Hlavná téma 413 Rakovina a genetika: (ne)priatelia? RNDr. Zuzana Šestáková, PhD. 1, MUDr. Filip Chovanec 2, Mgr. Miroslav Chovanec, PhD. 1 1 Oddelenie

Veľkosť: px
Začať zobrazovať zo stránky:

Download "Hlavná téma 413 Rakovina a genetika: (ne)priatelia? RNDr. Zuzana Šestáková, PhD. 1, MUDr. Filip Chovanec 2, Mgr. Miroslav Chovanec, PhD. 1 1 Oddelenie"

Prepis

1 413 Rakovina a genetika: (ne)priatelia? RNDr. Zuzana Šestáková, PhD. 1, MUDr. Filip Chovanec 2, Mgr. Miroslav Chovanec, PhD. 1 1 Oddelenie genetiky, Ústav experimentálnej onkológie, Biomedicínske centrum SAV, Bratislava 2 Klinika detskej hematológie a onkológie, Národný ústav detských chorôb, Lekárska fakulta Univerzity Komenského, Bratislava Výskum v oblasti nádorových ochorení zaznamenal za ostatné roky veľký progres aj vďaka komplexným a koordinovaným snahám pochopiť molekulárne základy a komplexnú biológiu jednotlivých malignít cez aplikovanie masívnych technológií analyzujúcich celé ich genómy. Najvýznamnejším a vari najznámejším je v tomto kontexte projekt s názvom Atlas nádorového genómu (The Cancer Genome Atlas, TCGA), ktorého cieľom bolo systematicky preskúmať a zmapovať celé spektrum zmien genómu vyskytujúcich sa pri ľudských malignitách. Akousi nadstavbou sú štúdie, ktoré dávajú do súvislosti identifikované genetické zmeny nadobudnuté prekryvom získaných dát s rôznymi aspektmi nádorového fenotypu (genome-wide association studies, GWAS), čím sa generuje panel genetických zmien charakterizujúci konkrétnu malignitu, resp. niektorý jej špecifický atribút. Aj vďaka použitiu týchto prístupov sa hlbšie charakterizovala biologická a klinická odlišnosť onkologických ochorení detského a dospelého veku. Z dlhodobého hľadiska majú takéto projekty a štúdie za cieľ zlepšiť preventívne, diagnostické a terapeutické možnosti pri nádorových ochoreniach. Kľúčové slová: genetika, dedičnosť, mutácie, celogenómové/celoexozómové sekvenovanie, detské malignity, malignity dospelého veku, vnútorné a environmentálne faktory Cancer and genetics: friends or foes? Cancer research has shown a great progress over the last years mainly due to comprehensive and coordinated efforts to understand the molecular basis and complex biology of individual malignancies through the application of massive technologies analyzing their entire genomes. In this context, the most prominent and perhaps the best known is The Cancer Genome Atlas (TCGA) project, which systematically examined and maped the full spectrum of genome changes occurring in human malignancies. In addition, there are genome-wide association studies (GWAS) aimed at associating genetic changes obtained by data overlap with various aspects of tumor phenotype, thereby generating a panel of genetic changes characterizing particular malignity or some of its specific attributes. Notably, the use of these approaches has also significantly contributed to further characterization of biological and clinical distinction between the childhood and adult cancers. In the long-term perspective, such projects and studies are aimed at improving preventive, diagnostic and therapeutic options for cancer. Key words: genetics, heredity, mutations, whole genome/exosome sequencing, childhood cancers, adult cancers, intristic and environmental factors Onkológia (Bratisl.), 2018;13(6): Pôvod genetických zmien a ich podiel na vzniku rakoviny Nositeľka genetickej informácie, deoxyribonukleová kyselina (DNA), nie je ani zďaleka taká stabilná molekula, ako sa pôvodne predpokladalo (1). Tento fakt si ako jeden z prvých uvedomil aj spoluobjaviteľ jej štruktúry Francis Crick (2), ktorý spätne sa pozerajúc na štruktúru DNA vo svetle 20-ročného výskumu pripustil, že stabilitu DNA zabezpečujú viaceré dedikované mechanizmy, a teda nie je daná jej štruktúrou per se (3). Existencia takýchto mechanizmov nie je v dnešných časoch už pre nikoho prekvapivá, keďže DNA je permanentne vystavená vplyvu rôznych látok a procesov vyvolávajúcich v nej široké spektrum poškodení, ktoré musia byť pre účel zachovania jej integrity nevyhnutne opravené. Denne vzniká v každej jednej bunke ľudského tela 1-2 x 10 4 poškodení DNA (4), ktoré v nej indukujú vnútorné, normálne fyziologické procesy atakujúce jej labilné miesta. Takéto množstvo poškodení DNA vzniká bez príspevku vonkajších faktorov a nedá sa mu teda predchádzať. Ak sa zahrnie aj pôsobenie faktorov vonkajšieho prostredia, ľudská bunka musí každodenne čeliť probližne 7 x 10 4 poškodení DNA (5). Hoci vo veľmi nízkej frekvencii, ale predsa len, sa pri takto veľkej záťaži časť poškodení DNA fixuje v podobe mutácií, ktoré postupne pribúdajú, ako organizmus starne. Akumulácia mutácií s vekom sa stala základným kameňom univerzálne akceptovanej dogmy vysvetľujúcej všeobecný nárast sporadických onkologických ochorení s vekom. Sporadické onkologické ochorenia teda vznikajú ako dôsledok hromadenia genetických zmien, za indukciu ktorých zodpovedá spolupôsobenie faktorov vnútorného prostredia (s minimálnym, ak vôbec nejakým, príspevkom dedičnosti) a environmentálnej záťaže vyplývajúcej zo životného štýlu (6). Názory sa však veľmi rôznia, čo sa týka určenia podielu jednotlivých faktorov na riziku vzniku onkologických ochorení. Situácia sa ešte viac skomplikovala hypotézou, ktorá dáva do súvislosti riziko vzniku nádorového ochorenia v jednotlivých tkanivách a orgánoch s delením kmeňových buniek prítomných v týchto štruktúrach (7). Keďže každé jedno delenie kmeňovej bunky ľudského tela dáva v priemere vznik trom mutáciám (8), táto hypotéza naznačuje, že nádorové ochorenia, pri ktorých je vplyv environmentálnej záťaže nízky a v niektorých prípadoch dokonca zanedbateľný (napr. testikulárne nádory, viaceré hematologické malignity, ako aj niektoré malignity obličiek a hlavy) (9), vznikajú skôr v dôsledku nešťastnej náhody (bad luck) v podobe chýb replikácie DNA a procesov atakujúcich labilné miesta DNA (7).

2 414 Súčasné predstavy o pôvode genetických zmien, ktoré prispievajú k vzniku rakoviny, kombinujú tri hlavné faktory: dedičné (H), ktoré predisponujú jedincov k onkologickým ochoreniam cez dedičnú mutáciu prítomnú vo všetkých kmeňových bunkách a zodpovednú za propagáciu nádorového ochorenia (driver mutation); náhodné chyby replikácie DNA (R), ktoré prispievajú k onkogénnemu procesu počas každej jednej replikácie DNA pravidelným zvyšovaním mutačnej záťaže; a environmentálne (E), ktoré náhodným spôsobom generujú driver mutáciu a v ktorejkoľvek fáze onkogénnej transformácie môžu výrazne zvýšiť mutačnú nálož v postihnutej bunke. Preto je dnes proces onkogenézy prezentovaný prostredníctvom EHR modelu (10), ktorý v sebe doteraz asi najvýstižnejšie kombinuje epidemiologické a molekulárno-biologické aspekty nádorového ochorenia. Zohľadňuje aj jeho heterogenitu a definuje podiel faktorov vnútorného a vonkajšieho prostredia pre konkrétnu malignitu v konkrétnych podmienkach genetickej a environmentálnej záťaže. EHR model pri nádoroch, pri ktorých je driver mutácia indukovaná environmentálnou záťažou (E) (napr. rakovina pľúc, melanóm, rakovina ovárií), predpokladá, že % prípadov by mohlo byť eliminovaných primárnou prevenciou (skoncovanie s fajčením, vyhýbanie sa expozícii ultrafialovému svetlu, vakcinácia proti ľudskému papilomavírusu). Na druhej strane, pri nádoroch, pri ktorých je driver mutácia vnesená predominantne replikatívnym cyklom (R) (napr. rakovina pankreasu a prostaty), len menej ako polovica prípadov môže byť pripísaná známemu environmentálnemu faktoru (11, 12). Incidencia týchto typov nádorov však stále môže byť efektívne znížená prostredníctvom sekundárnej prevencie. Nech je pôvod mutácií zodpovedajúcich za vznik nádoru alebo dotvárajúcich jeho fenotypové vlastnosti akýkoľvek, je nespochybniteľné, že ich detekcia a následné dešifrovanie všetkých možných súvislostí s nádorovou etiológiou, patológiou a biológiou sú v dnešných časoch nevyhnutnou súčasťou manažmentu onkologického pacienta. Nové trendy na odhalenie genetickej/mutačnej záťaže pri nádorových ochoreniach Kompletizácia projektu sekvenácie ľudského genómu v roku 2003 naštartovala nové smerovanie genetiky a molekulárnej biológie onkologických ochorení. Začali sa vyvíjať nové metódy, ktoré by boli menej finančne a časovo nákladné. Tieto parametre spĺňalo najmä sekvenovanie tretej generácie (next generation sequencing, NGS), ako aj ďalšie metódy, vďaka ktorým sa začali masívnejšie objavovať nové gény a ich lokusy priamo alebo nepriamo asociované s rizikom vzniku onkologického ochorenia, jeho klinickou prognózou, ako aj toxicitou podstúpenej liečby. V posledných dvoch desiatkach rokov sa v klinickej onkológii čoraz viac skloňuje termín personalizovaná medicína. Tento pojem sa spája so sledovaním zmien génov u pacientov s konkrétnym typom onkologického ochorenia. Snaha o asociáciu zmien DNA s konkrétnymi nádorovými ochoreniami spojila Národný onkologický ústav (The National Cancer Institute, NCI) a Národný ústav výskumu ľudského genómu (The National Human Genome Research Institute, NHGRI) v projekte s názvom Atlas nádorového genómu (The Cancer Genome Altas, TGCA). V rámci tohto projektu boli vytvorené rozsiahle (7 rozdielnych druhov údajov), multidimenzionálne mapy genómových zmien pre pacientov trpiacich 33 rôznymi onkologickými diagnózami (10 z nich vykazovalo charakter vzácnej malignity) spĺňajúcich dve základné kritériá: 1. zlá prognóza a celkový vplyv na verejné zdravie, 2. dostupnosť nádorového a korešpondujúceho zdravého tkaniva spĺňajúc kritériá TGCA (informovaný súhlas, kvalita a kvantita vzorky). Údaje objemu 2,5 petabajtu (petabyte, PB; 1 PB = B) sú teraz verejne dostupné a slúžia širokej vedeckej komunite. Hlavnými výstupmi spomenutého projektu sú: 1. v oblasti molekulárneho základu nádorového ochorenia je to hlbšie pochopenie asociácie genomických zmien s nádorovým ochorením, 2. v oblasti nádorových subtypov je to revolučná klasifikácia nádorov, 3. v oblasti terapeutických cieľov je to identifikácia genomických charakteristík nádorov, ktoré predstavujú terče pre momentálne dostupnú terapiu alebo ktoré vedia byť nápomocné pri vývoji liečiv. Úspech TGCA projektu, ktorý spojil výskumné a technologické tímy, má slúžiť ako model pre budúce projekty a ilustrovať obrovskú silu tímovej práce vo vede. Hoci bol tento projekt ukončený v roku 2017, jeho úspech inicioval ďalšie genomické aktivity NCI, ktoré budú realizované pod záštitou Centra pre nádorovú genomiku (Center for Cancer Genomics, CCG). Opäť pôjde o projekt, ktorý prinesie genomickú analýzu pre veľký počet ľudských malignít, čo sa týka spektra analyzovaných (sub)typov, ako aj celkového množstva vzoriek (www. cancergenome.nih.gov). Od roku 2015 však personalizovanú medicínu postupne vytláča precízna medicína, a to najmä vďaka tomu, že jej orientácia na pacienta je ešte komplexnejšia, keďže okrem génov jednotlivých pacientov zohľadňuje aj ich environmentálnu záťaž v dôsledku životného štýlu (13). Cieľom precíznej medicíny je nájsť správne liečivo pre správneho pacienta v správnom čase, čo má viesť k maximalizácii účinku liečby a minimalizácii jej nežiaducich účinkov. Precízna medicína teda sleduje nielen nádorový genóm, ale aj proteóm, imunóm, transkriptóm, metabolóm a akýkoľvek -óm, definujúce iniciáciu, progresiu a disemináciu onkologického ochorenia, ako aj proces jeho liečby (14). Nádorové predispozičné gény s vysokou penetranciou, ako sú napr. BRCA1 a BRCA2 pre karcinóm prsníka a ovárií, alebo APC, MLH1 a MSH3 pre kolorektálny karcinóm, predstavujú majoritnú časť prípadov v rodinách s viac ako troma postihnutými (15, 16), ale v rodinách s dvoma pacientmi predstavujú len minoritnú časť. Napriek snahe nájsť aj iné gény, ktoré by v podobnej sile ako BRCA1 alebo gény opravy chybne spárovaných báz (MLH1 a MSH3) vykazovali asociáciu s niektorými typmi nádorov, žiadne ďalšie sa nenašli. Tieto gény sa však podieľajú len menej ako 25 % na familiárnej dedičnosti pri karcinóme prsníka a menej ako 40 % pri kolorektálnom Onkológia 2018;13(6)

