Vznik autoimunity

Prepis

1 Vznik autoimunity Všetci máme mnoho autoprotilátok Rozdiel je len v množstve Mechanizmy akými zídu normálne imunitné mechanizmy z cesty je mnoho Autoimunitné ochorenie vznikne ak mechanizmy autoimunity narušia normálne pochody

2 Skrížená reaktivita a mimikry Antigénna determinanta (epitop) na exoantigéne je podobná s antigénnou determinantou na vlastnej bunke: (beta hemolytický streptokok a antigén bunky srdcového svalu reumatická horúčka) Identita vírusov a vlastných antigénov molekulárne mimikry

3 Pravdepodobnosť molekulárneho mimikry Priemerný protein má 300 aminokyselín A existuje 1% pravdepodobnosť že cudzí a ľudský ag budú mať identickú sekvenciu 5 aminokyselín Existuje ľudských génov schopných vyvolať produkciu proteinov Je pravdepodobné, že v každom cudzom proteine existuje aspon 1 sekvencia 5 aminokyselín zhodná s vlastnou Naviac cudzie imunogénne antigény sa môžu kombinovať s vlastnými antigénmi ( vírus sa naviaže na receptor na povrchu vlastnej bb) vlastný ag pôsobí ako haptén

4 Idiotypy a autoimunita Idiotyp:auto-auto interakcia - imunoregulačné pochody - amplifikačný systém Mnoho vírusov používa receptor na povrchu hostit.bb preto musí obsahovať podobné štruktúry Centrálne mechanizmy - tymus ničí potenciálne autoreagujúce klony - porucha Periferné mechanizmy - tolerancia a supresia nadmerná stimulácia tvorby cytokínov - porucha MHC molekul I a II

5 Idiotypy a autoimunita

6 Autoimunita Klasifikácia autoimunitných ochorení obvykle na základe postihnutého orgánu alebo tkaniva orgánovo špecifické autoprotilátky proti 1 orgánu ( proti thyreoglobulínu Hashimotova struma) orgánovo nešpecifické antinukleárne protilátky (SLE) Genetická predispozícia súvislosť s určitým HLA typom, - jednoznačná rodinná incidencia Diagnostika symptomatická klinická detekcia protilátok proti vlastným antigénov v postihnutých tkanivách Liečba protizápalová a imunosuprimujúca

7 Autoimunita Etiológia : - sekvestrovaný antigén (uvoľnenie antigénu z imunologicky nedostupného miesta napr. po operácii alebo úraze), - únik autoreaktívnych klonov nie všetky vlastné antigény musia byť zaznamenané v týmuse, niektoré antigény nemusia byť presne spracované a prezentované vlastný sa rozpozná ako cudzí často po vírusových ochoreniach - strata supresorových buniek, - skrížene reagujúci antigén (patogén) poststreptokoková nefritída - zmenený antigén (chemicky, vírusovou infekciou)

8 Autoimunita Zodpovedná za vytvorenie lézie Chorobný proces cez vytvorenie tkanivového poškodenia vedie k tvorbe autoprotilátok Faktor ktorý môže spôsobiť oboje

9 Autoimunita Imunológia 11 Autoimunita Hodnotenie testu

10 Vlastné vs. cudzie Vrodený IS je založený na hrubozrnných nešpecifických receptoroch vlastné /cudzie Špecifický IS musí rozlišovať podstatne detailnejšie odlišnosti na základe BCR resp.tcr, ktoré sú náhodne vytvorené BCR / TCR niektoré rozpoznávajú vlastné iné cudzie molekuly SYSTÉM odlíšenia a kontroly (zničenia) buniek s receptormi pre vlastné molekuly

11 Autoimunita je komplex RA, DM, MS, SLE, psoriaza, Crohnova choroba, autizmus... Vznik rôzne mechanizmy Riziko ovplyvnené rôznymi vplyvmi (genetické, metabolické, environmentálne...) SPOLOČNÉ PRE VŠETKY zničenie schopnosti tolerovať vlastné molekuly - porucha shopnosti IS účinne odlíšiť vlastné od cudzieho a zabrániť samozničujúcim procesom

12 Tolerancia vlastného TOLERANCIA zlyhanie IS odpovedať na epitop agresívnou reakciou - vyplýva zo zničenia alebo inaktivácie buniek s receptormi (BCR/TCR proti vlastným molekulám) nie vytvorením nových - v priebehu ich vývoja Centrálna tolerancia alebo - keď sú LY v cirkulácii Periférna tolerancia - AKO??

