenterálnu výživu. f. Ťažké intoxikácie vhodné k dialýze. g. Ťažká hypotermia alebo hypertermia. 92

93 9 CHRONICKÉ ZLYHANIE OBLIČIEK 9.1 Definícia a klasifikácia Chronické ochorenie obličiek (Chronic Kidney Disease - CKD) je podľa National Kidney Foundation: Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) definované ako štrukturálne alebo funkčné abnormality obličiek trvajúce viac ako 3 mesiace, s dopadom na zdravie (Tab. 8). Tabuľka 8 Kritériá chronickej choroby obličiek Markery poškodenia obličiek Albuminúria (jeden alebo viac), prítomné U-alb 30 mg/24 hod.;u-alb/u-kreat 30 mg/g viac ako 3 mesiace Abnormality v močovom sedimente Elektrolytové a iné abnormality v dôsledku ochorenia tubulov Abnormality zistené pri histologickom vyšetrení Štrukturálne abnormality zistené zobrazovacími metódami Anamnéza transplantácie obličky Znížená glomerulová filtrácia GF < 1,0 ml/s/1,73 m 2 (GF kategórie G3a-G5) Skratky: U-alb, albumín v moči; U-alb/U-kreat, pomer albumínu ku kreatinínu v moči; GF, glomerulová filtrácia Chronická choroba obličiek je spojená s rizikom progresívnej straty funkcie obličiek alebo komplikácií vyplývajúcich zo zníženej funkcie obličiek. Klasická, historická, v súčasnosti už nepoužívaná, ale z praktického hľadiska užitočná klasifikácia chronického poškodenia obličiek so zníženou funkciou (Obr. 44): 1 Znížená funkčná rezerva obličiek asymptomatické štádium: zníženie funkcie obličiek asi o ¼ t.j. na 75 % hodnoty fyziologickej glomerulovej filtrácie (GF) pre daný vek, vďaka kompenzačným mechanizmom nedochádza k zmenám vnútorného prostredia. 2 Chronická renálna insuficiencia zlyhávanie obličkových funkcií (sekrečnej, metabolickej, endokrinnej) v dôsledku zániku nefrónov s progresívnym znižovaním GF, tubulárnych funkcií a prietoku krvi obličkami. Ochorenie je ireverzibilné. 3 Chronické zlyhanie obličiek funkcia obličiek znížená natoľko, že obličky nie sú schopné udržať normálne zloženie vnútorného prostredia ani za bazálnych podmienok. 93

94 4 Uremický syndróm hyperhydratácia, hypertenzia, srdcová insuficiencia, perikarditída, nauzea, vracanie, hnačky, zvýšená neuromuskulárna dráždivosť, neskôr somnolencia až kóma. Obrázok 44 Klasická klasifikácia chronického poškodenia obličiek so zníženou funkciou Klasická klasifikácia bola v r nahradená novou podľa National Kidney Foundation: Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI), ktorá prestala používať termín chronická renálna insuficiencia a nahradila ho termínom chronické ochorenie obličiek (CKD). Rozoznáva päť funkčných štádií (Tab. 9). Tabuľka 9 Klasifikácia CKD podľa K/DOQI 2001 Štádium Opis egf (ml/s) 1. Poškodenie obličiek s normálnou až zvýšenou GF 1,5 2. Poškodenie obličiek s miernym poklesom GF 1,0 1,5 3. Poškodenie obličiek so stredne vážnym poklesom GF 0,5 1,0 4. Poškodenie obličiek s výrazným poklesom GF 0,25 0,5 5. Renálne zlyhanie < 0,25 Početné štúdie v posledných rokoch ukázali, že nie len znížená funkcia obličiek, ale aj zvýšená albuminúria sú nezávislými rizikovými faktormi progresie do ESRD, vývoja kardiovaskulárnych komplikácií a úmrtia. Preto bola vypracovaná v súčasnosti platná klasifikácia CKD, zohľadňujúca GF aj albuminúriu (Tab. 10, 11). Umožňuje stratifikovať 94

95 pacienta podľa stupňa poškodenia obličkových funkcií a albuminúrie, predpokladať pridružené komplikácie a potrebnú liečbu v rámci jednotlivých štádií. Tabuľka 10 GF kategórie pri CKD GF kategória GF (ml/s/1,73 m 2) Funkcia obličiek G1 1,5 Normálna alebo zvýšená (relatívne k hodnote u mladých dospelých) G2 1,0 1,49 Mierne znížená G3a 0,75 0,99 Mierne až stredne znížená G3b 0,5 0,74 Stredne až ťažko znížená G4 0,25 0,49 Ťažko znížená G5 < 0,25 Zlyhanie obličiek Tabuľka 11 Kategórie albuminúrie pri CKD Kategória U-alb Pomer U-alb/U-kreat Albuminúria (U-alb) (mg/24 hod.) (mg/g) A1 < 30 < 30 Normálna až mierne zvýšená A Stredne zvýšená A3 > 300 > 300 Ťažká Takmer 70 % prípadov CKD vzniká v dôsledku cukrovky (diabetes mellitus), artériovej hypertenzie a artériosklerózy. Na Slovensku je CKD evidovaná u približne 10 % populácie. 9.2 Príčiny chronického ochorenia obličiek Kongenitálne a dedičné ochorenia polycystická choroba obličiek, cystické ochorenie drene obličiek, tuberózna skleróza, oxalóza, cystinóza, kongenitálna obštrukčná uropatia. Ochorenia glomerulov primárne a sekundárne glomerulonefritídy, amyloidóza, diabetická nefropatia, hemolyticko-uremický syndróm. Vaskulárne ochorenia hypertenzná nefroskleróza, renovaskulárne ochorenia. Tubulointersticiálne ochorenia tubulointersticiálna nefritída, renálna papilárna nekróza pri diabetes mellitus, kosáčikovitá anémia. 95

96 Obštrukcie uropoetického systému urolitiáza, ochorenia prostaty, tumory panvičky, retroperitoneálna fibróza, schistozomiáza. 9.3 Klinické príznaky Klinické príznaky pri chronickom ochorení obličiek súvisia so základným ochorením, ktoré je príčinou CKD a s komplikáciami, ktoré vznikajú s progresívnym zhoršovaním funkcie obličiek sprevádzanej narušenou schopnosťou obličiek udržať homeostázu, zabezpečiť metabolické a endokrinné funkcie. CKD môže dlho prebiehať bezpríznakovo (asymptomaticky). Aj laboratórne zmeny vrátane sérovej hodnoty kreatininémie sa obvykle objavujú až pri výraznejšom poklese glomerulovej filtrácie (Obr. 45). Obrázok 45 Vzťah kreatininémie a glomerulovej filtrácie Klinický obraz je obvykle kombináciou príznakov, ktoré súvisia s postihnutím rôznych orgánov a systémov: Opuchy. Obličky: nočné močenie (noktúria), polyúria, retencia solí a vody. Anémia: bledosť kože (palor), únava, námahová dýchavica. Abnormality trombocytov: epistaxa, nadmerná tvorba hematómov. Koža: pigmentácie, svrbenie (pruritus). GIT: anorexia, nauzea, vomitus, hnačky. Endokrinný systém: amenorea, erektilná dysfunkcia, infertilita CNS: zmätenosť, kóma. Kardiovaskulárny systém: uremická perikarditída, artériová hypertenzia, zlyhanie srdca. 96

97 Renálna osteodystofia: sekundárna hyperparatyreóza, osteomalácia, bolesť kostí, osteoskleróza, adynamické ochorenie kostí. Polyneuropatia. Hoci kreatininémia sama o sebe neodráža spoľahlivo funkciu obličiek, vyšetrenie je jednoduché, dostupné a cenovo nenáročná a umožňuje odhadnúť stupeň poškodenia obličiek a očakávané klinické prejavy či komplikácie: I. Kreatininémia do 300 umol/l, bez subjektívnych a objektívnych ťažkostí. Treba zistiť príčinu a spomaliť progresiu ochorenia. II. Kreatininémia umol/l, najčastejšie príznaky sú anémia, artériová hypertenzia, príznaky spojené s komplikáciami retencie dusíkatých látok, ktoré je potrebné včas identifikovať a liečiť. V tomto štádiu je pacient pripravovaný a odoslaný na transplantáciu obličky (ak má vhodného živého darcu, možno dobre načasovanou transplantáciou predísť dialyzačnej liečbe tzv. preemptívna transplantácia obličky) alebo zaradený do pravidelného chronického dialyzačného programu (hemodialýza, peritoneálna dialýza). III. Kreatininémia > 700 umol/l, medzi príznaky patrí zhoršujúca sa únava, nechutenstvo, bolesti v kostiach, spontánne fraktúry kostí, svalovej slabosti u pacientov, ktorí nie sú v dialyzačnej liečbe. IV. Štádium urémie s príznakmi hyperhydratácie, hypertenzie, srdcovej nedostatočnosti, perikarditídy, hnačkami, somnolencie až kómy, v ktorej pacient zomiera. 9.4 Patofyziológia a progresia Pri poklese glomerulovej filtrácie (GF) pod 50 % sa naplno zapájajú adaptačné mechanizmy, ktorých výsledkom sú zmeny v ostávajúcich nefrónoch, kde dochádza k vzostupu intraglomerulového tlaku s následným vzostupom GF v jednotlivých nefrónoch. Vzostup intraglomerulového tlaku je výsledkom aktivácie systému renín-angiotenzínaldosterón (RAAS) s následnou expresiou rastových faktorov a hypertrofii tubulárnych buniek, zvýšeniu syntézy extracelulárnej matrix a fibrinogenéze. Fibrinogenéza je potenciovaná aj glomerulovou hypertenziou s následnou zvýšenou priepustnosťou glomerulovej membrány pre makromolekuly (bielkoviny). Bielkoviny sa dostávajú vo zvýšenej miere do proximálnych tubulov, kde sú reabsorbované. Zvýšená koncentrácia albumínu, imunoglobulínov G a transferínu stimuluje uvoľnenie mediátorov zápalu, ktorého výsledkom je transformácia tubulárnych buniek na fibroblasty a ich proliferácia. Adaptačná 97

98 hypertrofia a hyperplázia zvyšných nefrónov tak vedie k fibróze a ich zániku s progresívnym poklesom funkcie obličiek. 9.5 Rizikové faktory progresie chronickej choroby obličiek Neovplyvniteľné: Vyšší vek morfologické a funkčné zmeny v dôsledku starnutia obličiek Rasa - vyšší výskyt u amerických černochov a indickej rasy Pohlavie vyšší výskyt u mužov Genetické faktory Ovplyvniteľné: Artériová hypertenzia. Metabolický syndróm hyperlipidémia, hyperglykémia, hyperurikémia. Hyperhomocysteinémia. Fajčenie, abúzus alkoholu, kofeínu a iných návykových látok. Obezita. Klinický obraz. 9.6 Komplikácie Anémia Vznik anémie u pacientov s CKD môže súvisieť s inými bežnými hematologickými poruchami ako sú chronické straty krvi, deficit vitamínu B12 alebo kyseliny listovej. V týchto prípadoch anémia nekoreluje so stupňom poklesu renálnych funkcií a vždy treba pátrať po inej príčine anémie. Anémia typická pre chronické ochorenie obličiek je normochrómna, normocytová, s poklesom počtu retikulocytov v periférnej krvi. Stupeň anémie pri CKD koreluje s poklesom funkcie obličiek. Etiológia je multifaktorálna, obvykle sa uplatňuje viacero mechanizmov. Mechanizmy podieľajúce sa na vzniku anémie možno rozdeliť do troch skupín: Znížené prežívanie erytrocytov. Znížená stimulácia kostnej drene. Znížená odpoveď kostnej drene. 98

99 Znížené prežívanie erytrocytov Je spôsobené najmä zvýšenými externými stratami krvi a skráteným prežívaním erytrocytov v cirkulácii. Zvýšené externé straty sú typické pre hemodialyzovaných pacientov, kde strata krvi predstavuje cca 20 ml na každú hemodialýzu (t.j ml/rok). K tomu treba pripočítať časté odbery na laboratórne vyšetrenia (obvykle 1x mesačne). Významné sú aj straty gastrointestinálnym traktom, pretože ochorenia GIT sú časté pri obličkových chorobách. Znížené prežívanie erytrocytov v cirkulácii je najčastejšie vyvolané chronickou hemolýzou podmienenou existenciou látok v uremickom sére. Akútna hemolýza môže byť vyvolaná nevhodnou hemodialyzačnou technikou (osmotické, mechanické, termické poškodenie, dialyzačný roztok s obsahom oxidantov a iné). Znížená stimulácia kostnej drene Ide o najvýznamnejší patogenetický mechanizmus renálnej anémie. Vzniká v dôsledku nedostatku erytropoetínu (EPO), ktorý je skôr relatívny ako absolútny, pretože sérové hladiny EPO pri CKD sú obvykle normálne alebo zvýšené. Erytropoetín je hematopoetický rastový faktor produkovaný v intersticiálnych bunkách obličkovej kôry v blízkosti proximálnych tubulov, ktorý kontroluje proliferáciu, diferenciáciu a prežívanie erytroidných progenitorových buniek v kostnej dreni. EPO je produkovaný predovšetkým v obličkách, menej v pečeni. V obličkách sa tvorí peritubulárnych bunkách interstícia. Pri poškodení obličiek klesá syntéza EPO v obličkách, nedochádza však k dostatočnému kompenzačnému vzostupu hepatálnej syntézy. Produkcia EPO je regulovaná hypoxiou. Nedostatok erytropoetínu sa obvykle prejavuje pri poklese glomerulovej filtrácie pod 0,5 ml/s u nediabetickej populácie alebo pod 0,75 ml/s u diabetickej populácie. U diabetikov sa anémia objavuje skôr a vyskytuje 2 3 krát častejšie ako u nediabetikov s CKD. Znížená odpoveď kostnej drene Znížená odpoveď kostnej drene môže byť spôsobená deficitom železa, zápalom, deficitom vitamínu B12 a kyseliny listovej, sekundárnou hyperparatyreózou, intoxikáciou hliníkom, fyzickou inaktivitou, liečbou ACE inhibítormi. Deficit železa: U pacientov s CKD je nedostatok železa pre novú erytropoézu v dôsledku zníženej absorpcie v GIT a zvýšených strát krvi. Absorpcia železa gastrointestinálnou sliznicou je u dialyzovaných pacientov znížená. Naviac títo pacienti majú často nediagnostikované krvácanie do gastrointestinálneho traktu a užívajú lieky, ktoré ovplyvňujú 99

100 resorpciu železa. Zvýšené straty krvi sú spôsobené hlavne dialyzačnou procedúrou a častými odbermi krvi na laboratórne vyšetrenia. Aby sa zabránilo rozvoju ťažkého deficitu železa, je potrebné vhodnou formou železo dopĺňať. Suplementácia železa a udržanie normosiderémie je najvýznamnejším faktorom efektívnej prevencie a liečby renálnej anémie erytropoetínom. Deficit železa znemožňuje uplatnenie stimulačného efektu EPO na erytropoézu. Zápal: Je sprievodným prejavom chronického ochorenia obličiek v pokročilejších štádiách. Zvýšená koncentrácia C-reaktívneho proteínu koreluje so zvýšenou mortalitou pacientov. U pacientov s CKD sú 8 až 10-násobne zvýšené koncentrácie zápalových cytokínov (interleukíny IL-l, IL-4 a IL-6, tumor necrosis factor-a) v porovnaní so zdravými jedincami. Potenciálnymi príčinami zápalového stavu sú znížený renálny klírens cytokínov, genetické faktory, obezita, oxidatívny stres, chronické zlyhanie srdca, ateroskleróza, zápalové choroby a nepoznané infekcie. Zápalové cytokíny potláčajú proliferáciu kmeňových buniek kostnej drene a inhibujú produkciu erytropoetínu. Deficit vitamínu B12 a kyseliny listovej: Je zriedkavý u pacientov v preddialyzačnej fáze. U pacientov liečených dialýzou môžu oba vitamíny prestupovať do dialyzačného roztoku, pretože sú rozpustné vo vode a majú nízku molekulovú hmotnosť. Makrocytová anémia pri vylúčení deficitu železa svedčí pre nedostatok kyseliny listovej alebo vitamínu B12. Sekundárna hyperparatyreóza: Sprevádza progresívny pokles obličkových funkcií pri CKD a vyvoláva kostné zmeny charakterizované ako osteitis fibrosa. Fibróza kostnej drene zhoršuje anémiu u dialyzovaných pacientov. Po odstránení hyperplastických prištítnych teliesok (paratyreoidektómia) je pozorovaný vzostup hemoglobínu anemických pacientov. Podobne liečba sekundárnej hyperparatyreózy aktívnymi metabolitmi vitamínu D zmierňuje anémiu u pacientov v chronickej renálnej insuficiencii. Intoxikácia hliníkom pri dostatočných zásobách železa vedie k rozvoju mikrocytovej anémie. Predpokladá sa, že hliník interferuje pri vychytávaní železa erytrocytmi. S touto príčinou renálnej anémia sa dnes už nestretávame, pretože sa ustúpilo od používania fosfátových viazačov obsahujúcich hliník a dialyzačné pracoviská prestali používať neupravenú vodu na hemodialýzu. 100