3 415 karcinóme, naznačujúc existenciu génov asociovaných s ochorením s výrazne nižšou frekvenciou, často menšou ako 1 %. Takýmito sú napr. gén pre katalytickú podjednotku DNA polymerázy ε (POLE) a NTH DNA glykozylázu 1 (NTHL1) v prípade dedičnosti predispozície ku kolorektálnemu karcinómu (17 19). Tento fakt indikuje, že chýbajúci podiel dedičnosti má pravdepodobne polygénny charakter, čo viedlo k postupnému upúšťaniu od hľadania génov veľkého významu. Skôr sa hľadajú gény menšieho významu, ktoré pravdepodobne pôsobia synergicky. Synergizmus nízkofrekvenčne sa vyskytujúcich aliel a variantov vykazuje už pomerne významné karcinogénne riziko. Na stanovenie čo možno najpresnejšieho rizika a spojenie mnohých charakteristík tumoru s konkrétnym lokusom vznikli celogenómové asociačné štúdie (genome-wide association studies, GWAS). GWAS identifikujú genetické varianty jednonukleotidových polymorfizmov (single nucleotide polymorphism, SNP) asociovaných s náchylnosťou na onkologické ochorenie, prognózou prežívania a predikciou odpovede na liečbu. Sú založené na väzobnej nerovnováhe aliel (linkage disequillibrium, LD), ktorými sa identifikujú stovky lokusov spájaných s konkrétnymi fenotypmi. Nevýhodou GWAS je vysoká miera falošne pozitívnych lokusov, a teda nízka štatistická významnosť. Preto sa pre štúdie mapujúce lokusy génov stanovila hranica štatistickej významnosti Bonferroni post-hoc testom pre p < 5 x V posledných 10 rokoch boli pomocou GWAS zdokumentované riziká pre najčastejšie sa vyskytujúce typy onkologických ochorení karcinóm prsníka, prostaty, pľúc, pankreasu, žalúdka, obličiek, močového mechúra a kolorekta, ako aj pre menej sa vyskytujúce typy melanóm, ovariálny karcinóm, bazocelulárny karcinóm, glióm, meningeóm, testikulárne nádory zo zárodočných buniek, karcinóm štítnej žľazy a pre niekoľko hematologických malignít, dokopy asi 430 asociácií v 262 oblastiach genómu (20). Charakterizované boli rizikové lokusy spájajúce sa s viacerými typmi rakoviny, ale aj lokusy, ktoré sa spájajú s rôznymi typmi rakoviny v rámci jedného tkaniva. Medzi prvý typ patria napríklad lokusy asociované s telomérami lokus na 3q26.2 (telomerázový RNA komponent, TERC), 5p15.33 (telomerázová reverzná transkiptáza, TERT), 10q24.33 (OBFC1, STN1) a 20q13.33 (helikáza 1 regulátora elongácie teloméry, RTEL1). S tkanivovou špecificitou súvisí lokus na 16q24.3, ktorý sa spája s melanómovými a nemelanómovými malignitami kože (21, 22). SNPs sa vyskytujú v kódujúcich, ale rovnako aj v nekódujúcich oblastiach génov. V procese tvorby RNA môžu SNPs pôsobiť v regulačných oblastiach, v oblasti enhancera alebo promótora, ako napríklad SNP v 3 neprekladanej oblasti TP53 génu, ktorý je asociovaný s rizikom vzniku gliómu a karcinómu prostaty (23, 24). Ďalej môžu spôsobiť rozdielny zostrih mrna, čo môže mať za následok napríklad zníženie telomerázovej aktivity v dôsledku inhibície zostrihového variantu rs na 5p15.33 (25). Nedávno sa zistila úloha aj nekódujúcej oblasti MYC onkogénu, ktorý je amplifikovaný alebo nadprodukovaný v mnohých karcinómoch. Metódou mapujúcou interakcie chromatínu naprieč celým genómom, resp. kvantifikujúcou interakciou medzi genomickými lokusmi vyskytujúcimi sa v 3D priestore (highthroughput chromosome conformation capture, Hi-C) sa zistilo, že MYC podlieha komplikovanému regulačnému mechanizmu, počas ktorého dochádza k veľkej variabilite v medzigénových oblastiach nekódujúcich RNA. Vznikajú tak rôzne transkripty typické pre niektoré konkrétne typy karcinómov, ako napr. CCAT1 (transkript 1 asociovaný s nádormi hrubého čreva), PCAT1 (transkript 1 asociovaný s karcinómom prostaty) a CCDC26 pre kolorektálny karcinóm, glióm a karcinóm prostaty (26). Identifikácia variantov génov umožňuje aj nový prístup v sledovaní tumorigenézy pre rozličné typy karcinómov, keďže molekulárny profil tumorov sa líši v dôsledku rozličného etiologického pôvodu. Nedávno vzniknutý omnigenický model zameraný na komplexné mapovanie choroby definuje gény ako jadrové, ak majú priamu súvislosť s etiológiou choroby, a periférne, ak pôsobia nepriamo. Periférnych génov je viac ako hlavných a pôsobia často synergicky (20). GWAS mapujú vzťah medzi SNP genotypom a tumorovým fenotypom. Zaujímavosť je, že popri sledovaní zdanlivo s onkogenézou nesúvisiacich lokusov génov zodpovedných za vývoj B buniek a imunitnú odpoveď (IKZF1, CEBPE, IRF4, TRF8, GATA3 a ARID5B) sa zistilo, že práve tieto gény sú kľúčovým determinantom rizika vzniku B bunkových tumorov. V tejto súvislosti bol identifikovaný aj vplyv niektorých génov zodpovedajúcich za transkripčnú reguláciu, zostavovanie mikrotubulov, chromozómov a komponentov KIT-ERK signálnej dráhy v onkogenéze testikulárnych nádorov zo zárodočných buniek (27 30). Sledovaním histologických subtypov ako fenotypového prejavu tumoru a SNP genotypov sa pri rakovine pľúc zistilo, že napríklad SNP na 5p15.33 (TERT- CLPTM1L) a 3q28 (TP63) signifikantne ovplyvňujú histologický vývoj smerom k adenokarcinómu, zatiaľ čo SNP na 13q12 (BRCA2) a antigény ľudských leukocytov sú asociované so špecifickým spinocelulárnym karcinómom pľúc (31). Okrem genetickej špecificity sa pomerne veľká časť venuje aj environmentálnym faktorom vo vzťahu k SNP. Pomocou GWAS sa odhalili aj rizikové lokusy génov pôsobiace nepriamo, a to cestou životného štýlu pacientov. 15q25 napríklad nesie cholinergický receptor pre nikotínovú a3 podjednotku CHRNA3-CHRNA5, ktorá je nepriamo asociovaná s karcinómom pľúc cez nikotínovú závislosť. SNP v géne pre tento receptor ovplyvňuje schopnosť skončiť s fajčením a fajčiari, ktorí sú nositeľmi jeho rizikových aliel fajčia v priemere o dve cigarety denne viac ako homozygoty nesúce nerizikové alely. Ďalším príkladom pre nepriamy vplyv je 8q22 SNP (N-acetyltransferáza 2, NAT2), ktorá modifikuje efekt fajčenia na vznik karcinómu močového mechúra a takisto tvorbu pigmentových škvŕn asociovaných s rakovinou kože (32 34). Okrem rizika vzniku onkologického ochorenia sa začínajú javiť GWAS aj ako prínos najmä v indikácii na konkrétnu liečbu. GWAS sa podieľali na zavedení už aktuálne odsúhlasenej a sľubnej liečby prostredníctvom BCL-2 inhibície u relabujúcich pacientov s chronickou lymfocytovou leukémiou alebo FGFR inhibície u pacientov s rakovinou prsníka