13 Centrálna tolerancia vzniká v priebehu diferenciácie T a B v primárnych orgánoch (týmus, kostná dreň) apoptóza autoreaktívnych bb. negatívna selekcia V KD Blymfocyt s IgM (BCR) proti vlastným apoptóza V TÝMUSE Tlymfocyt (CD4+ alebo CD8+) stretávajúci pmhc I alebo pmhc II na svoj TCR apoptóza Problém nie všetky vlastné epitopy sa dostanú do primárnych orgánov v čase lymfogenézy (predovšetkým tie, ktoré vzniknú neskôr v puberte) PRETO...

14 Periférna tolerancia Ďalšie mechanizmy na kontrolu a elimináciu autoreaktívnych lymfocytov potom, ako opustia týmus a KD - ANERGIA navodenie stavu neodpovedania po naviazaní špecifického antigénu - SUPRESIA regulačné bunky bránia aktivite ostatných buniek

15 Anergia Naviazanie Ag na TCR T CD48+ prostredníctom MHC I Antigén nebol spracovaný APC neexistuje druhý signál 1. signál bez 2. vedie k ANERGIZÁCII T bb Anergizované T bb nemôžu byť aktivované ani po dodatočnom dodaní 2.signálu PORUCHA = choroba

16 Supresia- inhibícia regulačných bb Regulačné bb = T bb. - CD4+CD25+ prevencia IBD - CD8+ inhibícia CD4+ pri DTH - CD8+ a CD4+ subpopulácie inhibícia tvorby Ab - Rovnováha Th1 a Th2 či bude ochorenie alebo nie - na nejaký antigén: prevaha Th1 = 0, - prevaha TH2 = CM zápal - časté v GALT - produkcia protizápalových Th2 (IL4, IL10,TGF b) - podpora tvorby IgA, inhibícia CM zápalu. Zmeny vedúce k stimulácii Th1 CM zápalu (baktérie?) nôžu navodiť IBD (Crohnova choroba, Ulcerózna kolitída)

17 Th1/Th2 teória hygieny Th2 IL4, IL10,TGFb - produkcia protilátok, preladenie tried, znižovanie aktivity Th1 Th1 IFg aktivácia makrofágov, stimulácia IgG1, IgG3(primárne opsonizujúce Ab, fagocytóza), inhibícia Th2 Ten istý antigén môže vyvolať Th1 aj Th2 reakciu, s pôsobením typu presýpacích hodín alebo simultánnym

18 Strata tolerancie vlastného PORUCHA mechanizmov tolerancie ÚNIK pred mechanizmami tolerancie: - Molekulárne mimikry - Rozšírenie epitopu - Strata supresie - Sekvestrovaný antigén - Neoantigén

19 Zápal a autoimunita Infekcia často navodí autoimunitu. Veľké množstvo endogénnych cytokínov aktivuje T bunky, bez APC a dokonca aj anergizovaných buniek Zápal v mieste infekcie = proinflamačné cytokíny TCR rozpoznávajúce vlastné molekuly dostanú veľké množstvo nešpecifických signálov k aktivácii aj bez 2. signálu z APC

20 Zápalové cytokíny nešpecificky aktivujúce T bb

21 Molekulárne mimikry Infekcia mikroorganizmom navodí špecifickú autoimunitnú chorobu podobnosť antigénov Mi so štruktúrami tela Str.pyogenes M protein kĺby, obličky, srdce RA Coxackie vírus, CMV glutamat dekarboxyláza DM 1 CMV, VHC, morbilli vírus fosfatáza IA-2 enzým b buniek pankreasu - DM

22 Rozšírenie epitopu Epitop, ktorý navodil autoimunitnú reakciu, nemusí byť podobný vlastnému Vírusová infekcia poškodí vlastnú štruktúru a obnaží vlastné epitopy, čím sa dostanú pozornosti buniek a spustí sa AI reakcia (vírusová infekcia navodí odpoveď na špecifické epitopy myelínovej pošvy, ktoré chránia axóny neuronu napr. SM) Ochorenie má obdobia kľudu a relapsu. Relaps reakcia stále proti tomu istému Ag alebo séria odpovedí generovaná proti rôznym vlastným antigénom