101 Fyzická inaktivita: Mechanizmus, ktorým sa fyzická inaktivita podieľa na rozvoji anémie je málo známy. U dialyzovaných pacientov aeróbne izotonické cvičenie viedlo ku zlepšeniu anémie. ACE inhibítory (ACEI): Predpokladá sa, že ACEI interferujú, resp. znižujú hladinu erytropoetínu. Pravdepodobný mechanizmus vysvetľujúci vplyv ACEI na hladinu EPO je v spätnej väzbe medzi EPO a systémom renín-angiotenzín Porucha kostného a minerálového metabolizmu Od roku 2006 sa používa termín Chronic Kidney Disease Mineral Bone Disorder (CKD MBD). Vyjadruje súvislosť medzi postihnutím obličiek, minerálovým a kostným metabolizmom a ďalšími tkanivami, najmä cievami. Porucha kostného metabolizmu zahŕňa viacero stavov hyperparatyreoidizmus, osteomaláciu, osteoporózu, osteosklerózu a adynamickú kostnú chorobu. Obvykle sa kombinujú, a preto u väčšiny pacientov nachádzame zmiešané poruchy kostného metabolizmu. Sekundárna hyperparatyreóza Vzniká v dôsledku zníženej produkcie 1-alfa-hydroxylázy v poškodených obličkách, čo vedie k poklesu premeny kalcidiolu (25-hydroxykalciferolu; 25-(OH)D3) produkovaného v pečeni hydroxyláciou z vitamínu D3 (cholekalciferol) na metabolicky aktívnejší kalcitriol (1,25- dihydroxycholekalciferol; 1,25-(OH)2D3). V patogenéze sekundárnej hyperparatyreózy (spth) sa uplatňuje aj znížená aktivita receptorov pre vitamín D, čo má za následok kompenzačnú zvýšenú produkciu parathormónu (PTH) v prištítnych telieskach s cieľom udržať normokalciémiu. Vzostup tvorby a sekrécie PTH je stimulovaný aj zníženou sérovou hladinou kalcia (pozorovanou v skorých štádiách CKD) najmä v dôsledku poklesu vstrebávania kalcia v gastrointestinálnom trakte ako následok nedostatku 1,25- dihydroxycholekalciferolu. Zvýšená sekrécia PTH stimuluje reabsorpciu kalcia z kostí a tiež zvyšuje reabsorpciu kalcia v tubuloch obličiek. Vzniká sekundárna hyperparatyreóza, ktorá vedie k zvýšenej osteoklastickej aktivite, tvorbe cýst a k vzniku osteitis fibrosa cystica. Rádiologicky možno pozorovať subperiostálne erózie. Dlhotrvajúca sekundárna hyperparatyreóza vedie k hyperplázii prištítnych teliesok, pri dlhšom trvaní k adenomatóznej prestavbe s autonómnej produkciou PTH vzniká terciárna hyperparatyreóza. 101

102 9.6.3 Ochorenia kože Pruritus je častá komplikácia pripisovaná hlavne retencii dusíkatých metabolitov. K ďalším príčinám pruritu patrí hyperkalcémia, hyperfosfatémia, hyperparatyreóza a nedostatok železa. U dialyzovaných pacientov môže byť pruritus signálom neadekvátnej dialýzy. Avšak aj napriek správnej dialýze, u niektorých pacientov pretrváva pruritus bez zjavnej príčiny a možnosti efektívnej liečby Nefrogénna systémová fibróza Nefrogénna systémová fibróza (NSF) je systémové ochorenie postihujúce najmä kožu. Vyskytuje sa najmä u pacientov s GFR pod 0,5 ml/s, s dominanciou u dialyzovaných pacientov. Asi v 95 % bola za príčinu vzniku NSF označená gadolínium-obsahujúca kontrastná látka vylučovaná len obličkami. Koža sa stáva tenkou a tuhou, nadobúda vzhľad "peau d orange". Systémové postihnutie sa u niektorých pacientov prejaví ako svalová stuhnutosť, kontraktúry, fibróza pľúc, pleury, diafragmy, myokardu, perikardu alebo dury mater. Diagnóza je založená na biopsii postihnutého tkaniva s nálezom proliferácie dermálnych fibrocytov s nadmerným ukladaním kolagénu GIT komplikácie Zahŕňajú spomalené vyprázdňovanie žalúdka, zvýšené riziko gastroezofageálneho refluxu, peptického vredu, akútnu pankreatitídu a zápchu, hlavne u pacientov liečených peritoneálnou dialýzou. U pacientov s terminálnym zlyhaním funkcie obličiek možno zistiť zvýšené hodnoty sérovej amylázy (do trojnásobku normálnej hodnoty) aj bez príznakov ochorenia pankreasu, príčinou je retencia amyláz v dôsledku zníženého vylučovania (clearance) do moču, pretože amylázy s vysokou mernou hmotnosťou sú za fyziologických podmienok vylučované močom Metabolické abnormality Sekundárna hyperurikémia, dna: Častým sprievodným príznakom CKD 3. a vyššieho štádia je retencia kyseliny močovej v plazme. Hyperurikémia býva častejšie asymptomatická, u disponovaných pacientov však môže viesť k rozvoju dny s dnavými záchvatmi. Jej liečba je komplikovaná, pretože nesteroidové protizápalové liečivá používané v akútnom štádiu dnavého záchvatu sú nefrotoxické. Odporúča sa preto kolchicín v štádiu akútneho záchvatu a alopurinol v medziobdobí oba v redukovanej dávke s ohľadom na pokles GF. 102

103 Hyperinzulinizmus: V dôsledku zníženého clearance inzulínu obličkami stúpa inzulinémia, avšak hyperinzulinizmus je v rovnováhe s periférnou inzulínovou rezistenciou. U diabetikov s pregredujúcou renálnou insuficienciou klesá dopyt po inzulíne. Dyslipidémia: U pacientov s CKD dochádza k akumulácii triglyceridov, VLDL a malých aterogénnych LDL častíc. Celkový cholesterol a LDL bývajú obvykle v norme. Býva prítomná porucha lipázovej aktivity a súčasne znížená hladina HDL cholesterolu. Nízka hladina cholesterolu u dialyzovaných pacientov je paradoxne spojená so vzostupom mortality, nakoľko súvisí s malnutríciou (tzv. reverzná epidemiológia) Endokrinné poruchy Typické endokrinné poruchy sprevádzajúce progredujúce chronické ochorenie obličiek sú abnormálna produkcia vitamínu D, parathormónu a erytropeotínu. Tieto poruchy sú podrobne prebrané v kapitolách a Ďalšie endokrinné poruchy pozorované u pacientov s CKD súvisia so zníženou degradáciou hormónov a nedostatku transportných proteínov. Hypertyreoidizmus:Abnormálne hodnoty hormónov štítnej žľazy sú sčasti spôsobené stratami transportného globulínu pre tyroxín (Thyroxine-binding globulin, TBG) a poruchou premeny tyroxínu na trijódtironín. Pravý hypertyreoidizmus sa objavuje u pacientov s CKD častejšie ako u zdravej populácie. TSH slúži ako najlepší faktor pre hodnotenie funkcie štítnej žľazy u CKD, klinické príznaky však väčšinou nie sú prítomné. Porucha sekrécie a pôsobenia rastového hormónu (somatotropín, STH) spôsobuje spomalenie rastu u uremických detí. Stav je farmakologicky ovplyvniteľný rekombinantným rastovým hormónom. Naopak, u dospelých pacientov s CKD sa rastový hormón hromadí, klinický význam však nie je jasný. Poruchy produkcie pohlavných hormónov: Hyperprolaktinémia vyskytuje sa u žien aj mužov a klinicky sa prejavuje sa galaktoreou. U mužov môže vzniknúť gynekomastia, sexuálna dysfunkcia, u žien neplodnosť. Erektilná dysfunkcia a znížená spermatogenéza sú časté, avšak pokles hladiny testosterónu pod fyziologické hodnoty je zriedkavý. Situáciu zhoršuje aj anémia, preto okrem bežne predpisovaného sildenafilu môže pomôcť aj jej korekcia. U žien v dôsledku poruchy produkcie luteinizačného hormónu vznikajú anovulačné cykly až amenorea. Po úspešnej transplantácii obličky sa obnovuje pravidelný menštruačný cyklus a fertilita s možnosťou úspešného donosenia dieťaťa. Podobne u mužov po úspešnej transplantácii obličky môžu ustúpiť príznaky erektilnej dysfunkcie. 103

104 9.6.8 Nervový systém Urémia vedie k poklesu prahu pre záchvaty. Kŕče však oveľa častejšie vznikajú v súvislosti s akcelerovanou hypertenziou, trombotickou trombocytopenickou purpurou alebo akumuláciou liečiv v dôsledku poklesu clereance. Uremická encefalopatia a kóma sa dnes vyskytujú zriedkavo, ide o neskorý príznak neliečeného terminálneho zlyhania funkcie obličiek. Rýchla korekcia urémie hemodialýzou môže viesť k disekvilibračnému syndrómu v dôsledku rýchleho poklesu hladiny močoviny v sére vedúcemu k osmotickému edému mozgu. Časté sú aj psychiatrické poruchy ako úzkosť, depresie, fóbie a psychózy. U pacientov s pokročilou renálnou insuficienciou dochádza k retencii ß-2-mikroglobulínu, následkom čoho sa rozvíja ß-2-mikroglobulínová amyloidóza, ktorá spôsobuje kompresiu n. medianus v karpálnom tuneli syndróm karpálneho tunela. Tejto komplikácii možno predísť hemofiltráciou a hemodiafiltráciou. Syndróm nepokojných nôh je častá, ťažko liečiteľná komplikácia urémie. Pomôcť môže zvýšenie dialyzačnej dávky prípadne klonazepam. Najúčinnejšou liečbou je transplantácia obličky Kardiovaskulárny systém Predpokladaná dĺžka života je u pacientov s CKD kratšia ako v zdravej populácii, a to najmä z dôvodu vyššej úmrtnosti na kardiovaskulárne ochorenia (KVO) najmä infarkt myokardu, náhla srdcová smrť a náhla cievna mozgová príhoda (NCMP). Rizikové faktory KVO sú hypertenzia, diabetes mellitus, dyslipidémia, hypertrofia ľavej komory, systolická a diastolická dysfunkcia. Hypertrofia ľavej komory je rizikový faktor skorej smrti rovnako u pacientov s CKD ako aj u bežnej populácie. Systolická dysfunkcia je však rizikový faktor pre skoré úmrtie u pacientov s renálnym zlyhaním. U pacientov v 5. štádiu CKD vznikajú v dôsledku poruchy kalcio-fosfátového metabolizmu a zvýšeného súčinu kalcia a fosfátu kalcifikácie stien artérií vrátane koronárnych. Klesá poddajnosť ciev, stúpa pulzový tlak a afterload, ktorý prispieva k hypertrofii ľavej komory. Okrem cievnych kalcifikácií býva popisovaná aj difúzna kalcifikácia myokardu. V súčasnosti vzácna komplikácia uremická perikarditída je príznakom ťažkej, často preterminálnej urémie resp. nedostatočnej dialýzy (pri intenzívnej dialyzačnej liečbe väčšinou odznieva). Jej exsudatívny charakter (často hemoragický výpotok) môže viesť k tamponáde srdca, preto je musí byť liečba antikoagulanciami dôsledne zvážená. 104

105 Kalcifylaxia (kalcifycká uremická arteriolopatia) je vzácna, ale život ohrozujúca komplikácia CKD. V etiopatogenéze zohrávajú úlohu znížené hladiny fetuínu-a (kalcifikáciu inhibujúci proteín) a abnormality v bunkách hladkého svalstva pri urémii. Tento stav sa prejavuje ako bolestivá nehojaca sa krusta s panikulitídou a nekrózou kože. Charakteristický je aj sklon k trombóze malých ciev s histologicky dokázanou kalcifikáciou. Kalcifylaxia sa častejšie vyskytuje u morbídne obéznych pacientov a pri liečbe warfarínom Malignity U pacientov s chronickým ochorením obličiek a dialyzovanej populácie pacientov je riziko výskytu malignity vyššieako u všeobecnej populácie. Významne častejšie sú popisované najmä nádory obličiek. 9.7 Liečba Konzervatívna liečba Neexistuje liečba, ktorá vedie k obnove/regenerácii terminálne poškodených nefrónov. Existujú však možnosti spomalenia progresie renálneho poškodenia. Medzi základné princípy patria diétne a medikamentózne opatrenia cielené na liečbu a kontrolu komplikácií chronickej obličkovej choroby. Liečba krvného tlaku Cieľová hodnota tlaku krvi u pacientov s chronickou obličkovou chorobou a proteninúriou do 1g/24 hod. je 130/80 mmhg, u pacientov s proteinúriou 1g/24 hod. je 125/75 mmhg. Cieľom liečby nie je len zníženie krvného tlaku, ale aj spomalenie rozvoja, prípadne aj regresia orgánových zmien a ovplyvnenie ďalšieho priebehu cievnych komplikácií hypertenzie. V liečbe hypertenzie využívame farmakologické a nefarmakologické postupy. Nefarmakologické postupy liečby hypertenzie: Prestať fajčiť. Znížiť telesnú hmotnosť u pacientov s nadváhou alebo obezitou. Dostatočná pohybová aktivita. Znížiť príjem alkoholu. Obmedziť príjem sodíka do 5 6 g/deň. 105

106 Zvýšiť príjem ovocia a zeleniny, znížiť príjem tukov, najmä nenasýtených mastných kyselín. Medikamentózna liečba: V liečbe sa uplatňujú nasledujúce skupiny antihypertenzív: Diuretiká. Beta-blokátory. ACE inhibítory. Dlhodobo pôsobiace blokátory kalciových kanálov. Antagonisti receptorov angiotenzínu II (ATII blokátory). Alfa-blokátory. Centrálne pôsobiace látky. Antihypertenzíva s priamym vazodilatačným účinkom (priame vazodilatátory). Dôkazy o znížení kardiovaskulárnej a cerebrovaskulárnej mortality existujú pre diuretiká, beta-blokátory, blokátory kalciových kanálov, inhibítory ACE a blokátory angiotenzínu II. Inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACEI): Inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu majú popri antihypertenzívnom účinku aj účinok kardio, vazo a renoprotektívny a nemajú nepriaznivé metabolické účinky. ACEI sú liekom 1. voľby u hypertenzných pacientov s renálnym ochorením so súčasnou proteinúriou a/alebo renálnou insufucienciou. Využíva sa aj u rizikových pacientov bez hypertenzie a manifestnej proteinúrie, ako sú diabetici, kardiaci, pacienti s ochorením obličiek bez manifestnej proteinúrie, prípadne len so zvýšenou albuminúriou. ACEI znižujú intraglomerulovú hypertenziu znížením vazokonstrikčného účinku angiotenzínu na vas efferens a bránia proliferácii mezangiálnych buniek, čím znižujú proteinúriu a progresiu renálneho ochorenia (tzv. renoprotektívna liečba). Liečba sa začína v nízkej úvodnej dávke a následne sa titruje k maximálnym tolerovaným dávkam za sledovania kreatininémie a kaliémie, pretože v dôsledku poklesu intraglomerulového tlaku môže dôjsť k poklesu glomerulovej filtrácie a hyperkaliémii. V úvode liečby ACEI sa preto odporúča vysadiť kálium šetriace diuretiká a suplementáciu draslíka. Nastavenie na liečbu inhibítormi ACE má byť prísne monitorované sledovaním kreatininémie a kaliémie. 106

107 Zvýšené riziko vzniku akútneho zlyhania obličiek pri liečbe ACEI je u pacientov so zníženou funkciou obličiek, starších pacientov, pri závažnom srdcovom zlyhávaní, pri dehydratácii, pri súčasnej liečbe nesteroidovými antiflogistikami a kalcineurínovými inhibítormi. Sú kontraindikované u pacientov so stenózou renálnej artérie. lnhibítory receptorov angiotenzínu II: Inhibítory receptorov angiotenzínu II, typ AT1 (AT1 blokátory, sartany) patria pre svoj antihypertenzívny a hypoproteinurický efekt medzi renoprotektívne liečivá. Indikované sú najmä v prípade výskytu nežiaducich účinkov ACE inhibítorov, ako sú hyperkaliémia a kašeľ, ktorý vzniká v dôsledku vzostupu hladiny bradykinínu. U diabetikov 2. typu preukázateľne spomaľujú progresiu CKD. Diuretiká: Diuretiká sú používané v prvej línii u starších pacientov, pri kongestívnom srdcovom zlyhávaní a pri hypertenzii sprevádzanej retenciou sodíka a vody. Používajú sa predovšetkým thiazidové diuretiká (hydrochlórothiazid, chlórtalidon). Hoci môžu prechodne zvýšiť plazmatickú koncentráciu liporpoteínov a u disponovaných pacientov urýchliť vznik diabetu, ich použitie nie je sprevádzané vzostupom rizika kardiovaskulárnej mortality, naopak, nízke dávky u starších pacientov znižujú kardiovaskulárnu aj celkovú mortalitu a priaznivo ovplyvňujú osteoporózu. Thiazidové diuretiká strácajú svoju účinnosť pri hladine sérového kreatinínu nad 220 μmol/l (klírens endogénneho kreatinínu < 0,67 ml/s). Diuretiká metipamid a indapamid sú používané v kombinácii s inými antihypertenzívami, neovplyvňujú metabolizmus glukózy a lipopoteínov, sú mierne vazodilatačné, so slabým natriuretickým ale zachovaným kaliuretickým účinkom. Furosemid je idnikovaný u pacientov s pokročilou renálnou insuficienciou, u pacientov s hypertenznou krízou alebo u pacientov s akútnym pravostranným alebo chronickým srdcovým zlyhaním. Vysoké dávky furosemidu (viac ako 500 mg/deň) sú potenciálne nefrotoxické a ototoxické. Spironolakton je indikovaný najmä u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním v kombinácii s kľučkovým diuretikom (furosemid). Diuretiká sú používané častejšie v kombinácii s inými antihypertenzívami, menej často v monoterapii. 107