4 416 (35, 36). Navyše sú známe aj niektoré lokusy spájané s toxicitou liečby, konkrétne s neutropéniou alebo neurotoxicitou, ktoré často vedú k nežiaducemu, zároveň však nevyhnutnému znižovaniu dávky prípadne oneskorenia podania liečby, v dôsledku čoho je terapia menej efektívna. Ďalším míľnikom v úlohe genetiky pri diagnostike tumorov sa stala klonálna evolúcia tumoru. V roku 1976 Peter Nowell prvýkrát poukázal na rakovinu ako na evolučný proces riadený mutáciou v somatických bunkách a nasledovaný ďalšími mutáciami vyvolávajúcimi subklonálne členenie. Moderná onkobiológia a genomika pozerajú na rakovinu ako na darvinovsko-adaptívny komplex, prirovnávajúc ju k Darvinovskému prirodzenému výberu, pričom onko-klony predstavujú ekvivalent k asexuálne rozmnožujúcim sa jednobunkovým druhom (37 39). Okrem génových mutačných zmien sa tumory výrazne líšia aj v počte kópií na úrovni genómu. Rozsiahle chromozomálne prestavby alebo strata časti genómu v dôsledku chromozomálnej nestability môžu mať výrazný vplyv na genóm narúšajúc stovky génov, a preto sa dajú považovať za makroevolučný proces, ktorý môže viesť k progresii tumoru. NGS umožnilo detailnejšie analýzy tumorovej evolúcie, od iniciácie cez vývoj, až po detailnejšie charakterizácie interakcií medzi nádorovými bunkami a imunitným mikroprostredím tumoru. Na konci takejto evolučnej cesty každého tumoru je intratumorová heterogenita (ITH), ktorá predstavuje kľúčový faktor zodpovedný za liekovú rezistenciu, terapeutické zlyhania a nakoniec aj úmrtia na onkologické ochorenia. Medzi primárnymi tumormi navzájom alebo medzi primárnymi tumormi a metastázami sa ITH líši v škále od 0 až po 8 miliónov mutácií. Nemusí však platiť, že početnejší vznik klonov zodpovedá aj väčšiemu množstvu subklonov alebo naopak. Typickým príkladom pre mnohopočetný vznik subklonov, ale nízky počet klonov, sú glioblastómy. Liečba alkylačnou látkou temozolomidom je spúšťačom tvorby subklonov tumoru (40 42). Takže samotná onkologická liečba je spúšťačom vzniku nových subklonov často nesúcich rezistenciu na rôzne liečivá. Napriek tomu sa zatiaľ len sporadicky prihliada na ITH v zostavovaní liečebných postupov. Určité typy tumorov, ako sú melanómy alebo pľúcne karcinómy, sa vyznačujú pomerne vysokou homogenitou. Avšak po zakomponovaní environmentálnych faktorov, akými sú ultrafialové žiarenie alebo fajčenie, sa zistilo, že heterogenita v týchto tumoroch výrazne narastá a zodpovedá exogénnej expozícii týmto faktorom (42, 43). Postupne sa odhaľuje aj úloha mikroprostredia tumoru na vyvolanie heterogenity a rezistencie tumorov. K získaniu čo možno najpresnejšieho obrazu o tom, čo sa v tumore dialo od jeho vzniku až po konečný stav, prispieva najmä novovyvinutá metóda, ktorá je schopná sekvenovať DNA na úrovni jedinej bunky. Pochopiteľným cieľom takéhoto sledovania evolučnej histórie tumoru na základe mutačného stavu, počtu kópií genómu, ale aj mikroprostredia je nasmerovanie cielenej terapie formou selekčného tlaku na jednotlivé klony/ subklony, čo zodpovedá princípom precíznej medicíny. Úloha genetiky pri detských onkologických ochoreniach a nové trendy pri ich diagnostike Detskú onkológiu ako odbor možno považovať za medicínsky zázrak posledného polstoročia. Liečiteľnosť detských malignít pred týmto obdobím dosahovala priemerne 3 %. Postupné zavádzanie nových výskumných modalít viedlo k pochopeniu patogenézy onkologických ochorení detského veku, ktoré majú spravidla odlišné biologické a klinické správanie ako malígne ochorenia u dospelých pacientov. Taktiež to odhalilo výraznú heterogenitu v rámci jednotlivých klinických diagnóz. Heterogénne je aj spektrum signifikantných genetických zmien zahrnujúce od variantov v jednom nukleotide (single nucleotide variant, SNV), delécie/inzercie, varianty v počte kópií (copy number variant, CNV), translokácie s tvorbou fúznych génov až po numerické zmeny celých chromozómov. Tieto genetické abnormality sa buď priamo podieľajú na onkogenéze, majú prognostický význam (stratifikácia na základe rizika), poprípade predstavujú potenciálny terapeutický cieľ. Implementácia nových diagnostických metód neustále prehlbuje poznanie biologického pozadia onkologických ochorení detského veku a umožňuje tak stratifikáciu na základe rizika a optimalizáciu terapeutických prístupov, dôsledkom čoho sa dosahuje zlepšenie liečby pacientov. V súčasnosti sa vylieči viac ako 80 % detí s onkologickým ochorením. Problematickou však ostáva skupina približne 20 % pacientov, ktorí majú primárne zlú prognózu a/alebo neodpovedajú adekvátne na liečbu a/alebo relabujú. Diagnostický štandard dnes predstavuje konvenčná a molekulárna (cyto) genetika, ako aj metódy molekulárnej biológie (polymerase chain reaction, PCR; real-time quantitative polymerase chain reaction; RQ-PCR; multiple ligation-dependent probe amplification, MLPA atď.), a to nielen pri diagnóze, ale v hematoonkológii aj pri sledovaní odpovede na liečbu. Použitím vhodne nastavených panelov génov je možné detegovať s diagnózou asociované genetické zmeny v rôznej miere v závislosti od typu nádorového ochorenia. Zaradenie metód NGS, zahrnujúceho celogenómové sekvenovanie (whole genome sequencing, WGS), celoexómové sekvenovanie (whole exosome sequencing, WES), panelové a RNA sekvenovanie do klinickej praxe podporuje rozvoj konceptu precíznej medicíny, teda akejsi molekulárne- -personalizovanej medicíny. Z pohľadu detskej onkológie na jednej strane otvára možnosti pre pomerne stále početnú skupinu pacientov so zlou prognózou, na strane druhej podporuje tendencie v skupine pacientov s dobrou prognózou o znižovanie intenzity liečby, nepreliečovania pacientov a eliminovanie skorých aj neskorých nežiaducich účinkov u oboch týchto skupín. WES a obzvlášť WGS sa dnes v detskej onkológii uplatňuje skôr na výskumnej úrovni. V nadväznosti na podobné genómové projekty v dospelej onkológii boli realizované pan-cancer analýzy pediatrických malignít vo veľkých skupinách pacientov bez ohľadu na subtyp onkologického ochorenia. Gröbner et al. (44) analyzovali existujúce sekvenačné údaje (WES, WGS, low coverage WGS) nádorovej a zárodočnej DNA vo viac ako 900 prípadoch novo- Onkológia 2018;13(6)

5 417 diagnostikovaných a 82 relabovaných detských onkologických ochorení bez ohľadu na subtyp a získané výsledky porovnávali s TCGA. Štúdia sa zaoberala výskytom SNVs, indelov, celkovou frekvenciou a charakterom mutácií, zmenami zárodočných buniek, prítomnosťou signifikantne mutovaných génov (SMGs), štrukturálnymi a numerickými zmenami a prítomnosťou potenciálnych terčov cielenej liečby. V incidencii SNV a indelov neboli pozorované rozdiely v rámci jednotlivých diagnóz, ale početnosť stúpala s vekom pacienta a celková frekvencia mutácií varírovala v závislosti od subtypu ochorenia. Vo všeobecnosti bola však priemerne 14-násobne nižšia ako v dospelej onkológii (45). V prípade relabovaných ochorení táto frekvencia signifikantne stúpa na úroveň malignít dospelého veku. Štúdia zároveň definuje skupinu vysokomutovaných detských malignít, ktoré predstavujú spravidla high-grade gliómy asociované so špecifickou poruchou mechanizmov opravy DNA. Patognomické zárodočné mutácie boli identifikované v 7,6 % prípadoch, čo koreluje s literárne udávanými 8 %. Najčastejšie ide o zárodočné varianty v génoch asociovaných s opravou DNA (MSH2, MSH6, TP53 a i.). V skupine malignít charakteristických pre detský vek boli ako ochorenia s najvyššou mierou dedičnej záťaže identifikované hypodiploidná B-prekurzorová akútna lymfoblastová leukémia (BCP-ALL), K27wt high-grade glióm, SHH meduloblastóm, anaplastický teratoidný rabdoidný tumor a retinoblastóm. SMGs, často driver gény vykazujúce signifikantne vyššiu mieru mutácií ako pozadie, boli identifikované v 47 % prípadov, z ktorých 57 % vykazovalo práve jeden SMG, čo je v kontraste s nádorovými ochoreniami dospelého veku, kde vo viac ako 90 % prípadov je identifikovaný jeden SMG a vo viac ako 70 % prípadov viaceré SMGs simultánne, čo zároveň poukazuje na pomerne nízky prekryv týchto génov medzi tumormi detského a dospelého veku. Najčastejšie detegovanými SMGs boli najmä známe tumorsupresory a protoonkogény (TP53, KRAS, ATRX, BRAF, RB1, NF1 a iné). Celkovo sú teda detské malignity charakteristické molekulárnou jednoduchosťou v patogenéze v zmysle absolútneho počtu mutovaných génov a zmenených signálnych dráh v jednotlivých prípadoch, čo podporuje biologickú osobitosť a akúsi priamočiarosť v patogenéze detských malignít v porovnaní s malignitami dospelého veku, ku ktorým sa množstvom mutácií približujú relabované tumory. Vyššia je takisto miera dedičnej záťaže udávaná v rozmedzí 6 8 %, často asociovaná práve s variantmi TP53 génu, ktoré boli identifikované u 1,5 % pacientov ako zárodočné a u viac ako 10 % detských onkologických pacientov v somatickej forme. Štúdia zároveň identifikovala potenciálny terapeutický cieľ takmer u 50 % pacientov. Vzhľadom na opisovanú nízku incidenciu klinicky relevantných mutácií v jednotlivých prípadoch možno predpokladať vyššiu špecificitu cielenej liečby v porovnaní s dospelou onkológiou, na druhej strane však v jednotlivých prípadoch limituje použiteľnosť konkrétnych skupín liekov. Zaujímavým pozorovaním je strata týchto terapeutických cieľov v 63 % primárnych tumorov v momente relapsu poukazujúc tak na dynamiku ochorenia, kumuláciu ďalších genetických zmien počas progresie nádorového ochorenia a molekulárnu osobitosť relabovaného klonu. Klinická využiteľnosť pan-cancer panelov ostáva dnes pre svoju finančnú a interpretačnú náročnosť minimálna. Za ostatné štyri roky boli realizované viaceré klinické štúdie sekvenovania detských malignít PEDS- MIONCOSEQ (46), Basic3 (47), icat (48), Inform (49), PIPseq (50) a iné. Jednotlivé projekty zahŕňali pacientov a mali rôzne inkluzívne a exkluzívne kritériá v zmysle skupiny malignít (hematologické malignity, tumory CNS, extrakraniálne solídne tumory, primárne high-risk-ové malignity) a časového bodu liečby (novodiagnostikované, refrakrétne/relabujúce ochorenia). Analyzovaný materiál predstavovala nádorová DNA a RNA, v niektorých prípadoch doplnené o porovnávaciu analýzu s germinálnou DNA. Primárne použité sekvenačné prístupy predstavovali WES a RNA sekvenovanie, v konkrétnych štúdiách doplnené o panelové sekvenovanie a zriedkavo WGS. Klinicky relevantný nález bol referovaný priemerne v 40 % prípadov, kde v niektorých prípadoch sekvenačný nález viedol dokonca k prehodnoteniu diagnózy. Genetické zmeny boli vo väčšine prípadov nedetekovateľné nesekvenačnými metódami. Zárodočné mutácie v génoch, u ktorých je predpoklad alebo dokázaný vzťah so vznikom konkrétneho ochorenia, boli opísané v 4 8 % prípadov. V prípade štúdií, ktoré sa zaoberali aj následným klinickým výstupom a cielenou liečbou, je zaujímavý údaj o zmene klinického manažmentu v priemere u 20 % pacientov na základe sekvenačného výsledku. V kontraste s tým je nízky počet pacientov, ktorí na základe výsledku dostali cielenú liečbu. Výsledky týchto klinických sekvenačných štúdií poukazujú jednak na pomerne vysokú záchytnosť klinicky relevantných mutácií v známych, ale často aj nepoznaných génoch asociovaných s konkrétnym malígnym ochorením, potenciál detegovať terapeutické ciele a stanoviť a/alebo špecifikovať diagnózu. Zároveň sa potvrdilo pomerne vysoké zastúpenie zárodočných mutácií, teda dedičná záťaž u detských onkologických pacientov. Dnes klinicky aplikovateľným diagnostickým prístupom je najmä sekvenovanie špecifických panelov génov pre konkrétnu diagnózu označované ako cielené sekvenovanie. Ako príklad klinickej aplikácie sekvenačných metód možno uviesť definovanie nových podtypov BCP-ALL, konkrétne novodefinovaný podtyp BCR/ABL-like ALL. U tejto pomerne početnej skupiny pacientov (15 % prípadov BCP-ALL) nie je dokázaná prítomnosť fúzneho génu BCR-ABL, ale expresný profil analyzovaný najmä RNA sekvenovaním, takéhoto leukemického klonu je veľmi blízky klasickej vysokorizikovej BCR/ABL+ ALL. Detegované boli zmeny v génoch kódujúcich kinázy (napr. kinázy z rodiny JAK, ABL a i.), v génoch pre cytokíny, cytokínové receptory a rastové faktory (CRLF2, PDGFRB, KRAS, NRAS, BRAF a i.) (51-53). Historicky by títo pacienti neboli konvenčnými metódami diagnostikovaní a boli by klasifikovaní mimo základných genotypových podtypov BCP-ALL (do tzv. skupiny B-others ALL ). Dnes je známe, že skupina BCR/ ABL-like ALL má pri štandardnej liečbe zlú prognózu s vysokým rizikom relap-