23 Sequestrované antigény vylúčné (mimo dosah IS) Niektoré štruktúry sú mimo dosah IS Imunologicky privilegované miesta orgány rohovka, predná komora oka, mozog, prostredie maternice v gravidite. - ochrana (napr. bunky majú Fas lignady, ktoré viažu Fas CD96 - molekuly na aktivovaných T bunkách, čím spustia ich apoptózu.,) molekuly kryptoantigény nedostupné imunokompetentným bunkám (3 rozmernosť) po zmene tvaru molekuly denaturácia, rozdelenie, spracovanie, naviazanie obnaženie kryptoantigénov a ich rozpoznanie a tvorba protilátok

24 Reumotoidný faktor: RF reumatoidný = podobný reumatickému IgG molekula proti Str.pyogenes (aj niektorým štruktúram srdca...) sa naviaže => zmena 3 rozmernej konformácie Fc časti => umožnenie väzby súčastí C alebo Fc fragmentov, alebo obnaženie kryptoantigénov v tejto oblasti => tvorba IgM proti Fc fragmentu IgG=RF Väzba IgM na IgG podporuje tvorbu imunokomplexov. RF súvisí s viacerými autoimunitnými ochoreniami

25 Sequestrované antigény vylúčné (mimo dosah IS) Štruktúry sú mimo dosah IS Exponujú sa po úraze, zápale dôjde k porušeniu obalu, ktorý ich separuje: - vývoj spermií v testes, tubuly sú oddelené bariérou vo včasnej embryogenéze pred vývojom IS a imunokompetentné bunky sa k nim nedostanú. PORUCHA chirurgický zákrok, vasectomia porušenie bariéry a vlastné ( pre IS ale cudzie bunky) sú exponované IS niektoré typy sterility.

26 Strata supresie pokles počtu supresorických buniek s vekom., pôvodne suprimované bunky sa aktivujú - s vekom súvisiaci výskyt niektorých AI ochorení (napr. SLE systémový lupus erythematosus) Neoantigén vlastná štruktúra zmenená väzbou na vonkajšiu látku (napr. reaktívna chemikália) čím sa stane cudzorodou. Nepravá autoimunita môže prestať, keď skončí expozícia nosiču)

27 Autoimunitné choroby Systémové - difúzne vs. špecifický orgán Rôzne molekuly, orgány, tkanivá - kanivo prítomné v rôznych orgánoch (SLE) - Crohnova choroba črevo - Goodpastureova choroba obličky, pľúca - Hashimotova thyreoiditida štítna žľaza - IDDM typ I b bb pankreasu - Sclerosis multiplex (biela hmota mozgu a miechy) - Sjorgenov sy slzné kanáliky Ochorenie je následok bunkami sprostredkovanej a/alebo humorálneh odpovede

28 Humorálna odpoveď Väzba autoreaktívnych Ab (IgG alebo IgM => hypersenzitivita II. alebo III. typu Mechanizmus: aktivácia komplementu, opsonizácia, zápalová odpoveď, poškodenie cieľových bb. a tkanív. Autoreaktívne T bb stimulujú autoreaktívne B bb Príklady: (II.) Hemolytická anémia, Goodpasture sy, Hashimotova thyreoiditida, Reumatická horúčka, (III.) Reumatická artritída, Systémový lupus aj II

29 Bunkami sprostredkovaná - CM - autoimunitná odpoveď Hypersenzitivita IV. - cytotoxické T bunky - (Delayed Type Hypersensitivity DTH oneskoreného typu) - makrofágmi sprostredkovaná Príklady: IDDM 1., MS, RA, reaktívna artritída, Reumatoidná artritída

30

31 HLA súvislosť s autoimunitnými chorobami Riziko vzniku autoimunitnéhoochorenia môže súvisieť s HLA génmi Niekedy jediný HLA gén súvisí s viacerými chorobami Mechanizmy nie sú jasné, štatistická súvislosť ovplyvnená spracovnaním a prezentáciou vlastných epitopov T bunkám Sila štatistickej súvislosti = RR = relatívne riziko

32 Relatívne riziko-rr porovnáva frekvenciu ochorenia u nosičov génu a u nenosičov génu vypočítava sa pre určité skupiny ľudí je obvykle nízke (2-5) vplyv aj iných faktorov vzťah k aktuálnej frekvencii choroby (1/1mil. : 3/1mil.- RR=3) (HLA B 27:ankylosujúca spondylitída = 100

33 HLA súvislosť s autoimunitným ochorením,rr