108 Blokátory kalciových kanálov: Blokátory kalciových kanálov znižujú krvný tlak systémovou vazodilatáciou. Nevyvolávajú ortostatickú hypotenziu, neovplyvňujú metabolizmus cukrov a tukov, priaznivo ovplyvňujú regresiu hypertrofie ľavej komory, prietok krvi obličkami a periférnym riečiskom. Znižujú glomerulový tlak dilatáciou aferentnej aj eferentnej arterioly. Antiproteinurický účinok blokátorov kalciových kanálov sa zvyšuje kombináciou s ACE inhibítormi. Uprednostňuje sa použitie nedihydropyridínových blokátorov kalciového kanála (diltiazem, verapamil) alebo kalciových antagonistov 2. generácie (amlodipin, felodipin). Beta-blokátory: Patria medzi najpoužívanejšie antihypertenzíva. Sú vhodné na monoterapiu (u pacientov s ľahkou a stredne ťažkou hypertenziou), ale aj na liečbu ťažkej hypertenzie, kedy sa využíva kombinácia s inými antihypertenzívami (diuretiká, blokátory kalciových kanálov, ACE inhibítory, AT1 blokátory, alfa-blokátory). Pre liečbu hypertenzie u pacientov s CKD sú najvhodnejšie beta-blokátory s vazodilatačným účinkom (labetalol, karvedilol, celiprolol). Iné antihyperteníva: V prípade nedostatočnej kontroly krvného tlaku je možné pridať alfamimetiká, sympatolytiká a priame vazodilatanciá. Diéta v liečbe CKD: Znižovanie glomerulovej proteinúrie Proteinúria predstavuje zásadný faktor progresie CKD a preto je cieľom dietetickej a medikamentóznej intervencie proteinúriu znížiť, bez ohľadu na vyvolávajúcu príčinu renálneho ochorenia. Hoci majú nefarmakologické opatrenia len podporný význam, v spomalení progresie CKD sú považované za veľmi dôležité. Medzi základné nefarmakologické opatrenia patrí obmedzenie príjmu bielkovín. Pri poklese GF pod 0,67 ml/s (kreatininémia 150 až 250 μmol/l) sa odporúča znížiť príjem bielkovín v strave na maximálne 0,8 g/kg s celkovým energetickým príjmom 140 kj/kg/deň. Pri progresii CKD sa znižuje príjem bielkovín na 0,6 g/kg/deň, dostatočný prísun esenciálnych aminokyselín sa zabezpečuje vo forme ketoanalógov aminokyselín, ktoré pomáhajú metabolizovať močovinu na aminokyseliny. U hemodialyzovaných pacientov sa povoľuje zvýšenie príjmu bielkovín na 1,2 g/kg/deň, čo pomáha predchádzať bielkovinovej malnutrícii a chronickému zápalovému syndrómu, ktoré patria medzi významné predpovedné 108

109 faktory úmrtnosti tejto skupiny pacientov. U pacientov liečených peritoneálnou dialýzou sa odporúča ešte o niečo vyšší maximálny denný príjem bielkovín (1,3 g/kg), pretože pri peritoneálnej dialýze dochádza k stratám bielkovín do dialyzátu, a preto u týchto pacientov často pozorujeme hypoproteinémiu. V minulosti používané veľmi prísne nízko bielkovinové diéty (0,4 g/kg/deň) u pacientov s pokročilým zlyhávaním funkcie obličiek sa už dnes neodporúčajú, pretože aj tak sa ťažko dodržiavali a tak viedli k rozvoju svalovej kachexie a celkovej malnutrície s celkovým zhoršením zdravotného stavu. Malnutriční pacienti sú viac vystavení riziku komplikácií a horšie tolerujú začatie dialyzačnej liečby. Kontrola odhadnutého príjmu bielkovín je možná vyšetrením odpadu močoviny v moči zbieranom 24 hodín. Nameraná hodnota v mmol/deň sa delí štyrmi (U-urea/4) a vypočítaná hodnota zodpovedá príjmu bielkovín v gramoch/24 hodín. Primeraný energetický príjem 140 kj/kg/deň sa zabezpečuje vo forme sacharidov (polysacharidov) a lipidov (rastlinné tuky bohaté na nenasýtené mastné kyseliny). V dôsledku obmedzenia príjmu bielkovín sa pridáva k strave kalcium vo forme tabliet. Súčasťou doplnkov k nízkobielkovinovej diéte sú vitamíny kyselina askorbová (vitamín C), pyridoxín (vitamín B6) a kyselina listová (vitamín B1). Sekundárna hyperurikémia sa lieči znížením príjmu purínov v strave (vynechanie potravín bohatých na puríny mäso z mladých zvierat, vnútornosti, červené víno, niektoré druhy zeleniny ako špargľa, karfiol, špenát...), pri nedostatočnom efekte diéty možno začať liečbu allopurinolom (Milurit). Z ďalších diétnych opatrení sa odporúča obmedziť príjem soli na 5 g/deň a znížiť príjem fosforu v strave. Tekutiny Preventívnym opatrením hyperhydratácie, najmä u pacientov s klesajúcou diurézou v dôsledku progresie renálnej insuficiencie, je obmedzenie príjmu tekutín. Vyrovnaný metabolizmus vody sa zabezpečuje príjmom tekutín, ktorý sa rovná objemu moču/24 hodín až 500 ml podľa intenzity potenia). Hyperkaliémia U pacientov so sklonom k hyperkaliémii, ktorej rozvoj obvykle súvisí s poklesom diurézy, sa do liečby pridáva furosemid vo vyšších dávkach, ktorý nie len pomáha udržiavať objem moču, ale aj zvyšuje kaliurézu. Obmedzuje sa príjem potravín bohatých na draslík, najmä ovocie (banány, marhule, broskyne, slivky...), niektoré druhy zeleniny (paradajky, zemiaky...), ovocné a zeleninové šťavy, sušené ovocie. Znížiť vstrebávanie draslíka v čreve pomáhajú tzv. ionomeniče, ktoré s draslíkom vytvárajú komplex, ktorý sa vylúči stolicou. 109

110 Na akútne zvládnutie hyperkaliémie sa používa intravenózny roztok hypertonickej glukózy s inzulínom a preparátmi vápnika. Metabolická acidóza Pri poklese glomerulovej filtrácie pod 0,24 až 0,33 ml/s sa rozvíja metabolická acidóza s deficitom báz. Klesá koncentrácia HCO3 -, čo vedie k ďalším poruchám vo vnútornom prostredí napr. k zvýrazneniu hyperkaliémie. V liečbe sa používajú liečivá na báze sódy bikarbóny (NaHCO3), ktorých cieľom je udržať koncentráciu HCO3 - na úrovni mmol/l, BE (base exces) nemá klesnúť pod 5 mmol/l. Okrem NaHCO3 sa v liečbe využíva aj kalcium karbonicum (CaCO3) v tabletách, najmä u pacientov s hypokalciémiou alebo hyperfosfatémiou. CaCO3 užité nalačno krátko pred jedlom reaguje so žalúdočnou kyselinou chlorovodíkovou (HCl) a vytvára HCO3 - a CaCl2, kde práve HCO3 - je zdrojom chýbajúcich báz v plazme. Liečba hyperlipidémie Odporúčanie použiť lipidy znižujúcu terapiu je dôležité nie len z hľadiska spomalenia progresie CKD, ale najmä pre zníženie kardiovaskulárneho rizika, pretože kardiovaskulárne ochorenia sú hlavnou príčinou mortality pacientov s chronickým ochorením obličiek. Podľa výsledkov štúdie SHARP (The Study of Heart and Renal Protection) z roku 2011 je možné použitím kombinovanej liečby (ezetimib a simvastatín) znížiť u pacientov s CKD výskyt kardiovaskulárnych komplikácii (akútny koronárny syndróm, náhla cievna mozgová príhoda) až o 25 %. Medzi pomocné postupy v znížení kardiovaskulárneho rizika patrí užívanie antioxidantov, vitamínu E a N-acetylcysteínu. Podiel' na znižovaní rizika má aj primeraná liečba kostnej choroby najmä v súvislosti s výskytom cievnych kalcifikácií. Liečba anémie Renálnej anémii venujeme pozornosť pri poklese koncentrácie hemoglobínu (Hb) pod 115 g/l u premenopauzálnych žien, pod 120 g/l u mužov nad 70 rokov a u postmenopauzálnych žien a pod 135 g/l u mužov mladšieho veku. Korekcia anémie znižuje hypoxiu renálnych kanálikov, čo je významným preventívnym opatrením rýchlej progresie CKD. Pri koncentrácii Hb opakovane na úrovni 110 g/l alebo hematokrite 33 % je možné začať liečbu erytropoetínom (EPO). Základom liečby je rekombinantný ľudský erytropoetín (alfa, beta), okrem EPO sú dostupné látky dlhodobo stimulujúce erytropoézu (ESA) napr. darbepoetin alebo metoxypolyetylénglykol epoetín beta. 110

111 Liečba erytropoetínom je málo efektívna až neúčinná pri výraznej sekundárnej hyperparatyreóze, infekcii, súčasnej terapii ACE inhibítormi, pri nedostatku železa a pod. Korekcia anémie je spojená s ústupom príznakov a zlepšením kvality života. U dialyzovaných pacientov preferujeme intravenóznu cestu podania, zatiaľ čo u ostatných volíme podkožné podanie 2 3 krát týždenne, začína sa s dávkou IU/kg/týždeň. Po dosiahnutí cieľovej hodnoty Hb g/1 sa redukuje dávka EPO na polovicu. Pred začatím liečby je potrebné korigovať nedostatok železa, kyseliny listovej a vitamínov skupiny B (vitamín B 6 a B12). Nevyhnutným predpokladom pre úspešnú liečbu renálnej anémie erytropoetínom je primerané dopĺňanie železa a pravidelný monitoring jeho zásob (ferritinémia). Liečba železom sa začína, keď ferritinémia klesne pod 100 μg/ml a/alebo saturácia transferínu (TSAT) je menej ako 20 %. Rezistencia na erytropoetín prichádza do úvahy, ak týždenná dávka prekračuje IU/kg. Zvyčajne je však relatívna, najčastejšou príčinou je absolútny alebo funkčný deficit železa, nadmerné straty krvi, infekcia, zápal, malignity. Prevencia a liečba renálnej osteopatie Cieľom liečby renálnej osteodystrofie je eliminácia bolestí kostí, rizika fraktúr a extraskeletálnych prejavov porušeného minerálového metabolizmu. V liečbe renálnej osteodystrofie s vysokým kostným obratom (osteitis fibrosa) je základným opatrením prevencia hypokalciémie a hyperfosfatémie. Pri poklese GF pod 0,7 ml/s (t.j. pri kreatininémii cca umol/l) klesá vstrebávanie vápnika v čreve pod 50 %. U pacientov s CKD v 3. a 4. štádiu (podľa K/DOQI) sa odporúča korigovať hyperfostatémiu v prvom rade nízko bielkovinovou diétou (0,8 g/kg/deň) s dôrazom na obmedzenie mliečnych výrobkov, čím sa zníži príjem fosforu. Potrebný vápnik sa dodáva vo forme vápnikových solí (CaCO3, t.j. kalcium karbonát), pri obmedzení príjmu potravou nutné dopĺňanie CaCO3, ktorý zároveň koriguje acidózu a pomáha viazať fosfát v čreve. Zdrojom kalcia sú aj ketoanalógy esenciálnych aminokyselín (Ketosteril). Liečba kalciovými soľami je však spojená s rizikom hyperkalciémie so vznikom mimo kostných, najmä cievnych kalcifikácií. Riziko je možné eliminovať podávaním nevstrebávateľných polymérov, ktoré viažu fosfor (sevelamer hydrochlorid, lantanum karbonát, magnézium karbonát). Dôležitou súčasťou prevencie a liečby kostnej choroby u pacientov s CKD je použitie metabolitov vitamínu D. S liečbou sa začína už v skorých štádiách CKD t.j. v 2. štádiu 111

112 (podľa K/DOQI), čo má dôležitý preventívny rozmer. Liečba metabolitmi vitamínu D alebo jeho analógmi (napr. parikalcitol) vedie k zníženiu hladín parathormónu a zlepšeniu histologického kostného nálezu. Keďže liečba kalcitriolom vedie k zvýšenému črevnému vstrebávaniu fosfátov a k zvýšeniu kalcium fosfátového produktu, nesie so sebou riziko vzniku metastatických kalcifikácií, najmä v stene ciev. Môže tiež dôjsť aj k nadmernému potlačeniu funkcie prištítnych teliesok a rozvoju renálnej osteodystrofie s nízkym obratom. Preto musí byť liečba vitamínom D pozorne monitorovaná, za sledovania kalciémie, fosfatémie, hladiny vitamínu D a parathormónu. V súčasnosti sú zavádzané nové deriváty vitamínu D3, ktoré tieto riziká nenesú. Dostupné sú aj kalcimimetiká (cinakalcet) aktivátory receptoru pre vápnik v pri štítnych telieskach, ktoré znižujú produkciu PTH. Jediným účinným riešením rezistentnej hyperparatyreózy je paratyreoidektómia. V prípade totálnej paratyreoidektómie sa vyberú všetky štyri telieska a jedno sa implantuje na predlaktie. Liečba pacientov so zníženou kostnou hustotou je ťažká, pretože nie sú k dispozícii žiadne štúdie, ktoré by potvrdili alebo vyvrátili jej účinnosť. V princípe sa môže využiť liečba založená na estrogénoch alebo modulátoroch estrogénových receptorov, prípadne bifosfonáty. 112

113 10 ELIMINAČNÉ METÓDY Mimotelová eliminačná liečba ako súčasť renálnej nahradzujúcej terapie (RNT) bola ešte donedávna predovšetkým liečbou, ktorej cieľom bolo nahradiť funkcie obličiek. Ide o súhrn metód, nazývaných aj metódami očisťovania krvi, zameraných na zmenu zloženia a vlastností krvi tam, kde došlo k zásadnému akútnemu alebo chronickému zlyhávaniu až zlyhaniu obličiek. Z hľadiska časového priebehu a trvania sa môže RNT vykonávať buď intermitentne, teda prerušovane, alebo kontinuálne, čiže nepretržite. Intermitentné metodiky našli svoje uplatnenie predovšetkým u chronicky liečených pacientov, ako aj v istej svoje modifikácii (napr. denné krátkodobé dialýzy) u akútne chorých. Kontinuálne metodiky sú určené predovšetkým pre hemodynamicky instabilných pacientov, a teda si nachádzajú svoje miesto pri akútnom zlyhávaní a zlyhaní obličiek, pričom sa začínajú objavovať metódy v tejto kohorte pacientov ešte účinnejšie, ako napríklad terapia renálnou bionáhradou (Renal Bio- Replacement Therapy RBT). Samotné metodiky RNT nedokážu nahradiť všetky funkcie obličiek, prípadne ich nedokážu nahradiť úplne. Preto sa dlhodobá liečba pacientov so zlyhávaním a zlyhaním funkcie obličiek zameriava okrem priamej zmeny zloženia a vlastností krvi aj na ďalšiu podpornú medikamentóznu liečbu, ktorá sa týka predovšetkým úpravy sprievodnej nefrogénnej anémie (typicky normocytovej a normochrómnej) a korekciu sprievodnej minerálovej kostnej poruchy, ale aj na niektoré ďalšie oblasti, ako aj na úpravu stravovania, príjmu tekutín a celkový manažment životosprávy pacientov so zlyhaním obličiek. Náhrada funkcie obličiek naráža v niektorých ekonomických menej vyspelejších štátoch na ekonomické bariéry. Vývoj demografických dát zaznamenávajú štatistiky jednotlivých krajín ako aj nadnárodné registre, napríklad: Register EDTA (Európskej dialyzačnej a transplantačnej spoločnosti) alebo USRDS (United States Renal Data System), prípadne registre tých krajín, kde existuje relevantná databáza liečených. Náklady na ročné dialyzačné liečenie 1 pacienta predstavuje suma v prepočte asi eur. Za základné jednoduché rozdelenie jednotlivých metód eliminačnej liečby možno považovať nasledovné formy eliminačnej liečby podľa Schücka: 1. Hemoperfúzia 2. Plazmaferéza 3. Náhrada obličkových funkcií (RRT = Renal Replacement Therapy) dialýza (hemodialýza a peritoneálna dialýza), hemofiltrácia, 113

114 hemodiafiltrácia, kontinuálne metódy História hemodialýzy a peritoneálnej dialýzy Hemodialýza, ktorej dejiny sa datujú už od roku 1854, je jednou z najpoužívanejších metód pri terminálnom zlyhaní obličiek. Od roku 1961 sa vo väčšine vyspelých európskych krajín datuje fungovanie organizovanej pravidelnej dialyzačnej služby pre akútne zlyhanie obličiek s pohotovosťou 24 hodín denne. V počiatkoch chronického hemodialyzačného programu v 60. rokoch bola za úspech považovaná skutočnosť, že pacient nezomrel. Peritoneálna dialýza, ktorá sa vo svojej modernej dobe začala vo svete rýchlo presadzovať začiatkom 80. rokov, je v súčasnej dobe rovnako ako hemodialýza etablovanou metódou náhrady funkcie obličiek. V súčasnej dobe je touto metódou celosvetovo liečených viac než 130 tisíc chorých s chronickým zlyhávaním obličiek Fyzikálno-chemické aspekty Základným predpokladom úspešného používania technológie mimotelovej eliminačnej liečby je poznanie a úspešné využitie niekoľkých základných fyzikálno-chemických princípov, ktoré možno označiť za technologické princípy metód mimotelovej eliminačnej liečby. Ide predovšetkým o nasledovné princípy: molekulárna difúzia, konvekcia (membránová filtrácia), adsorpcia, osmóza (molekulárna difúzia vody), osmóza (molekulárna difúzia vody). Pri difúzii ide o spontánny pasívny transport látky z prostredia s vyššou koncentráciou do prostredia s nižšou koncentráciou. Difúzia cez polopriepustnú membránu sa nazýva dialýza. V priebehu hemodialýzy difundujú katabolity z krvi cez membránu do dialyzačného roztoku, a tým sa z organizmu odstraňujú. Následne pojem spätná difúzia označuje prechod látok v opačnom smere, t.j. z dialyzačného roztoku do krvi. Uplatňuje sa napríklad pri korekcii acidobázickej rovnováhy (prechod zásaditej molekuly z dialyzačného roztoku do krvi). Semipermeabilná membrána umožňuje prechod látok len do určitej molekulovej hmotnosti. 114