6 418 Tabuľka. Klinicky relevantné podtypy BCP-ALL a ich percentuálne zastúpenie Klasické genetické podtypy BCP-ALL su, a preto vzniká pri týchto pacientoch potreba, podobne ako pri BCR/ABL+ ALL, intenzifikácie liečby. Na druhej strane je však možné v mnohých prípadoch sekvenačnými metódami dokázať prítomnosť fúznych transkriptov s tyrozínkinázovou aktivitou, ktoré predstavujú terapeutický cieľ pre tyrozínkinázové inhibítory a zlepšujú tak prognózu týchto pacientov. BCR/ABL-like ALL predstavuje len jeden z nových podtypov BCP-ALL (tabuľka) (54) definovaných sekvenačnými metódami. Vzniká teda jednoznačná potreba implementácie sekvenačných metód do diagnostického panelu u skupiny pacientov, u ktorých nebola konvenčnými metódami detegovaná klasická BCP-ALL asociovaná genetická zmena. Vzhľadom na súčasné terapeutické prístupy je dnes panelové sekvenovanie považované za prínosnejšie pre klinickú prax oproti rozsiahlejším sekvenačným prístupom (WES, WGS) vzhľadom na nižšiu časovú a finančnú náročnosť a taktiež vyššiu špecificitu, na druhej strane však bez objaviteľského potenciálu. Detské onkologické ochorenia sa biologicky a klinicky vo veľkej miere odlišujú od onkologických ochorení dospelého veku. Výsledkami či už výskumných alebo klinických štúdií vzniká jednoznačná potreba implementácie sekvenačných metód a hĺbkovej analýzy genómu detských onkologických pacientov a v prípade dedičnej záťaže aj rodinných príslušníkov do klinickej praxe. Otázna však ostáva indikácia pacientov na takéto vyšetrenia. Pri súčasnej finančnej a časovej náročnosti takúto analýzu nemožno zaradiť do prvolíniového diagnostického panelu. Indikovať tieto vyšetrenia, najmä na úrovni panelového a WES, je vhodné v prvej línií u pacientov, u ktorých konvenčnými metódami nebola identifikovaná žiadna s daným ochorením asociovaná genetická zmena, Nové genetické podtypy BCP ALL Vysoká hyperdiploidia 30 % BCR/ABL-like 8 % Hypodiploidia 1 % ETV6/RUNX1-like 3 % ETV6/RUNX1 (TEL/AML 1) 25 % DUX4 prestavby 4 % TCF3/PBX1 7 % MEF2D prestavby 0,5 % BCR/ABL1 3 % ZNF384 prestavby 1 % KMT2A (MLL) prestavby 7 % ktorá ovplyvňuje diagnózu a terapeutický prístup a je možné ju detegovať sekvenačnými metódami. Genómové analýzy by takisto mali mať dôležité postavenie v prípadoch rezistentných a relabovaných ochorení v snahe identifikovať potenciálne terapeutické ciele. Z pohľadu širšieho klinického uplatnenia sekvenačných metód je potrebné optimalizovať a štandardizovať laboratórne spracovanie vzorky, analýzu, interpretáciu výsledku, klinickú interpretáciu a jednoznačne zvažovať klinický prínos výsledku, či už pri zvažovaní indikácie alebo následnom manažmente pacienta. Víziou do budúcnosti je kompletná genómová analýza páru tumor- -zdravé tkanivo u všetkých novodiagnostikovaných detských onkologických pacientov v snahe identifikovať dedičnú záťaž, podporiť cytologickú a histologickú diagnózu, umožniť stratifikáciu pacientov na základe rizika, modifikovať a personalizovať konvenčné terapeutické postupy, predikovať liečebnú odpoveď a identifikovať potenciálne terče cielenej liečby s cieľom ďalšieho zlepšovania prežívania pacientov a minimalizovania skorých a neskorých nežiaducich účinkov. Záver Na základe uvedeného, klasifikácia nádorov podľa mutačnej nálože vytyčuje veľmi perspektívny prístup v liečbe onkologických ochorení. Identifikácia celkovej mutačnej nálože, ako aj jej špecifického profilu, bude znamenať veľmi užitočnú informáciu pre klinikov, ktorí by na základe týchto údajov mohli byť schopní racionalizovať a zlepšiť terapiu nádorového ochorenia precízne personalizovať onkologickú liečbu. V dnešných časoch, keď získanie sekvencie celého genómu bunky nie je už zdĺhavé a je zo dňa na deň aj finančne menej náročné, stáva sa informácia o mutačnej záťaži v nádorových bunkách oveľa prístupnejšou. Na základe sekvencie genómu nádorových buniek a súčasnej identifikácii profilu a pôvodu mutácií sa bude dať určiť, aké mechanizmy sa na ich vytváraní podieľali. Identifikácia týchto mechanizmov, ale aj mechanizmov, ktoré v dôsledku postihu ich funkcie cez mutačný zásah mali svoju funkčnosť oslabenú, a tým prispievali k nádorovej progresii, môže byť veľmi cennou vo vzťahu k dizajnu špecifického terapeutického režimu. Vďaka rýchlemu napredovaniu v oblasti celogenómových analýz a ich využití v onkológii je vo svetle dnešných vymožeností evidentné, že nádorová taxonómia (klasifikácia nádorov a kategorizácia ich jednotlivých subtypov) založená na klinických a histopatologických vlastnostiach primárneho nádoru a na mieste jeho výskytu bude musieť byť pre koncept precíznej personalizovanej liečby doplnená o údaje o mutačnej záťaži, ako aj o špecifických profiloch a identite týchto mutačných zmien. Poďakovanie Práca v laboratóriu autorov je podporená grantmi Agentúry pre podporu výskumu a vývoja (APVV ) a Vedeckej grantovej agentúry MŠVVaŠ SR a SAV (VEGA 2/0108/17 a 2/0053/19). Literatúra 1. Lindahl T. The Intrinsic fragility of DNA (Nobel lecture). Angew Chem Int Ed Engl. 2016;55(30): Watson JD, Crick FH. Molecular structure of nucleic acids; a structure for deoxyribose nucleic acid. Nature. 1953;171: Crick F. The double helix: a personal view. Nature. 1974;248: Lindahl T. Instability and decay of the primary structure of DNA. Nature. 1993;362: Tubbs A, Nussenzweig A. Endogenous DNA damage as a source of genomic instability in cancer. Cell. 2017;168(4): Thomas F, Roche B, Ujvari B. Intrinsic versus extrinsic cancer risks: The debate continues. Trends Cancer. 2016;2(2): Tomasetti C, Li L, Vogelstein B. Stem cell divisions, somatic mutations, cancer etiology, and cancer prevention. Science. 2017;355(6331): Tomasetti C, Vogelstein B, Parmigiani G. Half or more of the somatic mutations in cancers of self-renewing tissues originate prior to tumor initiation. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110(6): Wu S, Powers S, Zhu W, et al. Substantial contribution of extrinsic risk factors to cancer development. Nature. 2016;529(7584): Song M, Vogelstein B, Giovannucci EL, et al. Cancer prevention: Molecular and epidemiologic consensus. Science. 2018;361(6409): Onkológia 2018;13(6)

7 Islami F, Goding SA, Miller KD, et al. Proportion and number of cancer cases and deaths attributable to potentially modifiable risk factors in the United States. CA Cancer J Clin. 2018;68(1): Danaei G, Vander HS, Lopez AD, et al. Causes of cancer in the world: comparative risk assessment of nine behavioural and environmental risk factors. Lancet. 2005;366(9499): Auffray C, Caulfield T, Griffin JL, et al. From genomic medicine to precision medicine: highlights of Genome Med. 2016;8(1): Brabek J, Rosel D, Fernandes M. Pragmatic medicine in solid cancer: a translational alternative to precision medicine. Onco Targets Ther. 2016;9: Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, et al. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Science. 1994;266(5182): Wooster R, Neuhausen SL, Mangion J, et al. Localization of a breast cancer susceptibility gene, BRCA2, to chromosome 13q Science. 1994;265(5181): Aaltonen L, Johns L, Jarvinen H, et al. Explaining the familial colorectal cancer risk associated with mismatch repair (MMR)-deficient and MMR-stable tumors. Clin Cancer Res. 2007;13(1): Peto J, Collins N, Barfoot R, et al. Prevalence of BRCA1 and BRCA2 gene mutations in patients with early-onset breast cancer. J Natl Cancer Inst. 1999;91(11): Chubb D, Broderick P, Dobbins SE, et al. Rare disruptive mutations and their contribution to the heritable risk of colorectal cancer. Nat Commun. 2016;7: Sud A, Kinnersley B, Houlston RS. Genome-wide association studies of cancer: current insights and future perspectives. Nat Rev Cancer. 2017;17(11): Codd V, Nelson CP, Albrecht E, et al. Identification of seven loci affecting mean telomere length and their association with disease. Nat Genet. 2013;45(4): Chahal HS, Lin Y, Ransohoff KJ, et al. Genome-wide association study identifies novel susceptibility loci for cutaneous squamous cell carcinoma. Nat Commun. 2016;7: Stacey SN, Sulem P, Jonasdottir A, et al. A germline variant in the TP53 polyadenylation signal confers cancer susceptibility. Nat Genet. 2011;43(11): Enciso-Mora V, Hosking FJ, Di Stefano AL, et al. Low penetrance susceptibility to glioma is caused by the TP53 variant rs Br J Cancer. 2013;108(10): Killedar A, Stutz MD, Sobinoff AP, et al. A common cancer risk-associated allele in the htert locus encodes a dominant negative inhibitor of telomerase. PLoS Genet. 2015;11(6):e Jager R, Migliorini G, Henrion M, et al. Capture Hi-C identifies the chromatin interactome of colorectal cancer risk loci. Nat Commun. 2015;6: Papaemmanuil E, Hosking FJ, Vijayakrishnan J, et al. Loci on 7p12.2, 10q21.2 and 14q11.2 are associated with risk of childhood acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet. 2009;41(9): Vijayakrishnan J, Studd J, Broderick P, et al. Genome- -wide association study identifies susceptibility loci for B- -cell childhood acute lymphoblastic leukemia. Nat Commun. 2018;9(1): Kanetsky PA, Mitra N, Vardhanabhuti S, et al. Common variation in KITLG and at 5q31.3 predisposes to testicular germ cell cancer. Nat Genet. 2009;41(7): Ruark E, Seal S, McDonald H, et al. Identification of nine new susceptibility loci for testicular cancer, including variants near DAZL and PRDM14. Nat Genet. 2013;45(6): Timofeeva MN, Hung RJ, Rafnar T, et al. Influence of common genetic variation on lung cancer risk: meta-analysis of cases and controls. Hum Mol Genet. 2012;21(22): Wang Y, Broderick P, Matakidou A, et al. Chromosome 15q25 (CHRNA3-CHRNA5) variation impacts indirectly on lung cancer risk. PLoS One. 2011;6(4):e Thorgeirsson TE, Geller F, Sulem P, et al. A variant associated with nicotine dependence, lung cancer and peripheral arterial disease. Nature. 2008;452(7187): Garcia-Closas M, Rothman N, Figueroa JD, et al. Common genetic polymorphisms modify the effect of smoking on absolute risk of bladder cancer. Cancer Res. 2013;73(7): Roberts AW, Davids MS, Pagel JM, et al. Targeting BCL2 with Venetoclax in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2016;374(4): Babina IS, Turner NC. Advances and challenges in targeting FGFR signalling in cancer. Nat Rev Cancer. 2017(5);17: Nowell PC. The clonal evolution of tumor cell populations. Science. 1976;194(4260): Merlo LM, Pepper JW, Reid BJ, et al. Cancer as an evolutionary and ecological process. Nat Rev Cancer. 2006;6(12): Pepper JW, Scott FC, Kassen R, et al. Cancer research meets evolutionary biology. Evol Appl. 2009;2: McGranahan N, Swanton C. Clonal heterogeneity and tumor evolution: Past, present, and the future. Cell. 2017;168(4): Kim H, Zheng S, Amini SS, et al. Whole-genome and multisector exome sequencing of primary and post-treatment glioblastoma reveals patterns of tumor evolution. Genome Res. 2015;25(3): Alexandrov LB, Nik-Zainal S, Wedge DC, et al. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature. 2013;500(7463): Johnson BE, Mazor T, Hong C, et al. Mutational analysis reveals the origin and therapy-driven evolution of recurrent glioma. Science. 2014;343(6167): Grobner SN, Worst BC, Weischenfeldt J, et al. The landscape of genomic alterations across childhood cancers. Nature. 2018;555(7696): Kandoth C, McLellan MD, Vandin F, et al. Mutational landscape and significance across 12 major cancer types. Nature. 2013;502(7471): Mody RJ, Wu YM, Lonigro RJ, et al. Integrative clinical sequencing in the management of refractory or relapsed cancer in youth. JAMA. 2015;314(9): Parsons DW, Roy A, Yang Y, et al. Diagnostic yield of clinical tumor and germline whole-exome sequencing for children with solid tumors. JAMA Oncol. 2016;2(5): Harris MH, DuBois SG, Glade Bender JL, et al. Multicenter feasibility study of tumor molecular profiling to inform therapeutic decisions in advanced pediatric solid tumors: The individualized cancer therapy (icat) Study. JAMA Oncol. 2016;5: Worst BC, van Tilburg CM, Balasubramanian GP, et al. Next-generation personalised medicine for high-risk paediatric cancer patients - The INFORM pilot study. Eur J Cancer. 2016;65: Oberg JA, Glade Bender JL, Sulis ML, et al. Implementation of next generation sequencing into pediatric hematology-oncology practice: moving beyond actionable alterations. Genome Med. 2016;8(1): Boer JM, Steeghs EM, Marchante JR, et al. Tyrosine kinase fusion genes in pediatric BCR-ABL1-like acute lymphoblastic leukemia. Oncotarget. 2017;8(3): Roberts KG, Morin RD, Zhang J, et al. Genetic alterations activating kinase and cytokine receptor signaling in high-risk acute lymphoblastic leukemia. Cancer Cell. 2012;22(2): Roberts KG, Li Y, Payne-Turner D, et al. Targetable kinase- -activating lesions in Ph-like acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2014;371(11): Liljebjörn H, Fioretos T. New oncogenic subtypes in pediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2017;130(12): RNDr. Zuzana Šestáková, PhD. Oddelenie genetiky, ÚEO Biomedicínske centrum SAV Dúbravská cesta 9, Bratislava

Microsoft Word - Li-Fraumeni syndrom.docx

Microsoft Word - Li-Fraumeni syndrom.docx VAŠA DNA ANALÝZA Čo je Li- Fraumeni syndróm? Syndróm Li-Fraumeni je vrodené autozomálne dominantné ochorenie. Vzniká najčastejšie na podklade mutácie génu TP53. Charakteristickým prejavom syndrómu je vznik

Podrobnejšie

Prednáška 8 Základné princípy biologickej evolúcie

Prednáška 8 Základné princípy biologickej evolúcie Prednáška 8 Základné princípy biologickej evolúcie Rozdelenie úloh biomakromolekúl v súčasných živých systémoch DNA Kopírujúci sa polymér kódujúci informáciu RNA Proteíny Štruktúra a funkcia Fenotyp ako

Podrobnejšie

6 Kapitola 6 Výsledky vyšetrení počas projektov Lekári idú do ulíc a MOST 2008 Počas mesiacov júl a august v rámci projektu Lekári idú do ulíc a počas

6 Kapitola 6 Výsledky vyšetrení počas projektov Lekári idú do ulíc a MOST 2008 Počas mesiacov júl a august v rámci projektu Lekári idú do ulíc a počas 6 Kapitola 6 Výsledky vyšetrení počas projektov Lekári idú do ulíc a MOST 2008 Počas mesiacov júl a august v rámci projektu Lekári idú do ulíc a počas 30 dní trvania Mesiaca o srdcových témach (MOST-u)

Podrobnejšie

Kazuistika 1

Kazuistika 1 Liečba idiopatickej membránovej GN Adrián Okša LF SZU Bratislava Membránová GN najčastejšia príčina nefrotického syndrómu u dospelých v Európe incidencia 5-10/milión obyv./rok primárna (idiopatická) 60-80

Podrobnejšie

Platný od: OPIS ŠTUDIJNÉHO ODBORU MOLEKULÁRNA BIOLÓGIA

Platný od: OPIS ŠTUDIJNÉHO ODBORU MOLEKULÁRNA BIOLÓGIA Platný od: 22.2.2017 OPIS ŠTUDIJNÉHO ODBORU MOLEKULÁRNA BIOLÓGIA (a) Názov študijného odboru: Molekulárna biológia (anglický názov "Molecular Biology") (b) Stupne vysokoškolského štúdia, v ktorých sa odbor

Podrobnejšie

Microsoft PowerPoint - Interbull-genomika

Microsoft PowerPoint - Interbull-genomika Odborný seminár Skalský Dvůr 8. - 9. decembra 2009 Interbull a genomická selekcia v šľachtení HD Katedra genetiky a plemenárskej biológie, SPU v Nitre Juraj Candrák, Štefan Ryba*, Peter Strapák * Plemenárske

Podrobnejšie

Detection of circulating tumor cells in Breast carcinoma

Detection of circulating tumor cells in Breast carcinoma Cirkulujúce nádorové bunky Circulating Tumor Cells (CTC) Kološtová K, Pintérová D, Bobek V, Janatková I, Prokopová V, Kubecová M, trnáctá V, Kubista M, Barkmanová J, Tesa ová P. CTC diagnostikované post

Podrobnejšie

Deficit Mevalonát Kinázy (MKD) (alebo hyper IgD syndróm) Verzia ČO JE MKD? 1.1 Čo to je?

Deficit Mevalonát Kinázy (MKD) (alebo hyper IgD syndróm) Verzia ČO JE MKD? 1.1 Čo to je? https://www.printo.it/pediatric-rheumatology/sk/intro Deficit Mevalonát Kinázy (MKD) (alebo hyper IgD syndróm) Verzia 2016 1. ČO JE MKD? 1.1 Čo to je? Deficit mevalonát kinázy je dedičné ochorenie. Je

Podrobnejšie

Zmysel života v kontexte zvládania onkologického ochorenia

Zmysel života v kontexte zvládania onkologického ochorenia ZMYSEL ŽIVOTA V KONTEXTE ONKOLOGICKÉHO OCHORENIA PETER HALAMA ÚSTAV EXPERIMENTÁLNEJ PSYCHOLÓGIE CENTRUM SPOLOČENSKÝCH A PSYCHOLOGICKÝCH VIED SAV PSYCHOLOGICKÝ WELL- BEING PACIENTA Well-being pacienta po

Podrobnejšie

Familiárna Stredomorská Horúčka Verzia DIAGNÓZA A LIEČBA 2.1 Ako sa choroba diagnostikuj

Familiárna Stredomorská Horúčka Verzia DIAGNÓZA A LIEČBA 2.1 Ako sa choroba diagnostikuj https://www.printo.it/pediatric-rheumatology/sk/intro Familiárna Stredomorská Horúčka Verzia 2016 2. DIAGNÓZA A LIEČBA 2.1 Ako sa choroba diagnostikuje? Vo všeobecnosti je postup nasledovný: Klinické podozrenie:

Podrobnejšie

PowerPoint Presentation

PowerPoint Presentation 20 ROKOV PCT V DIAGNOSTIKE SEPSY k. holečková, LF SZU, KIGM Bratislava Ostrava 2019 Zápal - Sepsa - Diagnóza Rubor, calor, dolor, tumor, functio laesa Celsus a Wirchov FW Leukocyty, diferenciál CRP PCT

Podrobnejšie

5-Krizanova.ppt [Compatibility Mode]

5-Krizanova.ppt [Compatibility Mode] Možnosti liečby karcinómu prostaty v súčasnosti Križanová, A. Onkologický ústav sv. Alžbety Incidencia karcinómu prostaty na Slovensku (r.2007) všetkých hlásených zhubných ochorení 23 126 z toho u mužov

Podrobnejšie

V súvislosti s týmto podujatím nemám žiaden konflikt záujmov.

V súvislosti s týmto podujatím nemám žiaden konflikt záujmov. V súvislosti s týmto podujatím nemám žiaden konflikt záujmov. Prípad SD-IAP č. 718 B. Rychlý, Alpha Medical, Bratislava Biopsie pečene "Punktát pečene" 2000 48 grade a stage chronickej vírusovej hepatitídy

Podrobnejšie

SANTE/10915/2016-EN Rev. 2

SANTE/10915/2016-EN Rev. 2 EURÓPSKA KOMISIA V Bruseli 4. 9. 2017 C(2017) 5467 final DELEGOVANÉ NARIADENIE KOMISIE (EÚ) / z 4. 9. 2017, ktorým sa stanovujú vedecké kritériá určovania vlastností narúšajúcich endokrinný systém podľa

Podrobnejšie

Snímka 1

Snímka 1 Uvedenie zdravotníckej pomôcky na slovenský trh RNDr. Jozef Slaný, MZ SR Seminár Zdravotnícke pomôcky 6. decembra 2017 Austria Trend Hotel Bratislava Zdravotnícke pomôcky Zákon 264/1999 Z. z. o technických

Podrobnejšie

Synthesis and properties of M. Tuberculosis phospholipid Werkbespraking

Synthesis and properties of M. Tuberculosis phospholipid Werkbespraking Molekuly 11 November 2012 Peter Fodran 2 Ako preložiť outline? Úvod (alebo čo nám treba vedieť) Zo života chemika 1. Zo života chemika 2. 3 Chémia je jednoduchá (1.) Organické zlúčeniny nie sú placaté

Podrobnejšie

Dexamed Art 29_Annex I_sk

Dexamed Art 29_Annex I_sk Príloha III Zmeny Súhrnu charakteristických vlastností lieku a písomnej informácie pre používateľa Poznámka: Tieto zmeny sa majú zahrnúť do platného Súhrnu charakteristických vlastností lieku, označenia

Podrobnejšie

POF_web

POF_web Poradňa odvykania od fajčenia Poradňa odvykania od fajčenia je nadstavbovou poradňou. Diagnostická časť v poradni na odvykanie od fajčenia je založená na základných vyšetreniach vykonaných v základnej

Podrobnejšie

Roche Template

Roche Template Sympózium laboratórnej diagnostiky Novinky v diagnostike kardiologických parametrov Eva Poláková September 10-11, 2015 in Vígľaš picture placeholder Sympózium laboratórnej diagnostiky Agenda RocheCARDIAC

Podrobnejšie

Akú úlohu zohráva materinský jazyk pri diagnostike komunikačnej kompetencie dieťaťa?

Akú úlohu zohráva materinský jazyk pri diagnostike  komunikačnej kompetencie dieťaťa? AKÚ ÚLOHU ZOHRÁVA MATERINSKÝ JAZYK PRI DIAGNOSTIKE KOMUNIKAČNEJ KOMPETENCIE DIEŤAŤA? PhDr. Miroslava Čerešníková, PhD., ÚRŠ FSVaZ UKF v Nitre VEGA -> 1/0845/15: Jazyková kompetencia rómskych žiakov v prvom

Podrobnejšie

C(2018)2526/F1 - SK (annex)

C(2018)2526/F1 - SK (annex) EURÓPSKA KOMISIA V Bruseli 30. 4. 2018 C(2018) 2526 final ANNEX 1 PRÍLOHA k DELEGOVANÉMU NARIADENIU KOMISIE (EÚ) /... ktorým sa dopĺňa nariadenie Európskeho parlamentu a Rady (EÚ) č. 1143/2014, pokiaľ

Podrobnejšie

PROGRAM_INFO_ONKO-URO_Sympozium_2019.indd

PROGRAM_INFO_ONKO-URO_Sympozium_2019.indd ONKO program 5/6 apríl 2019 UROLOGICKÉ Residence Hotel & Club Donovaly sympózium ONKO UROLOGICKÉ MIESTO KONANIA: Residence Hotel & Club, Donovaly TERMÍN KONANIA: 5. 6. apríl 2019 5/6 apríl 2019 sympózium

Podrobnejšie

Národné centrum popularizácie vedy a techniky v spoločnosti

Národné centrum popularizácie vedy a techniky v spoločnosti JEDNA HLAVA RNDr. Katarína Teplanová, PhD. JEDNA HLAVA - Obsah 1. Vážny problém 2. Cieľ 3. Naše inštitucionálne riešenie 4. Malá ukážka 5. Svetový trend TEPLANOVÁ, K., JEDNA HLAVA, jeden žiak, jeden učiteľ.