115 Látky, ktorých molekulová hmotnosť nebráni prechodu cez semipermeabilnú membránu sa v prípade difúzie pohybujú podľa koncentračného gradientu. Pojem konvekcia vo všeobecnosti označuje pohyb molekúl v tekutých prostrediach a predstavuje hlavný spôsob prenosu tepla a prenosu látok. Pri využívaní metód mimotelovej eliminačnej liečby ide o presun látok prúdením, konkrétne proces splavovania rozpustených látok spolu s rozpúšťadlom cez semipermeabilnú (polopriepustnú) membránu membránovú filtráciu. Roztoky prestupujú cez membránu dejom, ktorý sa nazýva filtrácia. Ide teda o súbežný transport rozpúšťadla - vody a rozpustenej látky cez membránu. Jej hnacou silou je efektívny tlakový gradient na membráne. Ako ultrafiltrácia (UF) sa označuje membránová filtrácia, pri ktorej sa využíva hydrostatický tlak na semipermeabilnú membránu. Rozpustené látky sa v závislosti na svojej molekulovej hmotnosti zachytávajú na membráne, kým voda a niektoré látky prechádzajú cez membránu. Pri membránach s hydrofóbnymi vlastnosťami pristupuje k fyzikálno-chemickým princípom prestupu látok cez dialyzačnú membránu pri niektorých proteínoch aj jav adsorpcie. Pri niektorých metódach mimotelovej eliminačnej liečby sa adsorpcia na membráne významne podieľa na celkovom odstránenom množstve danej látky v priebehu procedúry. Adsorpciou sa odstraňujú napríklad albumín, bilirubín, soli kyselín, myoglobín, fibrín, fragmenty aktivovaného komplementu, niektoré cytokíny, β2-mikroglobulín. Osmóza je difúzia vody cez semipermeabilnú membránu z roztoku s nízkou koncentráciou solútu rozpustenej látky (s vysokým vodným potenciálom) do roztoku s vysokou koncentráciou solútu (s nízkym vodným potenciálom) v smere koncentračného gradientu solútu. Najjednoduchšia definícia je, že ide o difúziu vody cez semipermeabilnú membránu. Ide o fyzikálny proces, pri ktorom sa rozpúšťadlo (solvent) presúva bez vstupu energie cez semipermeabilnú membránu (priepustnú pre rozpúšťadlo, ale nepriepustnú pre solút rozpustenú látku), ktorá oddeľuje dva roztoky s rozličnými koncentráciami. Tento jav je pri metódach mimotelovej eliminačnej liečby dôležitý napríklad pre pochopenie dysekvilibračného syndrómu Hemoperfúzia Pri hemoperfúzii sa vychytávajú látky z krvného obehu na vhodný adsorbčný materiál (aktívne uhlie), ktorý je uložený v adsorbčnej kapsule. Hlavnou indikáciou sú otravy liekmi (paracetamol, psychofarmaká), herbicídmi, insekcitídmi, hubami, rozpúšťadlami. Technika je podobná ako v prípade hemodialýzy. 115

116 10.4 Plazmaferéza Plameferéza (PF) umožňuje oddeľovanie plazmy od krvných buniek centrifugáciou alebo filtráciou. Plazma získaná filtráciou sa zbiera do vaku a jej objem je nahradený roztokom albumínu s ringerovým roztokom. Ďalšie metódy umožňujú ďalšou filtráciou oddeliť albumín od ostatných bielkovín a vrátiť ho do obehu (kaskádová PF). Indikáciou k PF sú choroby s cirkulujúcimi protilátkami (rýchlo progredujúca glomerulonefritída s protilátkami proti bazálnej membráne glomerulov, SLE, myasthenia gravis) alebo polyradikuloneuritída, hypervoskózny syndróm a iné Hemodialýza, hemofiltrácia, hemodiafiltrácia Dialýza je vo všeobecnosti procesom, pri ktorom sa odstraňujú dusíkaté (a ďalšie) odpadové produkty metabolizmu a upravujú sa poruchy elektrolytovej, vodnej a acidobázickej rovnováhy spojené so zlyhaním obličiek. Dialýza neupravuje endokrinné poruchy prítomné pri renálnom zlyhaní, a ani nezabraňuje kardiovaskulárnym komplikáciám. Dočasný cievny prístup používame pre obmedzený počet výkonov u pacientov s akútnym zlyhaním obličiek, alebo u pacientov v pravidelnom dialyzačnom programe pred založením trvalého cievneho prístupu. Ako prístupové cesty pre dvojcestný katéter volíme v. subclavia, v. jugularis alebo v. femoralis. Hlavnými rizikami kanylácie veľkých žíl sú krvácanie, trombóza, stenóza a infekcie. Komplikáciám sa snažíme predchádzať správnou technikou zavádzania a správnym používaním a ošetrovaním katétra. Trvalý cievny prístup je nutný pri pacientoch v pravidelnom dialyzačnom programe, u ktorých predpokladáme opakovanie dialýzy (obvykle 2-3x týždenne) v priebehu mesiacov až rokov. Klasickým cievnym prístupom je arteriovenózna podkožná fistula medzi a. radialis a v. cephalica, ktorá bola zavedená v roku U pacientov s nevhodným žilovým systémom používame zavedenie permanentného dialyzačného katétra Na vykonanie hemodialýzy je potrebné použiť semipermeabilnú membránu, ktorá umožní prechod vody a solútov s malou molekulovou hmotnosťou, ale neprepustí veľké molekuly (napr. bielkoviny). Mimotelový (extrakorporálny) obeh hemodialýzy tvorí dialyzátor a systém hadíc, ktoré privádzajú z cievneho prístupu (arteriovenózna fistula, permanentný alebo akútny dialyzačný katéter) krv do dialyzátora a očistenú krv zasa vracajú pacientovi. Inými hadicami sa do dialyzátora privádza, a potom odvádza do odpadu dialyzačný roztok (dialyzát). V priebehu prvej hemodialyzačnej procedúry daného pacienta je potrebné postupovať opatrne, aby sa zabránilo dysekvilibračnému syndrómu. Parametre procedúry je nutné prispôsobiť tak, aby nedošlo k zníženiu koncentrácie urey o viac ako o 30 %, teda približne 116

117 o jednu tretinu. Jej dĺžka je typicky do 2 hodín, používa sa prietok krvi ml/min a použitie vysoko priepustných dialyzátorov nie je vhodné. Taktika chronickej dialyzačnej liečby ako aj frekvencia dialýz závisí od diurézy, metabolického a nutričného stavu chorého. Ak diuréza pacienta je väčšia ako 1500 ml za 24 hodín, chorý sa má podrobiť HD 2 x 5 hodín týždenne, pri nižšej diuréze je to 3 x 4 hodiny týždenne. Európske smernice v súčasnosti odporúčajú štandardnú dávku dialýzy 3 x 4 hodiny týždenne pre všetkých pacientov. Ultrafiltrácia sa počas konvenčnej hemodialýzy využíva jednoducho na odstránenie nadmerne nahromadenej vody akumulovanej medzi hemodialyzačnými procedúrami príjmom potravy, tekutín a metabolicky vzniknutou vodou, a teda nám umožňuje vyrovnať bilanciu príjmu a výdaja tekutín u daného pacienta a zbaviť ho predovšetkým nahromadenej vody, vzhľadom na obmedzenú alebo úplne chýbajúcu schopnosť obličiek vylučovať moč u týchto pacientov. Po spočítaní odhadovaného množstva vody strateného pri dýchaní, stolicou a potením za bežných okolností a odrátaním metabolicky vzniknutej vody, dospejeme k hodnote cca 650 ml, ktorá sa spolu s objemom diurézy u daného pacienta stáva pre nás odrazovým mostíkom na vypočítanie povoleného príjmu tekutín tak, aby pacient nepresiahol medzi dialyzačný hmotnostný prírastok na úrovni 2-3 % svojej suchej - telesnej hmotnosti. Hemofiltrácia poskytuje klírens solútov výlučne prostredníctvom konvekcie, keď sú rozpustené látky splavované spolu s rozpúšťadlom tokom cez semipermeabilnú membránu v smere efektívneho tlakového gradientu. Odstraňujú sa pritom pomerne vysoké objemy filtrátu (> 40 litrov počas jednej procedúry), ktoré sa nahrádzajú substitučným (náhradným) roztokom. Hemodiafiltrácia kombinuje hemodialýzu s vysokými objemami ultrafiltrácie ako pri hemofiltrácii, t.j. kombinuje konvektívne ako aj difuzívne odstraňovanie renálnych retenčných solútov a ostatných látok z krvi, ktoré prechádzajú cez polopriepustnú dialyzačnú membránu. Náhradná tekutina (substitučný roztok) musí byť ultračistá, s minimálnou kontamináciou endotoxínmi, pretože sa podáva priamo do krvi pacienta. Potrebná je aj vysoko priepustná veľká membrána, vysoké prietoky krvi a presná kontrola objemu náhradného roztoku. Hemofiltrácia poskytuje lepšie odstraňovanie látok s veľkou relatívnou molekulovou hmotnosťou (tým sa má na mysli napríklad β2-mikroglobulín, konečné produkty pokročilej glykácie a pod.), zlepšený klírens uremických toxínov s nízkou relatívnou molekulovou 117

118 hmotnosťou a lepšiu kardiovaskulárnu stabilitu a kontrolu krvného tlaku oproti tradičnej intermitentnej hemodialýze. Zlepšujú sa aj markery zápalu. Je veľmi prospešná hlavne pre pacientov, ktorí sú na dialyzačnej liečbe veľmi dlhý čas bez vyhliadok na možnú transplantačnú liečbu. Pri hemofiltrácii a hemodiafiltrácii nižší výskyt intradialyzačných komplikácií. Krátkodobé štúdie preukázali pri týchto technikách vyššiu hladinu sérového albumínu a vyššiu hladinu hemoglobínu, znížený výskyt pruritu, zníženú potrebu erytropoetínu, zníženú potrebu chirurgických zákrokov za účelom dekompresie pri syndróme karpálneho tunela, zníženú potrebu užívania fosfátových viazačov, zlepšené indexy nutričného stavu a možné zníženie mortality. Historicky ide o finančne výrazne náročnejšie procedúry oproti konvenčnej hemodialýze, ale ekonomický rozdiel sa výrazne znížil po zavedení priebežnej výroby čistých náhradných roztokov z dialyzačných koncentrátov a po zavedení s tým súvisiacej filtrácie vody prídavnými dvoma alebo troma ultrafiltrami v novších dialyzačných monitoroch. Obrázok 46 Schéma dialyzačnej jednotky 118

119 Biokompatibilita dialyzačných membrán Dialyzačné membrány môžu mať a majú rozličné účinky na bunky a bielkoviny, ktoré sú im vystavené. Za biokompatibilnú môžeme považovať takú membránu, ktorá vyvoláva čo najmenšiu zápalovú odpoveď u pacientov, ktorí sú jej vystavení, t.j. nespôsobuje aktiváciu komplementu, kalikreínu a bunkovú aktiváciu a má minimálnu interakciu s bielkovinami, pričom nie je trombogénna (spôsobuje nízku tvorbu trombínu a uvoľňovanie doštičkového faktora 4). Biokompatibilitu dialyzátora ovplyvňuje jeho dizajn, geometria a architektúra ako aj samotná povaha použitej dialyzačnej membrány. Hydroxylové skupiny na povrchu nemodifikovanej celulózy aktivujú alternatívnou cestou komplement a následne neutrofily. Substituovaná celulóza a syntetické membrány spôsobujú vo všeobecnosti menšiu aktiváciu komplementu, ale rovnako silno viažu bielkoviny komplementu a zabraňujú ich spätnému prenikaniu do cirkulácie. Pri kontakte komplementu s dialyzačnou membránou dochádza k aktiváciu komplementu alternatívnou cestou ale aj tvorbe anafylotoxínu, pri kontakte s koagulačným systémom k aktivácii faktora XII a vnútornej ceste aktivácie hemokoagulačnej kaskády, zvýšeniu sérových hladín niektorých cytokínov, zriedkavo aj k hemolýze; neutrofily reagujú leukopéniou, zvýšenou expresiou adhéznych molekúl, degranuláciou a uvoľnením voľných kyslíkových radikálov, aktivujú sa lymfocyty, no dochádza k poškodeniu proliferácie T-buniek, objavuje sa znížená odpoveď monocytov a nárast interleukínu-1 a dochádza k aktivácii krvných doštičiek, ich zvýšenej adhézii, následnej trombocytopénii a uvoľňovaniu doštičkového faktora 4. Zlepšená biokompatibilita je spojená s nasledovnými pozitívnymi dôsledkami: znížená depozícia amyloidu, menej hypersenzitívnych reakcií, menší výskyt intradialytickej hypotenzie, pomalšia strata reziduálnej funkcie obličiek po zaradení do chronického intermitentného hemodialyzačného programu, znížený výskyt infekcií, zlepšený nutričný stav, znížený katabolizmus bielkovín, zlepšené profily lipidov, možná zlepšená dlhodobá morbidita a mortalita. 119

120 10.6 Peritoneálna dialýza Peritoneum má u dospelého človeka plochu 1-2 m 2 a je permeabilná pro solúty s molekulovouhmotnosťou menšou alebo rovnou daltonov. Celkový prietok krvi splanchnickou oblasťou1200 ml/min, ale len malá časť (cca 70 ml) prichádza do kontaktu s peritoneom. Princíp peritoneálnej dialýzy je založený na pustení špeciálnej tekutiny do peritoneálnej dutiny a jej periodickom vypustení a znovu napustení. To je možné realizovať aj pomocou prístrojovej pumpy. Dialyzačný katéter sa implantuje na chirurgickom sále pod vizuálnou kontrolou. Po dňoch po implantácii je možné zahájiť dialyzačnú liečbu. Schémy peritoneálnej dialýzy (PD): intermitentná PD dnes už málo používaný režim, kedy sa v priebehu krátkych (10 minútových) výmen napúšťa a vypúšťa peritoneálna dutina. automatizovaný cycler výmeny sa uskutočňujú väčšinou v noci počas spánku. Cyklus výmen sa realizuje 3-7 x týždenne. kontinuálna ambulantná peritoneálna dialýza (CAPD) najčastejšie sa k výmene používa vak (1,5 3 l), ktorý má pacient kontinuálne v dutine brušnej. Pacient realizuje spravidla 3 výmeny denne (výmena trvá približne 35 minút) a medzi výmenami by nemali byť menej ako 4 hodiny. kontinuálna cyklická peritoneálna dialýza (CCPD) rozdiel medzi CAPD a CCPD je v dlhých výmenách behom dňa, ktoré sú vystriedané krátkymi výmenami s využitím automatického cyclera v noci. Komplikácia peritoneálnej dialýzy Medzi mechanické komplikácie patrí hematóm v okolí katétra, intraabdominálne krvácanie, perforácie orgánov v dutine brušnej, prienik dialyzátu pozdĺž katétra, disekcia brušnej steny dialyzačnou tekutinou alebo finrózne zrasty. Infekčné komplikácie sú pomerne časté a môže ísť o peritonitídu alebo o infekciu kože v okolí katétra 120

121 Obrázok 47 Schéma peritoneálnej dialýzy 10.7 Kontinuálne eliminačné metódy Akútne poškodenie obličiek je častou komplikáciou v priebehu liečby kriticky chorých pacientov, pacientov po operácii srdca, pacientov s operáciami hepatobiliárneho traktu a pankreasu, onkologických pacientov a iných. Je sprevádzané vyššou morbiditou, mortalitou, dlhšou hospitalizáciou a druhotne vyššími finančnými nákladmi. Kontinuálna extrakorporálna eliminačná liečba (CRRT - Continuous Renal Replacement Therapy) je metóda liečby akútneho poškodenia obličiek po zlyhaní konzervatívneho postupu a v priebehu posledného desaťročia je preferovaná na intenzívnych oddeleniach z odborných a prevádzkových dôvodov. Najčastejšie používané CRRT sú: CVVH (kontinuálna venovenózna hemofiltrácia), CVVHD (kontinuálna venovenózna hemodialýza), CVVHDF (kontinuálna venovenózna hemodiafiltrácia). Kontinuálna metóda sa má použiť u komplikovaného pacienta so zlyhávaním obličiek, ktorého stav neumožňuje vykonávať intermitentnú eliminačnú liečbu. 121