Podrobnejšie

Kogenate Bayer, INN- Octocog Alfa

Kogenate Bayer, INN- Octocog Alfa Príloha IV Vedecké závery a odôvodnenie zmeny v povoleniach na uvedenie na trh 262 Vedecké závery Výbor CHMP vzal na vedomie ďalej uvedené odporúčanie výboru PRAC z 5. decembra 2013 týkajúce sa postupu

Podrobnejšie

Blue Chalkboard

Blue Chalkboard Hodnotenie vzpriameného postoja pomocou stabilometrie a akcelerometrie 1 D. Bzdúšková, 1,2 P. Valkovič, 1 Z. Hirjaková, 1 J. Kimijanová, 1 K. Bučková, 1 F. Hlavačka, 3 E. Zemková, 4 G. Ebenbichler 1 Laboratórium

Podrobnejšie

Slide 1

Slide 1 KONFLIKT PRI HODNOTENÍ LIEKOV? Barbora Tholtová Analytička v zdravotníctve Transparency International Slovensko 27.3.2018 ČO (NE)ZNAMENÁ KONFLIKT ZÁUJMOV? Konflikt záujmov predstavuje riziko problému,

Podrobnejšie

Aplikácia vybraných probačných programov

Aplikácia vybraných probačných programov JA Pezinok, ÚPV Banská Bystrica, KS Košice September október 2018 Samuel BURSÝ Vladimír CEHLÁR Mandát PaMÚ Rola a postavenie PaMÚ v procese probácie Kompetencia, kompetentnosť & probačný program Prevencia

Podrobnejšie

Název prezentace může být na dva řádky (písmo Calibri, vel. 40, tučné)

Název prezentace může být na dva řádky (písmo Calibri, vel. 40, tučné) Kvalita a bezpečnosť zdravotnej starostlivosti v zdravotníckych zariadeniach skupiny AGEL na Slovensku Mgr. Alena Cerovská, MPH Jasná, 23.-24.november 2017 Kvalita a bezpečnosť zdravotnej starostlivosti

Podrobnejšie

Slovenská akadémia vied Analýza finančnej podpory a scientometrických výstupov SAV Bratislava 2019

Slovenská akadémia vied Analýza finančnej podpory a scientometrických výstupov SAV Bratislava 2019 Slovenská akadémia vied Analýza finančnej podpory a scientometrických výstupov SAV Bratislava 2019 Analýza finančnej podpory a scientometrických výstupov SAV I. Výskum a vývoj (VaV) na Slovensku a vo

Podrobnejšie

Platný od: OPIS ŠTUDIJNÉHO ODBORU MOLEKULÁRNA CYTOLÓGIA

Platný od: OPIS ŠTUDIJNÉHO ODBORU MOLEKULÁRNA CYTOLÓGIA Platný od: 22.2.2017 OPIS ŠTUDIJNÉHO ODBORU MOLEKULÁRNA CYTOLÓGIA (a) Názov študijného odboru: Molekulárna cytológia (anglický názov "Molecular Cytology") (b) Stupne vysokoškolského štúdia, v ktorých sa

Podrobnejšie

Prezentace aplikace PowerPoint

Prezentace aplikace PowerPoint Laboratórna diagnostika S. pneumoniae v NRC pre pneumokokové nákazy Bottková E., Maďarová L., Klement C., Čamajová J., Avdičová M., Hudečková H. NRC pre pneumokokové nákazy 1.1.2011 - zriadenie NRC Vedúci:

Podrobnejšie

ONKO UROLOGICKÉ SYMPÓZIUM 20/21 apríl 2018

ONKO UROLOGICKÉ SYMPÓZIUM 20/21 apríl 2018 20/21 apríl 20/21 apríl MIESTO KONANIA: Hotel Residence Donovaly TERMÍN KONANIA: 20. 21. apríl ODBORNÝ GARANT doc. MUDr. Ivan Minčík, PhD. prof. MUDr. Ján Kliment, CSc. VEDECKÝ VÝBOR prim. MUDr. Vladimír

Podrobnejšie

Pacientská organizácia pre chronické pľúcne choroby Tuberkulóza informácie pre pacientov

Pacientská organizácia pre chronické pľúcne choroby Tuberkulóza informácie pre pacientov Pacientská organizácia pre chronické pľúcne choroby Tuberkulóza informácie pre pacientov Tuberkulóza Tuberkulóza je infekčné ochorenie, ktorému dokážeme predchádzať a ktoré vieme úspešne liečiť. Ale: 1)

Podrobnejšie

Vyhodnotenie žiadostí o poskytnutie dotácie na projekt výskumu a vývoja v oblasti zdravotníctva v zmysle ustanovenia 2 ods. 1 písm. a) zákona č. 525/2

Vyhodnotenie žiadostí o poskytnutie dotácie na projekt výskumu a vývoja v oblasti zdravotníctva v zmysle ustanovenia 2 ods. 1 písm. a) zákona č. 525/2 Vyhodnotenie žiadostí o poskytnutie dotácie na výskumu a vývoja v oblasti zdravotníctva v zmysle ustanovenia 2 ods. 1 písm. a) zákona č. 525/2010 Z. z. o poskytovaní dotácií v pôsobnosti Ministerstva zdravotníctva

Podrobnejšie

Aktuálne zmeny legislatívnych požiadaviek pre prevádzky solárií

Aktuálne zmeny legislatívnych požiadaviek pre prevádzky solárií Solária sú čoraz viac vyhľadávané verejnosťou, pričom je všeobecne známe, že nadmerné opaľovanie škodí. Či už na prirodzenom slnku alebo v soláriách. Soláriá ponúkajú ľuďom umelé opaľovanie, ktoré sa často

Podrobnejšie

„Chrípka, či prechladnutie“

„Chrípka, či prechladnutie“ Chrípka, či prechladnutie SSVPL SLS, Tatry 2012 * *Medzi prvé príznaky chrípky nepatrí: a) výrazná malátnosť b) silná bolesť hlavy c) serózny sekrét z nosa d) TT do 38 C * *Ktorý typ chrípky nespôsobuje

Podrobnejšie

Problémové správanie žiakov stredných škôl;

Problémové správanie žiakov stredných škôl; Zníţená známka zo správania u ţiakov stredných škôl GYMNÁZIÁ RNDr. Mária Slovíková,CSc. Ústav informácií a prognóz školstva Anotácia: Článok obsahuje prehľad základných údajov a porovnanie vývoja podielu

Podrobnejšie

Clavudale 50 mg tablet for cats and dogs Article 33(4) referral - Annexes I, II and III

Clavudale 50 mg tablet for cats and dogs Article 33(4) referral - Annexes I, II and III Príloha I Zoznam názvov, lieková forma, sila veterinárneho lieku, druhy zvierat, cesta podania, žiadateľ/držiteľ povolenia na uvedenie na trh v členských štátoch 1/10 Členský štát EÚ/EHP Žiadateľ/Držiteľ

Podrobnejšie

BPnaBMI-08-09

BPnaBMI-08-09 BAKALÁRSKE PRÁCE na BMI v školskom roku 2008/09 T o m á š G r ú b e r Využitie liečebných účinkov ultrazvuku na ľudský organizmus 1. Opíšte pozitívne účinky ultrazvuku na ľudský organizmus. 2. Uveďte konkrétne

Podrobnejšie

Prezentácia programu PowerPoint

Prezentácia programu PowerPoint Osobnosť tvoria jedinečné charakteristiky spôsobu myslenia, cítenia, správania spolu s mechanizmami (skrytými alebo nie) za týmito procesmi. Základné prístupy k osobnosti a ich kľúčové témy Základný prístup

Podrobnejšie

200 Pôvodné práce Zmeny v epidemiológii nádorov hlavy a krku naše skúsenosti MUDr. Barbora Uhliarová, PhD., MUDr. Martin Švec Oddelenie otorinolaryngo

200 Pôvodné práce Zmeny v epidemiológii nádorov hlavy a krku naše skúsenosti MUDr. Barbora Uhliarová, PhD., MUDr. Martin Švec Oddelenie otorinolaryngo 200 Pôvodné práce Zmeny v epidemiológii nádorov hlavy a krku naše skúsenosti MUDr. Barbora Uhliarová, PhD., MUDr. Martin Švec Oddelenie otorinolaryngológie, FNsP F. D. Roosevelta, Banská Bystrica Úvod:

Podrobnejšie

Platný od: OPIS ŠTUDIJNÉHO ODBORU

Platný od: OPIS ŠTUDIJNÉHO ODBORU Platný od: 24.2.2017 OPIS ŠTUDIJNÉHO ODBORU (a) Názov študijného odboru: (b) Stupne vysokoškolského štúdia, v ktorých sa odbor študuje a štandardná dĺžka štúdia študijných programov pre tieto stupne vysokoškolského

Podrobnejšie

Študijný program (Študijný odbor) Školiteľ Forma štúdia Téma Požiadavky na prijatie Výzbroj a technika ozbrojených síl (8.4.3 Výzbroj a technika ozbro

Študijný program (Študijný odbor) Školiteľ Forma štúdia Téma Požiadavky na prijatie Výzbroj a technika ozbrojených síl (8.4.3 Výzbroj a technika ozbro (8.4.3 ) doc. Ing. Martin Marko, CSc. e mail: martin.marko@aos.sk tel.:0960 423878 Elektromagnetická kompatibilita mobilných platforiem komunikačných systémov. Zameranie: Analýza metód a prostriedkov vedúcich

Podrobnejšie

SK | CML: Príručka pre Pacientov

SK | CML: Príručka pre Pacientov CHRONICKÁ MYELOIDNÁ LEUKÉMIA: PRÍRUČKA PRE PACIENTOV INFORMÁCIE PRE PACIENTOV ZALOŽENÉ NA ESMO ODPORÚČANIACH Z KLINICKEJ PRAXE Túto príručku pre pacientov pripravil Anticancer Fund ako pomôcku pre pacientov.