122 Indikácie pre uprednostnenie CRRT pred intermitentnými metodikami: hemodynamicky nestabilný pacient, kde je predpoklad, že intermitentnú hemodialýzu (HD) nebude tolerovať (pacienti s výrazne nízkym TK, nutnosťou podávania inotropnej liečby, s výskytom malígnych dysrytmií a pod.), pacient tesne po náročnom operačnom výkone, kde sa dá predpokladať možný výskytperioperačných problémov a nestability, pacient s problematickým transportom, napr. pri množstve drénov, na ventilačnej podpore, pacient vyžadujúci intenzívny monitoring a/alebo liečbu. Výhodami CRRT sú kontinuálny charakter, a tým pri niektorých indikáciách vyššia efektivita, optimalizácia tekutinového príjmu, možnosť alimentácie, nepotrebnosť transportu pacienta, lepšia tolerancia. Nevýhodami CRRT sú potreba dlhodobej antikoagulácie, vysoká cena (predovšetkým vysoká spotreba roztokov) a (ne)skúsenosť personálu menších intenzívnych oddelení. Správny postup pri CRRT má byť individuálny a aktívny. Je potrebné riadiť sa celkovým klinickým stavom pacienta a jeho reakciou na predchádzajúcu liečbu. Dôležitý je správny výber modality liečby, jej správne načasovanie a trvanie, optimálne nastavenie ultrafiltrácie a substitúcie, starostlivé sledovanie bilancie tekutín a centrálneho venózneho tlaku (CVT), zabezpečenie optimálneho prietoku krvi (dobrý a udržiavaný cievny prístup) a intenzívne monitorovanie iónov a koagulačných parametrov. Nesprávne vedenie eliminačnej liečby prispieva k nezvládnutiu multiorgánového zlyhania a niekedy k vzniku chronickej obličkovej insuficiencie napriek zvládnutiu kritického stavu. Základným predpokladom kontinuálnej eliminačnej liečby je dostupnosť prístroja, hemofiltre alebo highflux dialyzátory, náhradné roztoky, antikoagulácia (kontinuálne heparín, frakcionovane nízko molekulový heparín, regionálna antikoagulácia kalcium/citrát), úprava dávkovania liekov, pri dlhšom trvaní suplementácia glukózy, aminokyselín, lipidov, vitamínov. Minimálny tekutinový obrat má byť 35 ml/kg/hod, optimálny obrat je závislý predovšetkým na potrebnej miere ultrafiltrácie. Nezanedbateľné sú požiadavky na personál. Okrem technickej zručnosti a skúseností je základom starostlivý monitoring pacienta. Indikácie k CRRT: akútne obličkové poškodenie štádium F (RIFLE kritériá), závažná hyperkaliémia, ktorú sa nedarí zvládnuť konzervatívne (> 6,5 mmol/l), progredujúca oligúria alebo anúria neobštrukčnej genézy s hyperhydratáciou, 122

123 závažná hyponatriémia pod 115 mmol/l alebo hypernatriémia > 160 mmol/l, závažná hyperkalciémia, ktorú sa nedarí zvládnuť konzervatívne, závažná metabolická acidóza, ktorú sa nedarí zvládnuť konzervatívne, orgánový edém (predovšetkým pľúc), liečba veľkým množstvom krvných produktov pri potenciálnom pľúcnom edéme, multiorgánové zlyhávanie so zlyhávaním obličiek pri sepse a septickom šoku, uremická perikarditída, intoxikácia dialyzovateľným toxínom, hypertermia. Účinnosť eliminačnej liečby CRRT má byť plánované na aspoň 24 hodín. CRRT je možné realizovať po konzultácii kratšie ako 24 hodín, vtedy ide najmä o prípady potreby prístroja pre iného pacienta, operačného výkonu, dlhšie trvajúcich vyšetrení, pacientov s izolovanými iónovými poruchami a pod. Pri CVVH je nutné odfiltrované látky nahradiť prostredníctvom substitučného roztok. Substitučný roztok je možné aplikovať buď za hemofilter (postdilučná substitúcia) alebo pred hemofilter (predilučná substitúcia), pričom postdilučná substitúcia je o cca % účinnejšia ako predilučná. Ukončenie eliminačnej liečby (nie jej technické prerušenie) musí byť vždy konzultované s nefrológom. Pokiaľ dôjde k ukončeniu liečby a neskôr sa znova objaví indikácia, opäť je nutná nefrologická konzultácia. Indikácie na skončenie CRRT: vyrovnaná bilancia tekutín pri diuréze minimálne 0,5-1 ml/kg/hod., vymiznutie indikačných kritérií (netrvajú pôvodné dôvody na začatie CRRT) alebo ich podstatný ústup s predpokladaným pozitívnym vývojom (dá sa predpokladať, že po ukončení nedôjde k opätovnej potrebe eliminačnej liečby), komplikácia viazaná na eliminačnú liečbu, hemodynamická stabilita. Je potrebné sa riadiť komplexne zdravotným stavom pacienta a jeho vývojom v čase, odpoveďou na liečbu, potrebou podávania nefrotoxických liekov, inotropnej terapie a hemodynamickým stavom pacienta. 123

124 11 TRANSPLANTÁCIA OBLIČKY Transplantácie orgánov majú za sebou dlhú históriu. Prvú úspešnú transplantáciu obličiek urobil americký chirurg Lawler v roku Transplantoval zdravú obličku 49-ročnej žene Ruth Tuckerovej. Žena prežila 5 rokov a zomrela na zápal pľúc. V päťdesiatych rokoch sa uskutočnila aj transplantácia obličky medzi jednovaječnými dvojčatami. Operácia, ktorú realizoval kolektív okolo J. Murraya a P. B. Brighama v Bostone bola úspešná a dvojičky viedli dlhý a produktívny život. Systematický program transplantácie obličiek v bývalom Československu začali a prvú úspešnú transplantáciu obličky uskutočnili 21. marca 1966 v Ústave klinickej a experimentálnej chirurgie v Prahe. V Slovenskej republike došlo k prvej transplantácii obličky 16. júna 1972 v Nemocnici s poliklinikou akademika Ladislava Dérera na bratislavských Kramároch a uskutočnil ju transplantačný tím Urologickej kliniky Lekárskej fakulty Univerzity Komenského v Bratislave. Začiatkom šesťdesiatych rokov 20. storočia sa začali transplantácie obličiek realizovať čoraz častejšie v postupne sa rozrastajúcich transplantačných centrách. V tomto období bola vypracovaná metóda typizácie HLA (Human Leucocyte Antigen) a pomocou tejto metódy a optimálnej zhody v HLA antigénoch sa začal realizovať výber príjemcov obličiek k transplantácii. V roku 1967 bol založený Eurotransplant ako nadnárodná organizácia, ktorá si kladie za cieľ rozšírenie čakacej listiny s vyššou pravdepodobnosťou optimálneho výberu príjemcu. Objav cyklosporínu A bol významným míľnikom vo vývoji imunosupresie. Cyklosporín sa stal pomerne rýchlo štandardnou súčasťou imunosupresívnych režimov a významne zlepšil výsledky transplantácií obličiek predovšetkým znížením akútnych rejekcií v prvom roku po transplantácii (z 80 % na 50 %). Použitie cyklosporínu A zlepšilo aj výsledky jednoročného prežívania štepu. Cyklosporín A umožnil rozvoj transplantácií aj iných orgánov. V polovici 80. rokov 20. storočia sa paleta imunosupresív rozšírila aj o monoklonálnu protilátku OTK3 (anti-cd3), ktorá sa používala tak v indukcii ako aj v antirejekčnej liečbe. Deväťdesiate roky 20. storočia boli bohaté na imunosupresíva do profylaktických režimov sa dostal mykofenolát mofetil a takrolimus, neskôr sirolimus, z protilátok to boli basiliximab a daclizumab indikované pre indukčnú liečbu. S používaním nových imunosupresív a imunosupresívnych režimov sa znížila incidencia akútnych rejekcií na %. Tento 124

125 vývoj však priniesol aj zvýšené riziká oportúnnych infekcií, výskyt nových infekcií (BK vírus) a malignít Darcovský program Transplantácie orgánov, tkanív a buniek sú činnosťou multidisciplinárneho charakteru, ktorá sa zaoberá ich prenosom z tela živého alebo mŕtveho darcu do tela príjemcu za účelom záchrany alebo podstatného zlepšenia kvality jeho života, zníženia morbidity a skrátenia doby liečenia Mŕtvy darca obličky Odoberať orgány na liečebné a vedecko-výskumné ciele z tiel mŕtvych je možné len pri dodržaní podmienok určených 35, 36, 37, 38 a 43 zákona NR SR č. 576/2004 Z.z. o zdravotnej starostlivosti a to: ak odborné konzílium určilo mozgovú smrť podľa 43, ods. 3 a 4 zákona NR SR č. 576 /2004 Z.z., vyšetrenie musí byť vykonané dvakrát s časovým odstupom u detí do jedného roku života minimálne 24 hodín, u detí od jedného roku do 18 rokov minimálne 12 hodín, u dospelých nad 18 rokov minimálne 2 hodiny. O svojom zistení musia ihneď spísať zápisnicu ( 43 ods. 7 zákona NR SR č. 576/ 2004 Z.z.). Za správnosť postupov pri testovaní darcov a odobratých ľudských orgánov zodpovedá poskytovateľ, ktorý vykonáva testovanie darcov a odobratých ľudských orgánov. Testovanie darcu a odobratého ľudského orgánu sa vykonáva podľa písomne vypracovaných štandardných pracovných postupov v referenčnom laboratóriu. Každý darca musí mať vyšetrené: a) krvnú skupinu, podskupinu a Rh faktor b) testy na HIV 1 a HIV 2, c) test HBsAg, anti-hbcag, d) test Anti- HCV, e) HLA typizácia pri obličkách. V závislosti od cestovateľskej a expozičnej anamnézy a od charakteristík darovaného orgánu sa odporúčajú vyšetriť aj testy na vylúčenie syfilisu, vírusu ľudskej T-leukémie, toxoplazmózy, cytomegalovírusu (CMV), Epstein Barrovej vírusu (EBV), herpes simplex, 125

126 malárie a testy na zistenie hladiny prostatického špecifického antigénu (PSA) a choriongonadotropínu (HCG). Mŕtvych darcov orgánov a tkanív môžeme rozdeliť do dvoch skupín: darca s bijúcim srdcom (heart-beating donor - HBD), darca s nebijúcim srdcom (non-heart beating donor - NHBD, resp. donor after cardiac death - DCD). V Slovenskej republike sa zatiaľ realizujú odbery len od mŕtvych darcov s bijúcim srdcom Živý darca obličky V posledných rokoch došlo k veľkému rozvoju transplantácií obličiek od živých darcov. Hlavným dôvodom sú podstatne lepšie výsledky v prežívaní pacientov a štepu v prípade transplantácií od živých darcov. Z etického hľadiska je dôležité, aby bol potenciálny darca obličky podrobne vyšetrený a aby boli zhodnotené všetky riziká darovania obličky. Stav potenciálneho darcu predstavuje najvyššiu hodnotu, ktorá musí byť posudzovaná bez ohľadu na potreby možného príjemcu. Základnými predpokladmi darovania obličky sú: dobrovoľnosť a informovaný súhlas. Potenciálni darcovia musia byť informovaní o prípadnej bolesti a dyskomforte, ktoré sú spojené s operačným výkonom, o prípadných rizikách vyšetrení potrebných pred darovaním obličky. Úmrtie darcu v dôsledku nefrektómie je mimoriadne vzácne, závažnejšie perioperačné komplikácie nie sú časté a dlhodobé riziko nefrektómie je malé. Živým darcom obličky môže byť príbuzný pacienta (rodičia, deti, súrodenci) alebo nepríbuzný darca (najčastejšie manžel, manželka, ale aj priateľ). Zakázaná je finančná motivácia darcovstva, a v prípade nepríbuzenských transplantácií je potrebné vyjadrenie etickej komisie daného zdravotníckeho zariadenia, v ktorom sa transplantácia plánuje. Hlavným cieľom vyšetrenia potenciálneho darcu je minimalizovať riziká darovania obličky a identifikovať kontraindikácie pre darcovstvo. Vyšetrovanie darcu by malo preto prebiehať v určitom logickom slede tak, aby bol vyšetrovaný chránený pred zbytočnými predovšetkým invazívnymi postupmi. Vyšetrenie potenciálneho živého darcu Dôkladne odobratá anamnéza je základom pre vyšetrovací algoritmus potenciálneho darcu obličky. V anamnéze je dôležité nevynechať informácie o prekonaných infekciách močových ciest, edémoch, metabolických ochoreniach, nefrolitiáze, artériovej hypertenzii, ischemickej chorobe srdca, tromboembolickej chorobe, prekonaných malignitách, infekčných ochoreniach 126

127 (hepatitídy). Veľmi dôležité sú informácie o abúzoch: konzumácia alkoholu, užívanie drog, fajčenie. Rodinná anamnéza je zaujímavá z hľadiska onkologických ochorení, kardiovaskulárnych ochorení a diabetes mellitus. U potenciálneho darcu je vhodné zistiť aj cestovateľskú anamnézu, samozrejmosťou je alergická anamnéza, u žien gynekologická anamnéza. Klinické vyšetrenie musí byť zrealizované u každého zvažovaného darcu, predovšetkým s ohľadom na kardiovaskulárny a respiračný systém. Ďalej je nutné vypočítať body mass index (BMI), odmerať obvod pása (cm) a vyšetriť krvný tlak. Vhodné je aj vyšetrenie transplantačným chirurgom. Každý vyšetrovaný potenciálny darca musí mať zrealizované EKG a RTG hrudníka. Podľa ďalších rizikových faktorov a komorbidít dopĺňame echokardiografické event. aj ergometrické vyšetrenie. Laboratórne skríningové vyšetrenia potenciálneho darcu sú uvedené v tabuľke 12. Starší vek nie je kontraindikáciou pre darcovstvo, ale potenciálny darca nad 60 rokov by mal byť vyšetrený obzvlášť dôkladne s ohľadom na vyššie riziko peri a pooperačných komplikácií. Väčšina transplantačných centier neakceptuje žijúceho darcu vo veku do 18 rokov. Výnimku môžu tvoriť jednovaječné dvojčatá pre výnimočný vzťah medzi súrodencami s predpokladom výborného výsledku samotnej transplantácie. Tento názor je však veľmi kontroverzný a všeobecne sa neodporúča realizovať odber od žijúceho darcu mladšieho ako 18 rokov. Väčšina darcov svoje rozhodnutie po odbere neľutuje a vzťah medzi darcom a príjemcom sa po transplantácii zvyčajne ešte zlepší. Pred samotným odberom obličky je však nutné u darcu identifikovať už existujúcu alebo potenciálnu psychickú poruchu. Vhodné je taktiež zistiť úroveň podpory v rodine a okolí darcu. Komplexné psychologické resp. psychiatrické zhodnotenie by malo byť samozrejmosťou v prípade darcu s anamnézou psychiatrickej diagnózy, s anamnézou abúzu návykových látok, sebapoškodzovania ale aj pri podozrení na dysfunkčný vzťah medzi darcom a príjemcom. Žijúci darca obličky s normálnou funkciou obličiek nemá riziko rozvoja terminálneho obličkového zlyhania v porovnaní so všeobecnou populáciou. Aby sme zabezpečili dobrú funkciu solitárnej obličky po nefrektómii, je nutné presné zhodnotenie funkcie obličiek pred odberom. Odber obličky u potenciálneho darcu sa neodporúča v prípade, že opakovane zistíme GF < 1,33 ml/s. V prípade rozdielnej veľkosti obličiek podľa ultrasonografie dopĺňame scintigrafické vyšetrenie obličiek. Ak je prítomný rozdiel vo funkcii medzi jednotlivými obličkami o viac ako 10 %, na transplantáciu odoberáme obličku s horšou funkciou. 127

128 Artériová hypertenzia potenciálneho darcu je najčastejšou príčinou kontraindikácie darovania obličky. Artériová hypertenzia predstavuje riziko perioperačných komplikácií s vyšším rizikom úmrtnosti v porovnaní s normotenznými darcami, ako aj rizikom zhoršenia už existujúcej artériovej hypertenzie po nefrektómii so zvýšením dlhodobého kardiovaskulárneho rizika. Potenciálni darcovia obličky s diagnostikovanou artériovou hypertenziou, ktorá je dobre kontrolovaná nefarmakologickými opatreniami resp. 1 2 hypotenzívami, bez poškodenia cieľových orgánov, nie sú kontraindikovaní k darcovstvu. Nutná je však opakovaná kontrola tlaku krvi (pri klinickom vyšetrení a self monitoring) resp. 24 hodinový monitoring krvného tlaku. Vyšetrenie kardiovaskulárneho systému (KVS) potenciálneho darcu by malo byť zamerané na odhalenie subklinických ochorení srdca a ciev s identifikovaním rizikových faktorov kardiovaskulárnych ochorení. Základným vyšetrením je EKG, odporúča sa realizovať ergometrické vyšetrenie a echokardiografické vyšetrenie u mužov starších ako 55 rokov a u pacientov s rizikom rozvoja kardiovaskulárnych ochorení (fajčiari, pozitívna rodinná anamnéza u prvostupňových príbuzných). V prípade, že nie je prítomná kontraindikácia k darcovstvu v zmysle kardiálnych ochorení je nutné doplniť CT angiografické vyšetrenie abdominálnej aorty a iliackých artérií. Toto vyšetrenie je dôležité pre transplantačného chirurga za účelom ozrejmenia si anatomických pomerov pred odberom obličky. Obezita darcu má vplyv na perioperačné komplikácie - predĺžený operačný čas a riziko pooperačných komplikácií a to predovšetkým infekčných komplikácií. Obezitu definovanú ako BMI 30 kg/m 2 môžeme považovať za relatívnu kontraindikáciu pre darovanie obličky. Ak potenciálny darca nemá iné komorbidity (artériová hypertenzia, porucha glukózovej tolerancie a iné), môže byť ako darca akceptovaný. Samozrejmosťou je edukácia o racionálnej životospráve, konzultácia s diétnou sestrou a podpora pri chudnutí a udržaní hmotnosti aj po darovaní obličky. Každý potenciálny darca musí mať vyšetrenú plazmatickú hladinu glukózy nalačno (po 8 hodinovom hladovaní). Ak je táto hodnota > 7,0 mmol/l, ide o diabetes mellitus, čo je kontraindikácia pre darcovstvo. Hodnoty glykémie nalačno v rozmedzí 5,6 6,9 mmol/l znamenajú prediabetes. Vtedy je nutné doplniť orálny glukózový tolerančný test (ogtt) a oddiferencovať poruchu glukózovej tolerancie a hyperglykémiu nalačno. Prediabetes v teréne pozitívnej rodinnej anamnézy pre diabetes mellitus 2. typu (súrodenci resp. rodičia) je spojený v 30 % s rizikom rozvoja diabetes mellitus v horizonte 5 rokov. V takomto prípade je potenciálny darca k darovaniu obličky vo väčšine transplantačných centier kontraindikovaný. Riziko vzniku diabetes mellitus majú však aj obézni pacienti (BMI >

129 kg/m 2 ) s pozitívnou rodinnou anamnézou avšak s fyziologickými hodnotami glykémie nalačno a normálnym ogtt. Toto riziko klesá s poklesom hmotnosti. Proteinúria je rizikovým faktorom pre vznik chronického ochorenia obličiek a zároveň je rizikovým faktorom kardiovaskulárnej mortality a morbidity, a to i u pacientov s normálnou glomerulárnou filtráciou. K stanoveniu proteinúrie a albuminúrie sa odporúča 24 hodinový zber moču, kedy hodnoty 300 mg/24 hodín a viac sú považované za patologické. V prípade albuminúrie je patologická hodnota viac ako 30 mg/24 hodín. Súčasným štandardom je stanovenie pomeru albumín/kreatinín v moči. Hodnota pod 2,5 mg/mmol u mužov a menej ako 3,5 mg/mmol u žien je fyziologická. Patologická proteinúria a albuminúria stanovená minimálne 2 x z 3 meraní je kontraindikáciou k darcovstvu. Mikroskopická hematúria je bežný nález vo všeobecnej populácii s výskytom 1 21 % a prevalencia rastie s vekom. U potenciálneho darcu by mal byť nález mikroskopickej hematúrie starostlivo vyhodnotený a diagnostikovaný. U pacientov s mikroskopickou hematúriou a negatívnym urologickým nálezom je často krát pozitívny histologický nález z biopsie obličky. Až 46 % takýchto pacientov má určitý typ glomerulovej patológie (najčastejšie IgA nefropatiu). Všeobecne však platí, že izolovaná mikroskopická hematúria s normálnou funkciou obličiek, s vylúčením litiázy a malignity v uropoetickom systéme, nemusí byť kontraindikáciou k darcovstvu. V takomto prípade je indikovaná biopsia obličky. Pyúria je definovaná ako prítomnosť 10 a viac leukocytov/mm 3 v centrifugovanom moči. Potenciálni darcovia s reverzibilnou pyúriou nie sú kontraindikovaní k darcovstvu. Aktívna hepatitída typu C (HCV) je kontraindikáciou k darcovstvu, a to nielen pre riziko prenosu na príjemcu, ale tiež z hľadiska rizika glomerulových ochorení u darcu. V prípade, že má potenciálny darca pozitívnu serológiu pre HCV (určenie protilátok), dovyšetrujeme PCR (polymerázová reťazová reakcia) na HCV. V prípade pozitivity PCR HCV je darca kontraindikovaný k darcovstvu, ak je darca PCR negatívny, nemusí byť nutne vylúčený z darcovstva (ale len pre HCV pozitívneho darcu). Prítomnosť povrchového antigénu hepatitídy B (HBsAg) u potenciálneho darcu všeobecne kontraindikuje darcovstvo. Aj keď je HBsAg negatívny, dopĺňame screening na protilátky proti jadrovému antigénu hepatitídy typu B (HBV) typu IgM a IgG. Ak sú prítomné protilátky typu IgM, odporúča sa odklad transplantácie k odsledovaniu, či HBV bude resp. nebude progredovať. Doplňujúcim vyšetrením je PCR HBV. V prípade negatívneho výsledku by transplantácia mala byť bezpečná v prípade pozitívnych IgG protilátok proti jadrovému antigénu HBV. 129

130 Cytomegalovírusová (CMV) infekcia je najčastejšou vírusovou infekciou u pacientov po transplantácii obličky. V prípade séronegatívneho príjemcu je nutná antivirotická profylaxia ak je darca séropozitívny. Viac ako 90 % potenciálnych darcov má pozitívne protilátky typu IgG proti CMV. V prípade pozitivity CMV IgM protilátok dopĺňame PCR CMV. Ak je PCR pozitívna, darovanie obličky je kontraindikované. Ak je naopak PCR negatívna, transplantácia je možná. Pozitívny nález antigénu alebo protilátok proti vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV 1 a HIV 2) u potenciálneho darcu potvrdený neutralizačným testom a analýzou westernblott vylučuje darcovstvo obličky. Prevalencia symptomatickej nefrolitiázy je 3-5 % a asymptomatickej nefrolitiázy je 5 %. Väčšina asymptomatických konkrementov je malých (priemerne do 5 mm). Na diagnostiku nefrolitiázy u potenciálneho darcu využívame CT vyšetrenie s určením počtu konkrementov, ich veľkosti a umiestnenia. Po identifikácii konkrementu nasleduje urologické vyšetrenie, vyšetrenie metabolických porúch. V prípade potvrdenia metabolickej poruchy u darcu je darovanie obličky kontraindikované. Anamnéza infekcie súvisiacej s nefrolitiázou je všeobecne považovaná za kontraindikáciu k darcovstvu. Potenciálnych darcov obličky, ktorí nemajú diagnostikovanú metabolickú poruchu je potrebné posudzovať individuálne s ohľadom na počet a frekvenciu symptomatických atakov nefrolitiázy. Ak teda pristúpime k odberu obličky u pacienta s nefrolitiázou, k transplantácii vyberáme obličku s konkrementom. V prípade, že ide o malý konkrement je možné odstrániť ho v priebehu odberu. Starostlivo odobratá anamnéza, klinické vyšetrenie a ďalšie pomocné vyšetrenia potenciálneho darcu sú nevyhnutné za účelom vylúčenia prípadného malígneho ochorenia, a to predovšetkým u potenciálnych darcov starších ako 50 rokov. Aktívne malígne ochorenie je absolútnou kontraindikáciou k darcovstvu. V prípade, že darca a príjemca majú kompatibilnú krvnú skupinu je to samozrejme preferovaná možnosť. Ak ide o AB0 inkompatibilný pár darca/príjemca a príjemca nemá AB0 kompatibilného iného žijúceho darcu, je možné uskutočniť párovú výmenu alebo AB0 inkompatibilnú transplantáciu s príslušnou prípravou. 130

131 Tabuľka 12 Laboratórne skríningové vyšetrenia potenciálneho darcu (krv, moč) krv moč skríning infekčných ochorení krvný obraz proteinúria (2x) markery hepatitíd B a C koagulačné parametre albuminúria (2x) HIV kreatinín, urea, elektrolyty klírens kreatinínu (2x) CMV hepatálne enzýmy chemické vyšetrenie (2x) ľudský T-bunkový lymfotropný vírus typ 1 a 2 Ca, P, ALP, albumín mikroskopické vyšetrenie (2x) Epsteinov-Barrov vírus kyselina močová mikrobiologické vyšetrenie (2x) vírus herpes simplex glykémia nalačno varicella-zoster vírus ogtt* syfilis lipidogram toxoplazmóza funkčné vyšetrenie štítnej žľazy** tehotenský test *** stanovenie GF (MDRD, CKD-EPI) krvná skupina, cross match * v prípade pozitívnej rodinnej anamnézy **v prípade pozitívnej rodinnej anamnézy resp. pri anamnéze ochorenia štítnej žľazy ***u žien vo fertilnom veku 11.2 Zaradenie pacientov na čakaciu listinu Čakateľom na obličku sa stáva ten pacient s chronickým zlyhaním obličiek, ktorý s transplantáciou súhlasí, a u ktorého je transplantácia medicínsky možná. Podmienkou je zdravotný stav, ktorý umožňuje aby pacient zvládol transplantáciu a potransplantačné obdobie. Je potrebné vylúčiť závažnejšie postihnutie srdca a pľúc, práve prebiehajúce závažné infekčné alebo nádorové ochorenie, u diabetických pacientov syndróm diabetickej nohy, a psychiatrické ochorenie, ktoré by ohrozovalo dodržiavanie liečebného režimu. Ak je transplantácia možná, pacient je zaradený na čakaciu listinu. Zaradenie indikuje jeho ošetrujúci lekár v dialyzačnom stredisku. Čakacia listina pacientov nepredstavuje jednoduchý poradovník. Ku každej odobratej obličke sa vyberá čakateľ podľa presne stanovených kritérií, ktoré navrhuje a schvaľuje Slovenská transplantologická spoločnosť. Medzi hlavné kritériá patrí zhoda v krvnej skupine, zhoda v HLA antigénoch, senzibilizácia pacienta - protilátky proti lymfocytóm a doba čakania na obličku. Konkrétny výber párov darca príjemca vykoná počítač, ktorý má zadaný algoritmus podľa stanovených kritérií. Cieľom je vybrať pacienta s najlepšou pravdepodobnosťou dlhodobého prežitia transplantovaného orgánu. Takto sa môže stať, že jeden čaká na obličku niekoľko týždňov a iný - niekoľko rokov. Prednosť 131

132 v poradí majú tzv. urgentní pacienti, ktorí sú v bezprostrednom ohrození života. Osobitnou skupinou sú tiež malé deti. Preemptívna transplantácia obličky Pri plánovaní náhrady funkcie obličiek u pacienta s pokročilým štúdiom chronického ochorenia obličiek je potrebné rešpektovať dôkazy o tom, že transplantácia obličky predstavuje najúčinnejšiu liečbu pacientov s chronickým zlyhaním obličiek. Väčšinou sa pacienti dostávajú do transplantačného programu až po určitom čase strávenom na dialýze. Najlepšie výsledky majú však transplantácie, ktoré sa uskutočnia ešte pre začatím dialyzačnej liečby teda preemptívna transplantácia obličky. Tento typ transplantácie sa uskutočňuje v dobe, keď je isté, že za krátky čas bude potrebné začať dialýzu. Preemptívna transplantácia obličky má nasledujúce výhody: nižšia mortalita po transplantácii, dlhšie prežívanie štepu v skorom aj dlhodobom potransplantačnom období, výborné výsledky u pediatrických pacientov, nie je potrebný cievny prístup pre dialýzu, významné skrátenie čakacej doby na transplantáciu. Pravdepodobne najdôležitejším priaznivým faktorom preemptívnych transplantácií obličiek je zníženie mortality, a v dôsledku toho aj zlyhanie štepu. Zlyhanie štepu v neskorom potransplantačnom období je z veľkej časti spôsobené úmrtím príjemcu s funkčným štepom. Chronické zlyhanie obličiek negatívne ovplyvňuje aj progresiu kardiovaskulárnych ochorení. V priebehu dialyzačnej liečby dochádza k ďalšej progresii aterosklerózy. Okrem uvedeného dochádza u pacientov v chronickom dialyzačnom programe aj k prechodnej ischémii myokardu, poklesu ejekčnej frakcie a po určitej dobe sa rozvíjajú aj štrukturálne zmeny myokardu. Zvýšené kardiovaskulárne riziko ostáva aj po transplantácii obličky. Preemptívnou transplantáciou sa však toto riziko výrazne znižuje. V Slovenskej republike je možné zrealizovať preemptívnu transplantáciu obličky len od žijúceho darcu. Kritéria pre príjemcu pre preemptívnu transplantáciu obličky: chronické ochorenie obličiek s odhadom potreby dialýzy do 3 mesiacov, glomerulárna filtrácia 0,17 ml/s. 132

133 Príprava príjemcu na transplantáciu obličky Pacienti s chronickým ochorením obličiek majú väčšinou ďalšie ochorenia, ktoré môžu v prípade transplantácie (s užívaním imunosupresívnej liečby) zapríčiniť život ohrozujúce komplikácie. Cieľom vyšetrení pred zaradením do čakacej listiny je preto minimalizovať riziko závažných potransplantačných komplikácií. Preto by do čakacej listiny nemali byť zaradení pacienti, u ktorých vieme odhadnúť predpokladanú dĺžku života (pacienti s pokročilou aterosklerózou, malignitou alebo závažnou chronickou infekciou). Čas strávený na dialýze je nezávislým rizikovým faktorom, ktorý zvyšuje mortalitu pacientov ako aj prežívanie štepu. Preemptívnu transplantáciu obličky v Slovenskej republike je však možné uskutočniť len od žijúce darcu. V prípade, že príjemca nemá vhodného žijúceho darcu, transplantácia obličky od mŕtveho darcu sa môže uskutočniť len v tom prípade, že potenciálny príjemca je zaradený do chronického hemodialyzačného programu. Kardiovaskulárne ochorenia potenciálnych príjemcov Pacienti s chronickým ochorením obličiek resp. so zlyhaním obličiek v dialyzačnom programe majú vysoké riziko vzniku kardiovaskulárnych ochorení, a preto je nutné vyšetriť kardiovaskulárny systém ešte pred zaradením pacienta na čakaciu listinu. Základným vyšetrením u všetkých potenciálnych príjemcov je echokardiografické vyšetrenie, samozrejmosťou je EKG vyšetrenie a RTG vyšetrenie srdca a pľúc. Normálny echokardiografický nález (resp. fyziologický EKG krivky) však nevylučuje ischemickú chorobu srdca. Pacienti vo vysokom kardiovaskulárnom riziku sú tí, ktorí majú klinické prejavy ischemickej choroby srdca, pozitívnu anamnézu pre kardiovaskulárne ochorenia alebo pacienti s diabetes mellitus. U týchto pacientov je pred zaradením na čakaciu listinu indikované koronarografické vyšetrenie. U všetkých pacientov je vhodné vyšetrenia (echokardiografia, EKG, RTG vyšetrenie resp. ergoemtria) opakovať jeden krát za 12 mesiacov. V prípade, že koronarografický nález bol indikovaný na revaskularizáciu resp. na konzervatívny postup, je indikovaná rekoronarografia po 12. mesiacoch. Ak bol koronarografický nález negatívny, v tomto prípade rekoronarografia nie je nutná. Cievne komplikácie potenciálnych príjemcov Pacienti s obličkových zlyhaním majú často závažné aterosklerotické postihnutie. Dôležité je klinické vyšetrenie arteriálneho systému, a v prípade pochybností doplniť doppler 133

134 ultrasonografiu prípadne CT angiografické vyšetrenie. Jednotlivé nálezy je potrebné konzultovať s chirurgom, ktorý rozhodne, či je alebo nie je indikovaná revaskularizácia. Urologické komplikácie potenciálnych príjemcov Natívna nefrektómia pred transplantáciou (unilaterálna alebo bilaterálna) je indikovaná u pacientov s autozómovo dominantne dedičnou polycystickou chorobou obličiek, u ktorých sú prítomné závažné, rekurujúce komplikácie. Taktiež je vhodné zrealizovať unilaterálnu nefrektómiu natívnej polycystickej obličky v prípade, že nie je priestor pre transplantovanú obličku. Urologické vyšetrenie vrátane vyšetrenia PSA (prostaticky špecifický antigén) je potrebné u mužov starších ako 60 rokov. V prípade mladších potenciálnych príjemcov (resp. detí) s vrodenými anomáliami močových ciest je taktiež nutné zrealizovať kompletné urologické vyšetrenie. Chronické infekcie potenciálnych príjemcov V prípade chronických hepatitíd rozhoduje o schopnosti podstúpiť transplantáciu hepatológ. V prípade dekompenzovanej cirhózy pečene je transplantácia kontraindikovaná, vzhľadom k potransplantačne podávanej imunosupresie, ktorá pečeňové ochorenie môže zhoršiť. Pacienti s chronickou aktívnou hepatitídou B bez cirhózy pečene by mali byť pred transplantáciou liečení (lamivudínom) a profylaxia týmto preparátom je nutná aj po transplantácii ak vírus replikuje. Pacienti s replikujúcim vírusom hepatitídy C bez cirhózy sú pred transplantáciou liečení interferónom. Obezita u potenciálnych príjemcov Obezita je v prípade transplantácie obličky veľmi vážne ochorenie, a to predovšetkým z dôvodu dlhšieho hojenia operačnej rany. Chirurgický výkon býva komplikovaný a dlhší. Jednoznačné stanovisko k možnosti resp. nemožnosti zaradenia pacienta na čakaciu listinu z dôvodu obezity musí dať transplantačný chirurg, avšak za kontraindikáciu môžeme považovať BMI > 35 kg/m 2. Malígne ochorenia potenciálnych príjemcov Malignita pred transplantáciou obličky nepredstavuje jednoznačnú kontraindikáciu. Pacient s anamnézou malígneho ochorenia však musí mať ukončenú onkologickú liečbu. Od 134