Podrobnejšie

Microsoft Word - HoreckaHrvol.doc

Microsoft Word - HoreckaHrvol.doc DLHODOBÝ CHOD VYBRANÝCH CHARAKTERISTÍK VLHKOSTI VZDUCHU V OBLASTI PODUNAJSKEJ A VÝCHODOSLOVENSKEJ NÍŽINY V. Horecká 1, J. Hrvoľ 2 1 Slovak Hydrometeorological Institute Bratislava, Slovak Republic e-mail:

Podrobnejšie

Platný od: OPIS ŠTUDIJNÉHO ODBORU FILOZOFIA

Platný od: OPIS ŠTUDIJNÉHO ODBORU FILOZOFIA Platný od: 20.2.2017 OPIS ŠTUDIJNÉHO ODBORU FILOZOFIA (a) Názov študijného odboru: Filozofia (anglický názov "Philosophy") (b) Stupne vysokoškolského štúdia, v ktorých sa odbor študuje a štandardná dĺžka

Podrobnejšie

PM C-03 Prostredie riadenia ¾udských zdrojov

PM C-03 Prostredie riadenia ¾udských zdrojov PROSTREDIE RIADENIA ĽUDSKÝCH ZDROJOV 1 OSNOVA vonkajšie prostredie vnútorné prostredie 2 PROSTREDIE 3 PROSTREDIE Analýza údajov o prostredí Definovanie tendencie prehľad údajov štatistická analýzy grafické

Podrobnejšie

Zdravotná pomoc a zvýšenie zdravotného povedomia

Zdravotná pomoc a zvýšenie zdravotného povedomia Budovanie zdravých rómskych komunít II. kapitola Podpora zdravia Ing. Jana Maciaková Zdravotná pomoc a zvýšenie zdravotného povedomia Cieľ: Umožniť účastníkom vzdelávania pochopiť zdravotnú situáciu európskych

Podrobnejšie

Eva Janitorová

Eva Janitorová Zoznam publikačnej činnosti s ohlasmi Eva Janitorová ADE - Vedecké práce v ostatných zahraničných časopisoch ( 1 ) ADE1 Mukogingiválna chirurgia a jej úloha v prevencii ochorení parodontu / Eva In: Quintessenz

Podrobnejšie

Študijný program (Študijný odbor) Školiteľ Forma štúdia Téma Elektronické zbraňové systémy (8.4.3 Výzbroj a technika ozbrojených síl) doc. Ing. Martin

Študijný program (Študijný odbor) Školiteľ Forma štúdia Téma Elektronické zbraňové systémy (8.4.3 Výzbroj a technika ozbrojených síl) doc. Ing. Martin doc. Ing. Martin Marko, CSc. e-mail: martin.marko@aos.sk tel.: 0960 423878 Metódy kódovania a modulácie v konvergentných bojových rádiových sieťach Zameranie: Dizertačná práca sa bude zaoberať modernými

Podrobnejšie

Snímka 1

Snímka 1 Ing. Lenka Gondová, CISA, CGEIT, CRISC konateľ Pro Excellence s.r.o. Poradenstvo a audity v oblasti IT, Analýzy a optimalizácia procesov Bezpečnostné projekty Implementácie systémov podľa ISO/IEC 9001,

Podrobnejšie

Platný od: OPIS ŠTUDIJNÉHO ODBORU BIOCHÉMIA

Platný od: OPIS ŠTUDIJNÉHO ODBORU BIOCHÉMIA Platný od: 22.2.2017 OPIS ŠTUDIJNÉHO ODBORU BIOCHÉMIA (a) Názov študijného odboru: Biochémia (anglický názov "Biochemistry") (b) Stupne vysokoškolského štúdia, v ktorých sa odbor študuje a štandardná dĺžka

Podrobnejšie

Microsoft PowerPoint - Jesenny seminar 2018_Prezentacia_Vyskum a vyvoj.pptx

Microsoft PowerPoint - Jesenny seminar 2018_Prezentacia_Vyskum a vyvoj.pptx Podpora aktivít výskumu a vývoja Odpočet nákladov na výskum a vývoj vo farmaceutickom priemysle Deloitte Tax s. r. o. Odpočet nákladov na VaV Odpočet je príležitosťou daňovej úspory pre moderné spoločnosti,

Podrobnejšie

SK01-KA O1 Analýza potrieb Zhrnutie BCIME tím Vyhlásenie: "Podpora Európskej komisie pre výrobu tejto publikácie nepredstavuje súhlas

SK01-KA O1 Analýza potrieb Zhrnutie BCIME tím Vyhlásenie: Podpora Európskej komisie pre výrobu tejto publikácie nepredstavuje súhlas 2018-1-SK01-KA203-046318 O1 Analýza potrieb Zhrnutie BCIME tím Vyhlásenie: "Podpora Európskej komisie pre výrobu tejto publikácie nepredstavuje súhlas s obsahom, ktorý odráža iba názory autorov a Európska

Podrobnejšie

Monitoring kvality povrchových vôd Slovenskej republiky

Monitoring kvality povrchových vôd Slovenskej republiky Monitorovanie stavu útvarov povrchových vôd, podzemných vôd a chránených území Róbert CHRIAŠTEĽ Slovenský hydrometeorologický ústav RSV stav implementácie v podmienkach SR Rajecké Teplice 25-26 Apríl 2006

Podrobnejšie

24 Prehľadové články Akútna lymfoblastová leukémia u detí s Downovým syndrómom MUDr. Eva Bubanská, PhD. Klinika pediatrickej onkológie a hematológie S

24 Prehľadové články Akútna lymfoblastová leukémia u detí s Downovým syndrómom MUDr. Eva Bubanská, PhD. Klinika pediatrickej onkológie a hematológie S 24 Prehľadové články Akútna lymfoblastová leukémia u detí s Downovým syndrómom MUDr. Eva Bubanská, PhD. Klinika pediatrickej onkológie a hematológie SZU v DFNsP Banská Bystrica Downov syndróm (DS) je najčastejšia

Podrobnejšie

Činnosť ambulancií pneumológie a ftizeológie v SR 2014

Činnosť ambulancií pneumológie a ftizeológie v SR 2014 ŠTATISTICKÉ PREHĽADY Prehľad zobrazuje výsledky zberu a spracovania údajov štatistického zisťovania na základe ročného výkazu o činnosti ambulancie pneumológie a ftizeológie A (MZ SR) 3-01 za rok, ktorého

Podrobnejšie

(Microsoft PowerPoint - Kijovska [Re\236im kompatibility])

(Microsoft PowerPoint - Kijovska [Re\236im kompatibility]) Využitie ekotoxikologických metód pre hodnotenie kvality pitnej vody L. Kijovská Výskumný ústav vodného hospodárstva, Bratislava Ekotoxikológia Ekotoxikológia môže byť definovaná ako oblasť vedy, ktorá

Podrobnejšie

PRÍČINY A DÔSLEDKY STAVU ŽIVOTNÉHO PROSTREDIA Zdravie sa musí chrániť starostlivosťou o zdravé životné podmienky, ktoré sú dané stavom ovzdušia, vody,

PRÍČINY A DÔSLEDKY STAVU ŽIVOTNÉHO PROSTREDIA Zdravie sa musí chrániť starostlivosťou o zdravé životné podmienky, ktoré sú dané stavom ovzdušia, vody, Zdravie sa musí chrániť starostlivosťou o zdravé životné podmienky, ktoré sú dané stavom ovzdušia, vody, pôdy a ostatných zložiek životného prostredia,... 9 ods. 1 zákona NR SR č. 272/1994 Z.z. o ochrane

Podrobnejšie

Untitled

Untitled R O Z H O D N U T I E Ministerstvo zdravotníctva Slovenskej republiky (ďalej len ministerstvo ) ako príslušný orgán podľa 57 a 65 ods. 1 zákona č. 363/2011 Z. z. o rozsahu a podmienkach úhrady liekov,

Podrobnejšie

Snímka 1

Snímka 1 Výskyt nákaz preventabilných očkovaním v SR Henrieta Hudečková Mária Avdičová ÚVZ JLF UK Martin RÚVZ Banská Bystrica XIV. Vakcinačný deň Slovenskej republiky, Žilina, 27.9.28 Spôsoby ochrany nášho zdravia

Podrobnejšie

Blood Glucose Monitoring System Copyright Ascensia Diabetes Care Holdings AG. All rights reserved. diabetes.ascensia.com

Blood Glucose Monitoring System Copyright Ascensia Diabetes Care Holdings AG. All rights reserved. diabetes.ascensia.com Používanie Mojich charakteristických vzorov s aplikáciou CONTOUR DIABETES Zmeny v liečbe, diéte alebo cvičení konzultujte vždy vopred s Vašim lekárom. Funkcia Moje charakteristické vzory identifikuje špecifické

Podrobnejšie

Pôvodné práce & kazuistiky 1 FLT3 mutácie u pacienta s AML: incidencia, možnosti diagnostiky a vplyv na manažment liečby MUDr. Eva Mikušková, PhD. 1,

Pôvodné práce & kazuistiky 1 FLT3 mutácie u pacienta s AML: incidencia, možnosti diagnostiky a vplyv na manažment liečby MUDr. Eva Mikušková, PhD. 1, Pôvodné práce & kazuistiky 1 FLT3 mutácie u pacienta s AML: incidencia, možnosti diagnostiky a vplyv na manažment liečby MUDr. Eva Mikušková, PhD. 1, RNDr. Renata Lukačková 2, RNDr. Imrich Hikkel, PhD.

Podrobnejšie

Microsoft Word - Vyrocna sprava NitraOnko 2015

Microsoft Word - Vyrocna sprava NitraOnko 2015 Výročná správa Občianskeho združenia na podporu onkológie NitraOnko za rok 2015 Marec 2016 www.nitraonko.sk 1 Úvod Cieľom OZ NitraOnko je : podporovať a propagovať prevenciu onkologických ochorení, podpora

Podrobnejšie

OPP 921 OSOBITNÉ POISTNÉ PODMIENKY PRE PRIPOISTENIE ONKOLOGICKEJ CHOROBY Pre pripoistenie onkologickej choroby k životnému poisteniu, dojednávané spol

OPP 921 OSOBITNÉ POISTNÉ PODMIENKY PRE PRIPOISTENIE ONKOLOGICKEJ CHOROBY Pre pripoistenie onkologickej choroby k životnému poisteniu, dojednávané spol OPP 921 OSOBITNÉ POISTNÉ PODMIENKY PRE PRIPOISTENIE ONKOLOGICKEJ CHOROBY Pre pripoistenie onkologickej choroby k životnému poisteniu, dojednávané spoločnosťou KOOPERATIVA poisťovňa, a.s. Vienna Insurance

Podrobnejšie

PowerPoint Presentation

PowerPoint Presentation Biologická ochrana v zime Prof. Mgr. Stano Pekár, PhD. Ústav botaniky a zoologie PřF, Masarykova universita Diverzita predátorov v agrobiocenózach sa vyskytujú mnohí prirodzení nepriatelia škodcov Araneae,

Podrobnejšie

Snímka 1

Snímka 1 CENTRUM PEDAGOGICKO PSYCHOLOGICKÉHO PORADENSTVA A PREVENCIE Elokované pracovisko M.R.Štefánika Oddelenie poradenstva sociálneho vývinu, prevencie a psychoterapie DOLNÝ KUBÍN Možnosti využitia supervízie

Podrobnejšie

SK | AML: Príručka pre Pacientov

SK | AML: Príručka pre Pacientov AKÚTNA MYELOBLASTOVÁ LEUKÉMIA: PRÍRUČKA PRE PACIENTOV INFORMÁCIE PRE PACIENTOV ZALOŽENÉ NA ESMO ODPORÚČANIACH Z KLINICKEJ PRAXE Túto príručku pre pacientov pripravil Anticancer Fund ako pomôcku pre pacientov.

Podrobnejšie

Skúšanie zámkov lopatiek turbín

Skúšanie zámkov lopatiek turbín Skúšanie zámkov lopatiek turbín sondami s fázovanou sústavou meničov Ing. Miloš Kováčik, Ing. Rastislav Hyža SlovCert s. r. o. Bratislava Úvod Zámok lopatiek turbín je miestom výskytu trhlín, ktoré môžu

Podrobnejšie

Models of marital status and childbearing

Models of marital status and childbearing Models of marital status and childbearing Montgomery and Trussell Michaela Potančoková Výskumné demografické centrum http://www.infostat.sk/vdc Obsah Demografické modely Ekonomické modely: Sobášnosti a

Podrobnejšie

4. Aktivity Klubu pacientov SMyS [režim kompatibility]

4. Aktivity Klubu pacientov  SMyS [režim kompatibility] CZECH SLOVENSKÁ MYELÓMOVÁ SPOLOČNOSŤ KLUB PACIENTOV AKTIVITY KLUBU CMG M Y E L O M A GROUP PACIENTOV ČESKÁ MYELOMOVÁ SKUPINA MIKULOV, 13.- 14. 9. 2013 ŠKOLA MYELOMU PRE PACIENTOV Liptovský Ján, 28-29 September

Podrobnejšie

NSK Karta PDF

NSK Karta PDF Názov kvalifikácie: Projektový manažér pre informačné technológie Kód kvalifikácie U2421003-01391 Úroveň SKKR 7 Sektorová rada IT a telekomunikácie SK ISCO-08 2421003 / Projektový špecialista (projektový

Podrobnejšie

Zaverecna sprava

Zaverecna sprava SCIENTOMETRICKÁ ANALÝZA VEDECKÉHO VÝKONU ÚSTAVOV TRETIEHO ODDELENIA SLOVENSKEJ AKADÉMIE VIED Miroslav Medveď, Ferdinand Devínsky, Juraj Barta, Martin Hric Akademická rankingová a ratingová agentúra (ARRA)