135 ukončenia liečby po zaradenie na čakaciu listinu je nutné počkať 2-5 rokov (v závislosti od typu nádoru). Bezprostredne pred samotným zaradením na čakaciu listinu je ešte potrebné onkologické vyšetrenie s vylúčením prítomnosti pôvodného malígneho ochorenia alebo metastáz. Kontraindikácie zaradenia pacienta na čakaciu listinu na transplantáciu obličky Absolútne kontraindikácie zaradenia pacienta sú: aktívne onkologické ochorenie; pacient sa považuje vo vybraných typoch malignít za onkologicky vyliečeného, ak je päť rokov od ukončenia liečby a je bez recidívy onkologického ochorenia, aktívna systémová infekcia, zdravotný stav s očakávaným prežitím kratším ako dva roky, HIV pozitivita. Relatívne kontraindikácie zaradenia pacienta sú: cirhóza pečene (zvážiť kombinovanú transplantáciu pečene a obličky), primárna hyperoxalúria I. typu (zvážiť kombinovanú transplantáciu pečene a obličky), psychosociálna instabilita a non-compliance, body mass index nad 35 kg/m 2, aktívna hepatitída Pravidlá pre alokáciu obličiek v Slovenskej republike Základné charakteristiky alokácie obličiek na Slovensku sú zhrnuté vo Vestníku Ministerstva zdravotníctva z 30. apríla 2010 (čiastka 7-11, ročník 58). Algoritmus výberu príjemcu na transplantáciu obličky od mŕtveho darcu: Výber príjemcu na transplantáciu obličky je skórovací systém, ktorý sa riadi definovanými kritériami výberu a je včlenený do TISS (transplantačný informačný systém). Kritériá výberu sú: krvnoskupinová kompatibilita bez ohľadu na Rh faktor, negatívna krížová skúška (crossmatch), stupeň zhody v HLA antigénoch, stupeň imunizácie proti transplantačným antigénom, vekový rozdiel medzi darcom a príjemcom, 135

136 doba čakania kandidáta na transplantáciu, pacient vo veku do 18 rokov je uprednostnený pred pacientom starším ako 18 rokov, naliehavosť transplantácie. Ak sa v transplantačnom centre odoberú dve obličky, a ak príjemca spĺňa uvedené medicínske kritériá, jedna oblička je transplantovaná v transplantačnom centre, kde sa uskutočnil odber a druhá oblička je alokovaná podľa výberového algoritmu TISS. Pri odbere len jednej obličky sa pri splnení medicínskych kritérií uprednostňuje transplantácia pacienta z čakacej listiny transplantačného centra, v ktorom sa uskutočnil odber. Uvedené platí okrem prípadu, ak je vo výbere pacient s indexom kompatibility

137 12 NÁDORY OBLIČIEK A MOČOVÉHO MECHÚRA Výskyt nádorov obličiek Slovenská republika sa výskytom nádorov obličiek radí medzi popredné miesta v sledovaných krajinách Európy. Výskyt nových ochorení naďalej stúpa každoročne o približne 600 nových karcinómov obličiek. Okrem vzácnych dedičných foriem zostáva príčina vzniku tohto ochorenia nejasná. Nádory obličiek rozdeľujeme na benígne a malígne. Hlavným zástupcom benígnych nádorov obličiek je angiomyolipóm (angio = cievy, myo = svalové bunky, lipom = nádor z tukového tkaniva). Najčastejším zástupcom malígnych nádorov obličiek je karcinóm. Malígne nádory sú agresívne, často prerastajúce do okolia a preto je hranica chirurgického výkonu ťažko určiteľná. Môžu vytvárať metastázy. Nádory obličiek predstavujú približne 2 % zo všetkých nádorov. Až 90 % nádorov obličky pochádza z parenchýmu, zvyšných 10 % tvoria najmä nádory z prechodného epitelu, zriedkavé sú nádory z mezenchýmu a benígne nádory. Najčastejším typom nádoru obličiek je adenokarcinóm, nazývaný aj Grawitzov nádor (Obr. 48). Tvorí 85 % všetkých nádorov obličiek s vrcholom výskytu okolo 60. roku veku. Tento nádor vzniká z epitelu obličkových glomerulov a kanálikov parenchýmu obličiek. Adenokarcinóm je zhubný nádor, ktorý je považovaný za veľmi nebezpečný, pretože rastie nepozorovane a často bez varovných príznakov. Zistený môže byť náhodne pri sonografickom alebo CT vyšetrení tzv. incidentalóm. Rýchlo metastázuje do pľúc, kostí a mozgu. Obrázok 48 Adenokarcinóm obličky (pozdĺžny rez obličkou) 137

138 Karcinóm z prechodných urotelových buniek vyrastá z prechodného epitelu obličkovej panvičky, je podobný karcinómu močového mechúra a preto je liečený rovnakým postupom. U detí je najčastejším nádorom obličiek nefroblastóm (Wilmsov tumor), ktorý pochádza z primitívneho metanefritického tkaniva. Prognóza u Wilmsovho tumoru je však oproti adenokarcinómu veľmi dobrá. U nádorov lokalizovaných vo vnútri obličky prežíva 90 % detí. Ak je nádor obojstranný alebo rozšírený mimo obličku, prežíva 60 % detí. Stanovenie presného typu nádorových buniek je dôležité pre naplánovanie liečebnej stratégie. V prípade nádorov obličiek prichádzajú do úvahy štyri rôzne druhy buniek, z ktorých sú dôležité najmä dva: Jasný (svetlý) typ buniek je najčastejší, nachádza sa u 85 % prípadov karcinómu obličiek. Sarkomatoidný typ buniek je zriedkavý, vyskytuje sa pri sarkómových nádoroch, ktoré vyrastajú z tuku alebo puzdra obličky Benígne nádory obličiek Benígne nádory obličiek sú zriedkavé. Patria sem benígny tubulárny adenóm, renálny onkocytóm a angiomyolipóm Benígny tubulárny adenóm Adenóm obličky je obvykle menší ako 1 cm, asymptomatický, náhodne zistený pri sonografickom alebo CT vyšetrení tzv. incidentalóm. Makroskopicky ide o svetlý uzlík v kôre obličky. Adenóm sa môže zvrhnúť na karcinóm z renálnych buniek Renálny onkocytóm Tvorí menej ako 5 % nádorov obličiek. Vyskytuje sa v dospelosti. Je benígny, dobre ohraničený, na reze má lobulárnu štruktúru. Diagnostikovaný býva náhodne, takže patrí do skupiny tzv. incidentalómov Angiomyolipóm Je zriedkavý a v prevažnej väčšine prípadov benígny mezenchýmový nádor, ktorý histologicky pozostáva z tukového tkaniva, buniek hladkého svalstva a krvných ciev. Najčastejšie vzniká v obličke, zriedkavejšie aj v iných anatomických lokalitách, najmä vo viscerálnych orgánoch. Angiomyolipóm obličky sa môže vyskytovať v dvoch klinických formách: a) v rámci komplexu tuberóznej sklerózy a b) častejšie sporadicky (80 % prípadov) bez súvisu s týmto ochorením. 138

139 12.3 Malígne nádory obličiek Adenokarcinóm obličky A. Svetlobunkový karcinóm obličky Je najčastejším karcinómom obličky, tvorí približne 75 % všetkých karcinómov obličiek. Väčšinou je dobre ohraničený, rastie expanzívne, neskôr môže prerásť cez puzdro obličky, vrastať do obličkových žíl a do panvičky (Obr. 49). Klasifikácia (staging) nádorov obličiek sa používa v klinickej praxi kvôli optimálnemu výberu liečebných postupov, na stratifikáciu pacientov podľa rizika progresie a posúdenie liečebných výsledkov. TNM klasifikácia (staging) nádorov obličiek: Štádium T1: Nádor 7 cm, lokalizovaný v obličke. Štádium T2: Nádor > 7 cm, lokalizovaný v obličke. Štádium T3a: Prerastanie nádoru do nadobličky alebo perirenálneho tuku. Štádium T3b: Nádor rastúci do ciev obličky alebo do dolnej dutej žily pod bránicou. Štádium T3c: Nádor rastúci do dolnej dutej žily nad bránicou. Štádium T4: Prerastanie nádoru cez Gerotovu fasciu. Štádium N2: Metastáza v jednej lymfatickej uzline. Štádium T3 a N2: Súčasné postihnutie cievneho systému a lymfatických uzlín. Štádium M1: Vzdialené metastázy. 139

140 Obrázok 49 Štádiá renálneho adenokarcinómu Typický je mikroskopický obraz, ktorý tvoria veľké svetlé bunky, podobné rastlinným bunkám preto karcinóm zo svetlých buniek. Svetlý vzhľad cytoplazmy spôsobuje veľký obsah lipidov a glykogénu v bunkách. Z prognostického hľadiska má význam určenie stupňa malignity (grading), ktorý je založený na vzhľade jadier (nukleárny grading podľa Fuhrmanovej). V súčasnosti používame štvorstupňový grading: Stupeň I: Malé guľaté uniformné jadrá, jadierka neprítomné alebo nenápadné. Stupeň II: Bunky a jadrá väčšie, obrysy jadier nepravidelné, pri veľkom zväčšení možno vidieť jadierka. Stupeň III: Bunky nádoru veľké, nápadné nepravidelné jadrá, jadierka zreteľné už pri malom zväčšení. Stupeň IV: Jadrá bizarné a mnoholaločnaté, chromatin tmavý, hrudkovitý. B. Papilárny karcinóm obličky Tvorí asi 10 % karcinómov obličiek. V mikroskopickom obraze prevláda papilárna štruktúra. Dosahuje priemernú veľkosť až 8 cm. Prognosticky je dôležitý nukleárny grading, lebo papilárne karcinómy obličiek s nízkym stupňom malignity nemetastázujú a majú dobrú prognózu. 140

141 C. Ostatné karcinómy obličky Okrem spomenutých karcinómov obličky existujú aj zriedkavé nádory, ktoré vychádzajú z rôznych štruktúr obličky. Patrí sem chromofóbny karcinóm obličky, karcinóm zo zberných kanálikov (Bellini), medulárny karcinóm obličky, mucinózny tubulárny a vretenobunkový karcinóm Rizikové faktory vzniku karcinómu obličky Etiológia je nejasná. Medzi rizikové faktory vzniku karcinómu obličiek patrí fajčenie, pohlavie, rasa, telesná hmotnosť, spôsob stravovania, hypertenzia, niektoré liečivá, azbest, kadmium, dlhodobá dialýza, genetické faktory. Fajčenie zdvojnásobuje riziko vzniku karcinómu obličiek. Zdá sa, že fajčenie zapríčiňuje 30 % prípadov karcinómu obličiek u mužov a asi 25 % u žien. Pohlavie a rasa. Karcinóm obličiek sa vyskytuje 2 až 3 krát častejšie u mužov ako u žien. Výskyt karcinómu obličiek je najvyšší medzi obyvateľstvom s čiernou pleťou. Vek. Karcinóm obličiek je obyčajne ochorením dospelých a býva najčastejšie diagnostikovaný vo veku 50 až 70 rokov veku. Spôsob stravovania a telesná hmotnosť. Výskumy trvale potvrdzujú súvislosť medzi karcinómom obličiek a obezitou zapríčinenou príjmom potravy s vysokým obsahom tukov. Hypertenzia. Súvislosť medzi vysokým krvným tlakom a karcinómom obličiek bola potvrdená v niektorých výskumných prácach. Nadmerné užívanie niektorých liekov. Lieky proti bolesti obsahujúce fenacetín sa dnes nepoužívajú, pretože sa preukázala súvislosť ich užívania s výskytom karcinómu obličiek. Nadmerné užívanie iných liekov, napr. zo skupiny diuretík a analgetík, môže mať tiež súvislosť s výskytom karcinómu obličiek. Vystavenie sa účinkom azbestu a kadmia. Niektoré výskumy preukázali spojenie medzi expozíciou azbestu a karcinómom obličiek. Pôsobenie kovového prvku kadmia počas práce s produktmi ako sú batérie, farby, zváracie materiály, môže tiež zvyšovať riziko nádoru, ktoré sa ešte znásobuje, pokiaľ je účinkom kadmia vystavený fajčiar. Dlhodobá dialýza. U dlhodobo dialyzovaných pacientov sa častejšie vyskytujú tzv. degeneratívne cysty obličiek, ktoré môžu podľahnúť zhubnej premene. Preto sa odporúča takto zmenené obličky odstrániť skôr, ako sa v nich vyvinie karcinóm. Genetické riziko a riziko dedičnosti. Riziko dedičnosti bolo pri karcinóme obličiek potvrdené, ale bolo objavených len niekoľko málo špecifických génov, ktoré toto riziko zvyšujú. Jeden z týchto génov zodpovedá za dedičnú genetickú chorobu, nazývanú von Hippelov-Lindauov 141

142 syndróm (hemangioblastóm mozgu, angiomatóza retiny, feochromocytóm, karcinóm obličky). Uplatňuje sa autozomálne dominantná dedičnosť Wilmsov tumor (nefroblastóm) Nefroblastóm je najčastejším zhubným nádorom detí. Nefroblastómy sú v prevažnej väčšine unilaterálne, iba v 5 % sa vyskytujú bilaterálne. Obojstrannosť, resp. multifokálnosť je typickým znakom nefroblastómu na rozdiel od iných typov nádorov obličiek. Etiológia nefroblastómu nie je doteraz známa, aj keď výskyt samotného nádoru s inými vrodenými ochoreniami poukazuje na myšlienku vzniku v prenatálnom období. V prípade familiárneho pôvodu vzniku patogenéza vychádza zo samostatných mutácií. Tieto mutácie sa týkajú sporadickej formy Wilmsovho nádoru. V ostatných rokoch sa venovala pozornosť vzniku nefroblastómu v súvislosti so vznikom lézie chromozómu 11. Takmer u všetkých pacientov je základným príznakom asymptomatická expanzia a hmatateľný nádor v hornom kvadrante brucha. V % prípadoch sa objavuje hematúria, ktorá poukazuje na prerastanie nádoru do dutého systému obličky. Môžu sa objaviť nešpecifické príznaky ako bolesti brucha, nauzea, anorexia, teploty, hypertenzia, ktorá je častá (30 až 50 % prípadov) a je podmienená zvýšenou sekréciou renínu. Makroskopicky je nádor spočiatku ohraničený s puzdrom, neskôr prerastá do okolia. Jeho belavý povrch je nepravidelne hrboľatý. Môžu v ňom byť hemoragické nekrózy. Má mäkkú až myxoidnú konzistenciu, vidno v ňom aj cysty. Mikroskopicky ho tvoria tri zložky. Prvou je primitívne embryonálne nefroblastové tkanivo. Druhou je epitelová zložka, ktorú tvoria primitívne štruktúry tubulov, niekedy aj primitívne glomeruly. Tretia zložka je mezenchýmová. Možno v nej rozpoznať hladkú aj priečne pruhovanú svalovinu, tukové tkanivo, cievy, ba dokonca aj chrupku či kosť Príznaky nádorov obličiek Klasické klinické príznaky karcinómu obličky sú tvorené triádou hematúria, bolesti a hmatný tumor, vyskytujú sa však len u 5 % pacientov. Signalizujú neskorú manifestáciu národu a lokálne pokročilé ochorenie. U 5 až 10 % pacientov sa karcinómy obličiek prejavujú paraneoplastickými príznakmi, preto je karcinóm obličky považovaný za chameleóna medicíny. Paraneoplastické príznaky môžu byť nešpecifické (toxické): 1. hematogénne anémia, 2. biochemické porucha funkcie pečene Stauferov sy., 142

143 3. metabolické subfebrility, 4. imunitné polyneuropatia, 5. endokrinné: a) zvýšená sekrécia erytropoetínu: erytrocytóza, b) zvýšená sekrécia renínu: hypertenzia, c) zvýšená sekrécia parathormónu: hyperkalciémia, Celkové príznaky nádorového bujnenia sa začínajú rozvíjať pozvoľna a zahŕňajú predovšetkým zvýšené teploty až horúčky nejasného pôvodu, nočné potenie, chronickú únavu bez jasnej príčiny, náhly úbytok na váhe a nechutenstvo. Medzi špecifické symptómy nádorov obličiek patrí hematúria (mikroskopická, makroskopická), bolesť alebo pocit tlaku v boku, prípadne na chrbte, vysoký krvný tlak, anémia. Veľa prípadov nádorov obličiek je objavených náhodne, keď sa pacient podrobí röntgenovému, alebo ultrazvukovému vyšetreniu z iných príčin. V týchto včasných štádiách karcinóm obličiek nevyvoláva žiadne bolesti. Viaceré príznaky upozorňujúce na zhubný nádor, ako je napríklad prítomnosť krvi v moči, môžu vyvolať aj iné príčiny (zápaly, cysty). Symptómy nádoru sa zvyčajne objavia až keď je nádor dosť veľký a začína prerastať blízke orgány Diagnostika Neexistujú žiadne jednoduché testy, ktoré by hneď odhalili skoré štádium nádorového postihnutia obličiek. Základom je fyzikálne vyšetrenie, pri ktorom je potrebné prehmatať pacientovi brušnú dutinu aj ostatné oblasti. Hmatať nádor je však možné až v pokročilejšom štádiu, keď nadobudne väčší rozmer. A. Laboratórne testy Vykonáva sa niekoľko laboratórnych testov vrátane krvného obrazu a vyšetrenie moču na prítomnosť krvi, baktérií, alebo nádorových buniek (tzv. onkocytológia). B. Zobrazovacie vyšetrenia Ultrasonografia: Patrí medzi základné a najdôležitejšie vyšetrenia v diagnostike nádorov obličiek. Pri ultrazvukovom vyšetrení sa niekedy môže zistiť nádor obličky aj v prípade, kedy bol pacient na vyšetrenie odoslaný pre inú diagnózu. 143

144 Intravenózna vylučovacia pyelografia: Intravenózne podaná kontrastná látka sa vylučuje obličkami a zobrazí obe obličky, močové panvičky, močovody, močový mechúr, prípadne aj močovú rúru. Röntgenová snímka môže ukázať zmeny veľkosti obličiek a nádorom podmienenú deformáciu obličkových kalichov a panvičky. Röntgen hrudníka a kostí: Tieto vyšetrenia pomáhajú odhaliť metastatické ložiská na pľúcach a v kostiach, a patria popri laboratórnych testoch a sonografii medzi medzi základné vyšetrenia. Sú užitočné aj v pooperačnom sledovaní stavu pacienta. Artériografia: Kontrastná látka je vstreknutá do veľkej artérie. Takýmto vyšetrením sa dobre zobrazia atypické artérie, ktoré vyživujú väčší nádor. Počítačová tomografia (CT) a magnetická rezonancia (MR): Umožňujú detailnejšie posúdenie uloženia, veľkosti nádoru a jeho vzťahu k okolitým štruktúram a cievam. Pomáhajú odhaliť prerastanie nádoru do dolnej dutej žily, postihnutie lymfatických uzlín a metastázy. V diagnostike nádorov obličiek má CT (Obr. 50) lepšiu výpovednú hodnotu ako MR. Obrázok 50 Obojstranný adenokarcinóm obličiek (CT nález) 144

145 Pozitrónová emisná tomografia (PET): PET vyšetrenie slúži ako nový spôsob diagnostiky nádorového ochorenia v nejednoznačných prípadoch. Toto vyšetrenie využíva nízku radiačnú dávku izotopom značeného cukru (glukózy) na určenie metabolickej aktivity buniek. Dokáže odlíšiť medzi zhubnými a nezhubnými ložiskami. Pozitrónová emisná tomografia slúži ako doplnkové vyšetrenie k CT a MR. Biopsia: Biopsia slúži na odber vzorky tkaniva za účelom histologického vyšetrenia na prítomnosť nádorových buniek vo vyšetrovanom tkanive. Biopsia nie je nutná, pokiaľ sa tumor jednoznačne potvrdil vyšetrením počítačovou tomografiou. Cystoskopia a nefroureteroskopia: Pri podozrení na karcinóm obličkovej panvičky môže byť vykonané endoskopické vyšetrenie cystoskopia a nefroureteroskopia. Pri týchto vyšetreniach sa pacientovi zavedie cez močovú rúru do močového mechúra a potom cez ústie močovodu až do obličkovej panvičky endoskopická sonda so svetelným zdrojom a optikou. Metóda slúži na odber vzorky na histologické vyšetrenie, v niektorých prípadoch je možné odstrániť malé nádory Liečba nádorov obličiek Za výber vhodnej liečby zodpovedá tím odborníkov, najmä urológ, klinický onkológ, histopatológ, rádiodiagnostik, radiačný onkológ a ďalší odborníci. Určenie liečebnej stratégie závisí od typu nádorových buniek (histológie) a stupňa pokročilosti nádoru (štádia). Ak je karcinóm lokalizovaný a svojím rastom sa nešíri mimo obličku, na úplné vyliečenie môže postačiť chirurgický zákrok, počas ktorého sa odstráni celý nádor alebo celá oblička. Ak je to potrebné, odstráni sa aj okolité tkanivo a regionálne lymfatické uzliny. Ak je karcinóm svojím rastom pokročilý a prerastá do okolitých orgánov alebo metastázuje, môže pomôcť radiačná liečba (pri regionálnom šírení) alebo tzv. systémová liečba (pri vzdialených metastázach), medzi ktorú rátame imunoterapiu a chemoterapiu. Doteraz najlepšie výsledky pri metastatickom karcinóme obličiek priniesla imunoterapia, ktorá stimuláciou imunitného systému tela pacienta vedie k potlačeniu nádorového ochorenia. A. Chirurgická liečba Chirurgická liečba je jediným kuratívnym postupom v liečbe nádorov obličky. 145

146 Rozoznávame: 1. radikálnu nefrektómiu (transabdominálny, lumbálny prístup), 2. trombektómiu z dolnej dutej žily, 3. parciálnu nefrektómiu, 4. laparoskopické operácie, 5. robotom asistované laparoskopické operácie, 6. extrakorporálnu bench chirurgiu. V prípade menších nádorov a/alebo nádorov umiestnených na povrchu obličky alebo jej póle možno urobiť tzv. parciálnu nefrektómiu, keď sa odstráni len časť obličky s nádorom a ponechá sa čo možno najväčšia zdravá časť postihnutej obličky. V prípade väčších nádorov, nádorov lokalizovaných v centrálnej časti obličky alebo nádorov prerastajúcich cez puzdro alebo do renálnych ciev sa robí radikálna nefrektómia t.j. odstránenie celej postihnutej obličky (Obr. 51). Ak je nádorom zasiahnuté aj okolité tkanivo a regionálne lymfatické uzliny, pristupuje sa k radikálnej nefrektómii s odstránením lymfatických uzlín. Pokiaľ nádor prerastá do nadobličky, vykonáva sa aj adrenalektómia. Operáciu možno urobiť otvorenou cestou laparotomicky obvykle z lumbotomického prístupu, alebo laparoskopicky. Laparoskopický chirurgický zákrok trvá dlhšie než laparotómia, ale je menej bolestivý, s nižším rizikom komplikácií, pacient sa rýchlejšie zotavuje a skracuje sa pobyt pacienta v nemocnici. Po radikálnej operácii dochádza k návratu choroby asi u 20 až 30 % pacientov. Čím dlhšie je pacient bez prejavov nádoru, tým je lepšia prognóza. Po operácii je dôležité pravidelné dlhodobé sledovanie, aby bolo možné včas zachytiť recidívu ochorenia v lôžku po nefrektómii alebo na kontralaterálnej obličke, prípadne nové metastázy. Ak je nádorové ochorenie pokročilé nádor prerastá za hranice obličky a sú prítomné metastázy, liečba je problematická. 146

147 Obrázok 51 Odstránená pravá oblička s močovodom nádor z urotelu vypĺňa dutý systém obličky B. Rádioterapia Rádioterapia (ožarovanie) využíva vysoko energetické röntgenové lúče na zničenie nádorových buniek a ako samostatná liečebná metóda sa pri karcinóme obličiek nepovažuje za efektívnu. Len veľmi zriedkavo sa používa ako terapeutická možnosť pri karcinóme obličky, pretože miera poškodenia zdravého tkaniva obličky ožarovaním je veľmi veľká. Okrem toho tento typ nádoru nie je na liečbu ožarovaním veľmi citlivý. Pristupuje sa k nej iba ak nie je možné u pacienta z rôznych príčin vykonať chirurgický zákrok. Najčastejšie sa rádioterapia využíva v prípadoch, keď sa tumor rozšíril vo forme kostných alebo mozgových metastáz, tu môže zlepšiť niektoré príznaky choroby ako bolesť kostí, alebo opuch mozgu. Medzi najnovšie pokrokové liečebné postupy v rádioterapii patrí stereotaktická rádiochirurgia, ktorá je navrhnutá tak, aby optimalizovala dávky žiarenia len do presne vymedzenej oblasti nádoru bez poškodenia okolitého zdravého tkaniva. C. Chemoterapia Na rozdiel od väčšiny iných typov nádorových ochorení, pokročilý karcinóm obličiek reaguje na chemoterapiu veľmi slabo, preto sa v tejto indikácii nepoužíva. Chemoterapia je účinná v liečbe Wilmsovho nádoru a obvykle nasleduje chirurgickú liečbu. D. Biologická liečba a imunoterapia Pokročilý karcinóm obličiek reaguje prekvapivo dobre na tzv. imunoterapiu, čo ju stavia do pozície liečby prvého výberu. Dokázalo sa, že karcinóm obličiek je jedným z mála typov nádorov, s ktorým ľudské telo dokáže bojovať prostredníctvom imunitného systému. 147

148 Imunoterapia (tiež nazývaná biologická liečba) je navrhnutá tak, aby stimulovala vlastný imunitný systém pacienta. Imunoterapia je v súčasnosti najúčinnejšia liečba pri metastatickom karcinóme obličiek. Používajú sa preparáty, ktoré podporujú aktivitu bunkovej a protilátkovej imunity. Liečba imunoterapiou a chemoterapiou sa niekedy kombinuje a podáva súčasne. Používa sa sunitinib (inhibítor proteín-kinázy), interferón a interleukín Ďalšie sledovanie Po ukončení liečby majú byť pacienti pravidelne kontrolovaní. Sledujú sa krvné parametre, funkcia obličky/obličiek, röntgen hrudníka, CT brušnej dutiny a hrudníka. Odporúča sa dlhodobé sledovanie pacienta Nádory močových ciest Nádory močových ciest postihujú renálne kalíšky, panvičku, močovod a močový mechúr. Vychádzajú z prechodného epitelu (urotelu) a sú typické papilárnym rastom, často multifokálnym (Obr. 52). Najčastejším príznakom je hematúria. Obrázok 52 Papilárny a multifokulárny rast karcinómu močového mechúra Najčastejším nádorom močových ciest je nádor močového mechúra. Ide o šiesty najčastejší nádor u mužov a o trinásty najčastejší u žien. Nádor močového mechúra sa objavuje najmä medzi 50. až 70. rokom života, častejšie u mužov, pomer ochorení mužov a žien je 5:1. Vysoký výskyt je zaznamenaný v endemických oblastiach zamorených parazitom Schisostoma haematobium v severnej Afrike a na Blízkom Východe. 148

149 Ide o prvú malignitu, pri ktorej sa dokázal priamy vzťah k expozícii karcinogénom v pracovnom prostredí. Incidencia zhubných nádorov močového mechúra v čase narastá, a to u mužov zhruba o 1 % ročne. Pripisuje sa to nielen zvyšujúcemu sa pôsobeniu rizikových faktorov a zlepšeniu diagnostiky, ale aj tendencii patológov klasifikovať ako malígne neinvazívne papilárne nádory. Na druhej strane mortalita najmä vo vyspelých krajinách poklesla, čo možno pripísať pokrokom v diagnostike a liečbe tohto ochorenia. Výskyt a mortalita zhubných nádorov močového mechúra rastie s vekom. Toto ochorenie je veľmi zriedkavé pred 35. rokom života, v 2/3 prípadov sa vyskytuje u pacientov nad 65 rokov veku. U mužov incidencia a mortalita prudko stúpa so zvyšujúcim sa vekom, u žien incidencia s vekom tiež narastá, ale podstatne menej, ako u mužov Rizikové faktory Medzi najdôležitejšie rizikové faktory nádorov močového mechúra patrí profesijná expozícia karcinogénmi a fajčenie. Posledné prieskumy ukázali, že takmer 25 % karcinómov močového mechúra možno pripísať expozícii karcinogénom v zamestnaní, pričom latentná doba môže dosiahnuť až 50 rokov. Jedná sa o aromatické amíny (arylamíny) prítomné vo farbách, preto sú ohrození najmä pracovníci zamestnaní pri výrobe farieb, spracovaní koží, gumárenskom a textilnom priemysle, maliari a kaderníci. Ďalším dôležitým rizikovým faktorom vzhľadom k nádoru močového mechúra, je fajčenie cigariet. Fajčiari majú 4-násobné vyššie riziko vzniku nádorov močového mechúra v porovnaní s nefajčiarmi, riziko sa zvyšuje s dĺžkou fajčenia a s počtom vyfajčených cigariet. Zanechaním fajčenia sa postupne riziko vzniku týchto nádorov znižuje, pričom k najvýraznejšiemu poklesu rizika dochádza počas prvých 2 až 4 rokov nefajčenia. Mechanizmus, ktorým fajčenie cigariet vedie ku vzniku zhubných nádorov močového mechúra nie je zatiaľ do detailov objasnený. Prítomnosť niektorých arylamínov v cigaretovom dyme poukazuje na ich pravdepodobne hlavnú úlohu v tomto procese. Ďalšia skupina rizikových faktorov zahŕňa ochorenia močového systému, jedná sa predovšetkým o chronické infekcie močových ciest a močové kamene, v trópoch parazitárne ochorenie schistosomiáza Nádory močového mechúra Nádory močového mechúra rozoznávame zhubné a nezhubné. Rozdiel medzi nimi je v hĺbke invázie (Obr. 53). Nádor vychádza z výstelky mechúra, do ktorej sa vyklenuje. Ak 149

150 neprerastá do hlbšie uložených štruktúr (svaloviny), hovoríme o nádore nezhubnom. Naopak, ak je už postihnutá svalovina, nádor je zhubný. Podiel benígnych (nerakovinových) nádorov na celkovom počte nádorov močového mechúra je menší ako 1 %. Hoci viac ako 75 % pacientov má v čase prvotnej diagnózy tzv. nádory neprerastajúce svalovinu, povrchové, neohrozujúce život, problém častých recidív (vzniku nových nádorov) a ich progresie je závažný. Až 25 % pacientov s týmito nádormi sa dostane do štádia agresívnej choroby, ktorá vedie k úmrtiu. Obrázok 53 Hĺbka invázie nádoru močového mechúra Karcinóm močového mechúra Nádory močového mechúra vznikajú z buniek sliznice. Nádory obmedzené iba na sliznicu sa označujú ako nádory neinfiltrujúce svalovinu močového mechúra. Nádory môžu prerásť zo sliznice do pod slizničného tkaniva. Ak nádory prerastú do svaloviny, stávajú sa nádormi infiltrujúcimi svalovinu močového mechúra (Obr. 54). Pri raste stenou močového mechúra sa rakovinové bunky môžu dostať do lymfatických ciev a uzlín a do iných orgánov, ako sú pľúca, pečeň a kosti. Obrázok 54 Karcinóm močového mechúra prerastajúci do svaloviny (priečny rez močovým mechúrom) 150

151 Charakteristickou biologickou vlastnosťou nádorov rastúcich v sliznici a podslizničnom tkanive je tvorba nových nádorov v močovom mechúre recidív. Nádory rastúce v svalovine charakterizuje tvorba metastáz. Ide o dva rozdielne typy nádorov vyžadujúcich rozdielny prístup k liečbe. Kým pri prvom type nádorov (viac ako 70 % pacientov) cieľom liečby je odstrániť nádor cez močovú rúru a predchádzať tvorbe nových nádorov, druhý typ treba riešiť chirurgickým odstránením nádoru spolu s močových mechúrom alebo rádioterapiou (u pacientov neschopných podstúpiť operáciu) a zvážiť ich kombináciu so systémovou chemoterapiou Papilóm a papilokarcinóm Najčastejšími nádormi močového mechúra sú papilóm a papilokarcinóm, ktoré spolu tvoria približne 90 % všetkých nádorov močového mechúra. Papilóm je nezhubný nádor, ktorý tvorí výrastky dovnútra mechúra. Jedná sa o tzv. povrchový nádor. Naproti tomu papilokarcinóm prerastá aj do hlbších vrstiev svaloviny mechúra a preto je považovaný za zhubný nádor. Okrem týchto dvoch najčastejších nádorov sa môžu vyskytovať aj ďalšie napríklad adenómy, adenokarcinómy, karcinómy, sarkómy aj lymfómy Príznaky nádorov močového mechúra Zhubný nádor močového mechúra je dlho bezpríznakový, v čom spočíva jeho zákernosť. U väčšiny pacientov je v neskoršej fáze prítomná krv v moči, dôležité je, že močenie nie je bolestivé tzv. bezbolestná hematúria. Pri silnejšom krvácaní vznikajú v močovom mechúre krvné zrazeniny, ktoré bránia odtoku moču vzniká tzv. tamponáda močového mechúra, ktorá sa prejavuje tlakovou bolesťou medzi pupkom a symfýzou, pacient sa nemôže vymočiť. V pokročilom stave nádoru močového mechúra môžu byť prítomné dráždivé príznaky, medzi ktoré patrí bolestivé močenie, časté močenie a pocit naliehavého nutkania močiť. Celkové príznaky ako nechutenstvo, chudnutie a anémia sa objavujú v neskorej fáze ochorenia Liečba karcinómu močového mechúra Liečba nádorov močového mechúra závisí od typu nádoru a štruktúr, ktoré nádor postihuje a riadi sa výsledkami biopsie. Výber liečby ovplyvňuje rozsah nádoru (štádium), stupeň zrelosti nádorových buniek, vek, celkový stav a pridružené choroby. Do úvahy pripadá liečba 151

152 chirurgická, rádioterapia, chemoterapia a imunoterapia. Často je potrebná kombinovaná liečba. Chirurgická liečba Transuretrálna resekcia (TUR) sa používa u každého pacienta. U časti pacientov TUR urobená s diagnostickým cieľom predstavuje aj definitívny liečebný postup. TUR sa odporúča opakovať po 2 4 týždňoch. U časti pacientov sa TUR doplňuje podaním BCG vakcíny alebo chemoterapie priamo do močového mechúra (prevencia tvorby nových nádorov). Radikálna cystektómia je operačné odstránenie močového mechúra spolu s nádorom, lymfatickými uzlinami a okolitými orgánmi (u mužov s prostatou a semennými mechúrikmi, u žien s maternicou, vaječníkmi, vajíčkovodmi a časťou pošvy). Operácia je vhodná pre pacientov s nádormi infiltrujúcimi svalovinu. Po odstránení močového mechúra treba vytvoriť nový spôsob uskladňovania a vyprázdňovania moču náhradou močových ciest za časť čreva (Obr. 55). Rádioterapia Obrázok 55Brickerova derivácia moču z kľučky tenkého čreva (močovody sú našité do kľučky tenkého čreva) Je vhodná pri nádoroch, ktoré prerastajú do svaloviny. Používa sa u pacientov nevhodných na radikálne odstránenie močového mechúra. 152