Podrobnejšie

Platný od: OPIS ŠTUDIJNÉHO ODBORU ANTROPOLÓGIA

Platný od: OPIS ŠTUDIJNÉHO ODBORU ANTROPOLÓGIA Platný od: 22.2.2017 OPIS ŠTUDIJNÉHO ODBORU ANTROPOLÓGIA (a) Názov študijného odboru: Antropológia (anglický názov "Antropology") (b) Stupne vysokoškolského štúdia, v ktorých sa odbor študuje a štandardná

Podrobnejšie

36. Fázová analýza pomocou Mössbauerovej spektroskopie

36. Fázová analýza pomocou Mössbauerovej spektroskopie 36. Fázová analýza pomocou Mössbauerovej spektroskopie 1. Všeobecná časť Na fázovú analýzu sa častejšie používa röntgenová analýza s využitím Debyeových Schererových metód, a spektrálnej analýzy čiar L

Podrobnejšie

Lieková politika v SR - konferencia Farmako 2005

Lieková politika v SR - konferencia Farmako 2005 Reforma v SR Tomáš Szalay, Angelika Szalayová Efektívnosť zdravotníctva Holandsko Slovensko Efektívnosť = 1,000 Efektívnosť = 0,612 NOVÍ HRÁČI Financie Dohľad nad ZP Úrad pre dohľad Financie Dohľad nad

Podrobnejšie

pediatricka_reumatologia

pediatricka_reumatologia PROJEKT ŠPECIALIZAČNÝ ŠTUDIJNÝ PROGRAM PEDIATRICKÁ REUMATOLÓGIA Dĺžka trvania: 3 roky Predkladateľ: Lekárska fakulta Univerzity Pavla Jozefa Šafárika v Košiciach Dekan: prof. MUDr. Leonard Siegfried, CSc.

Podrobnejšie

WP summary

WP summary TESTOVANIE PRAVDEPODOBNOSTNÉHO ROZDELENIA PREDIKČNÝCH CHÝB MARIÁN VÁVRA NETECHNICKÉ ZHRNUTIE 3/2018 Národná banka Slovenska www.nbs.sk Imricha Karvaša 1 813 25 Bratislava research@nbs.sk júl 2018 ISSN

Podrobnejšie

Microsoft PowerPoint - Bioindikacia

Microsoft PowerPoint - Bioindikacia ekologických podmienok v lesných ekosystémoch Ing. Ján J Merganič,, PhD. www.forim.sk 3.12. 2007 Zvolen Úvodný rozbor problematiky Teoretické aspekty numerickej fytoindikácie Hodnotenie zmien v lesnom

Podrobnejšie

Cymevene IV, INN: ganciclovir

Cymevene IV, INN: ganciclovir Príloha II Vedecké závery a odôvodnenie zmeny v podmienkach povolenia na uvedenie lieku na trh 7 Vedecké závery Celkový súhrn vedeckého hodnotenia lieku Cymevene i.v. a súvisiace názvy (pozri prílohu I)

Podrobnejšie

„Market Access Orphan drugs v Slovenskej republike“ – dostupnosť, legislatíva a úhradové mechanizmy

„Market Access Orphan drugs v Slovenskej republike“ – dostupnosť, legislatíva a úhradové mechanizmy Market Access Orphan drugs v Slovenskej republike Dostupnosť, legislatíva a úhradové mechanizmy Foltánová T., Petrová L., Mazag J. COMP, EMA FaF UK ŠÚKL Orphan lieky (OMP) lieky na zriedkavé ochorenia

Podrobnejšie

Biologická olympiáda Ročník: 50. Školský rok: 2015/2016 Kolo: Krajské Kategória: A Teoreticko-praktická časť Autorské riešenie Obidve praktické úlohy

Biologická olympiáda Ročník: 50. Školský rok: 2015/2016 Kolo: Krajské Kategória: A Teoreticko-praktická časť Autorské riešenie Obidve praktické úlohy Biologická olympiáda Ročník: 50. Školský rok: 2015/2016 Kolo: Krajské Kategória: A Teoreticko-praktická časť Autorské riešenie Obidve praktické úlohy sú pripravené na 60 minút, na test odporúčame 90 minút.

Podrobnejšie

ProgramINT08-09

ProgramINT08-09 Univerzita Pavla Jozefa Šafárika v Košiciach Lekárska fakulta, Trieda SNP č. 1, 040 11 Košice ŠTUDENTSKÁ VEDECKÁ KONFERENCIA KOŠICE, 29. apríla 2009 PROGRAM SEKCIA VŠEOBECNÉHO LEKÁRSTVA A ZUBNÉHO LEKÁRSTVA

Podrobnejšie

Rozdiely v incidencii nadorov u obyvatelov zijucich v meste a na vidieku

Rozdiely v incidencii nadorov u obyvatelov zijucich v meste a na vidieku Rozdiely v incidencii nádorov u obyvateľov žijúcich v meste a na vidieku Jarmila Korcova Fakulta zdravotnictva a socialnej prace Trnavskej univerzity v Trnave jkorcova@truni.sk Košice, 21.-22.september

Podrobnejšie

Katarina Kellenbergerova - Panel 5

Katarina Kellenbergerova - Panel 5 Operačný program výskum a vývoj Katarína Kellenbergerová riaditeľka sekcie implementácie OP VaV Projekt je spolufinancovaný zo zdrojov EÚE Agentúra Ministerstva školstva, vedy, výskumu a športu SR pre

Podrobnejšie

Mikuvo11 Žilinská univerzita v Žiline Univerzitná 8215/1, Žilina Výskumný ústav vysokohorskej biológie Podporujeme výskumné aktivity na Slovens

Mikuvo11 Žilinská univerzita v Žiline Univerzitná 8215/1, Žilina Výskumný ústav vysokohorskej biológie Podporujeme výskumné aktivity na Slovens Mikuvo11 Žilinská univerzita v Žiline Univerzitná 8215/1, 010 26 Žilina Výskumný ústav vysokohorskej biológie Podporujeme výskumné aktivity na Slovensku/Projekt je spolufinancovaný zo zdrojov EÚ" VS 2013/202-VUVB

Podrobnejšie

b19002bb-5fc1-44ec-be11-c45c171df131.pdf

b19002bb-5fc1-44ec-be11-c45c171df131.pdf ZDRAVOTNÉ A NÁKLADOVÉ DÔSLEDKY MANAŽMENTU LIEČBY METASTATICKÉHO KARCINÓMU PROSTATY Karcinóm prostaty patrí medzi najčastejšie zhubné nádorové ochorenia v mužskej populácii. V roku 2016 sa v USA odhadovalo

Podrobnejšie

EURÓPSKA KOMISIA V Bruseli C(2018) 6560 final ANNEX 1 PRÍLOHA k vyoknávaciemu rozhodnutiu Komisie, ktorým sa stanovuje metodika monitorov

EURÓPSKA KOMISIA V Bruseli C(2018) 6560 final ANNEX 1 PRÍLOHA k vyoknávaciemu rozhodnutiu Komisie, ktorým sa stanovuje metodika monitorov EURÓPA KOMISIA V Bruseli 11. 10. 2018 C(2018) 6560 final ANNEX 1 PRÍLOHA k vyoknávaciemu rozhodnutiu Komisie, ktorým sa stanovuje metodika monitorovania a pokyny na podávanie správ členskými štátmi v súlade

Podrobnejšie

Hutník vysokopeciar Charakteristika Hutník vysokopeciar obsluhuje jednoúčelové stroje a špeciálne strojné zariadenia pri výrobe surového ž

Hutník vysokopeciar Charakteristika Hutník vysokopeciar obsluhuje jednoúčelové stroje a špeciálne strojné zariadenia pri výrobe surového ž Hutník vysokopeciar Charakteristika Hutník vysokopeciar obsluhuje jednoúčelové stroje a špeciálne strojné zariadenia pri výrobe surového železa, ktoré slúžia na prípravu jednotlivých zložiek vsádzky do

Podrobnejšie

Snímek 1

Snímek 1 Manažérstvo programu auditu Jozef Grauzeľ, MASM 30. marec 2011 ISO 19011-2011 1 Obsah Terminologické zmeny v ISO/DIS 19011 Porovnanie kap. Manažérstvo programu auditu pôvodnej a pripravovanej normy Uplatnenie

Podrobnejšie

Zámery výskumnovývojových národných projektov MŠVVaŠ SR

Zámery výskumnovývojových národných projektov MŠVVaŠ SR Zámery výskumnovývojových národných projektov MŠVVaŠ SR Základné východiská - nariadenie Európskeho parlamentu a Rady (EÚ) č. 1303/2013 - zákon č. 292/2014 Z. z. o príspevku poskytovanom z európskych štrukturálnych

Podrobnejšie

Snímka 1

Snímka 1 Moderné vzdelávanie pre vedomostnú spoločnosť/projekt je spolufinancovaný zo zdrojov EÚ Ciele štúdie PISA a jej priebeh na národnej úrovni Finančná a štatistická gramotnosť žiakov v kontexte medzinárodných

Podrobnejšie

Annex_9_3_Profeta_Ecotoxicology_SK.doc

Annex_9_3_Profeta_Ecotoxicology_SK.doc IMPLENTÁCIA A PRESADZOVANIE SMERNICE RADY EURÓPY O VYPÚŠŤANÍ ŠKODLIVÝCH LÁTOK DO VODNÉHO PROSTREDIA KRITÉRIÁ KONTROLY ŠKODLIVÝCH LÁTOK Výsledky ekotoxikologických analýz vypúšťaných odpadových vôd s obsahom

Podrobnejšie

Odkiaľ a kam kráča slovenská demografia po roku 1993

Odkiaľ a kam kráča slovenská demografia po roku 1993 Odkiaľ a kam kráča slovenská demografia po roku 1993 B. Bleha, B. Šprocha, B. Vaňo Květnová konference ČDS 2018, Brno Kde sme boli v roku 1993? Plusy Československá tradícia Dobré kontakty na českú demografiu

Podrobnejšie

(Cytoreduktívna) LIEČBA LYMFOPLAZMOCYTOIDNÉHO LYMFÓMU

(Cytoreduktívna) LIEČBA LYMFOPLAZMOCYTOIDNÉHO LYMFÓMU (Cytoreduktívna) LIEČBA LYMFOPLAZMOCYTOIDNÉHO LYMFÓMU Wild A. Hematologické odd. FNsP F.D.Roosevelta, Banská Bystrica Indikácie k liečbe Hb < 100g/l, Tr < 100x10 9 /l Veľká lymfadenopatia alebo organomegália

Podrobnejšie

Prezentácia programu PowerPoint

Prezentácia programu PowerPoint VPLYV NEPRIEPUSTNÉHO POKRYTIA PÔDY NA KLÍMU MIEST V KONTEXTE KLIMATICKEJ ZMENY PEDO-CITY-KLIMA Jaroslava Sobocká j.sobocka@vupop.sk Odborný seminár k projektu APVV-15-0136, Bratislava 4.6.2018 Projekt

Podrobnejšie

Príloha č

Príloha č PODROBNOSTI O FAKTOROCH PRÁCE A PRACOVNÉHO PROSTREDIA PODĽA ZARADENIA PRÁC DO KATEGÓRIÍ A. Hluk 1 ) a) Práce, pri ktorých je predpoklad, že normalizovaná hladina expozície hluku L AEX,8h neprekročí 75

Podrobnejšie

Microsoft Word - Pokyn č k strategii BOZP

Microsoft Word - Pokyn č k strategii BOZP Z B I E R K A INTERNÝCH PREDPISOV KRAJSKÉHO RIADITEĽSTVA HASIČSKÉHO A ZÁCHRANNÉHO ZBORU V PREŠOVE Čiastka 18 Prešov dňa 18.06.2018 Ročník 2018 O b s a h I. časť 18. Pokyn riaditeľa Krajského riaditeľstva

Podrobnejšie